抗炎免疫药理学.ppt

1,抗炎免疫药理学,.,2,抗炎免疫药理学,抗炎免疫药物研究的理论基础非甾体抗炎免疫药的研究进展甾体抗炎免疫药的研究进展疾病调修药研究进展,3,概述,炎症与免疫是一个问题的两个方面！,4,抗炎免疫药物研究的理论基础,既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程。炎症和免疫是机体对异物的两种不同反应但两者有着内在的联系，往往并存于同一病理过程中，相互影响与制约。近几年来的研究表明，炎症过程自始至终都是由许多细胞因子调控，细胞因子也是免疫因子,5,炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。,6,一、炎症反应对免疫的影响,炎症刺激引起交感神经兴奋，促进神经末梢释放神经递质，如去甲肾上腺素、肾上腺素、腺苷、肌苷等，分别作用于：神经末梢突触前膜受体调节神经递质释放的作用免疫细胞上的突触后膜受体后者调节免疫细胞（巨噬细胞、血管内皮细胞）的反应活性。,7,InflammatoryResponseOverview,8,StepsofInflammatory-immunityResponse,9,HypersensitiveReactions,Generalreference:RichardA.Goldsbyetal.,Immunology6thedition,W.H.Freeman,NY,2006,10,巨噬细胞(M)活化功能增强，但活化过度则可导致功能紊乱:主要表现为分泌功能增强，产生大量的炎症介质而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致免疫功能下降。血管内皮细胞(EC)通过表达多种免疫相关分子参与或影响免疫过程。细胞因子还可以引起其他与免疫功能有关的细胞因子的合成和释放，即级联(cascade)效应。,11,二、免疫损伤与疾病,（一）自身免疫性疾病自身免疫性疾病(autoimmunediseases)是原发的病理性自身免疫反应，指机体通过免疫反应破坏、损伤自身组织和细胞成分，导致的组织的损害和器官功能障碍所引起的疾病。自身抗体的存在与自身免疫性疾病密切相关。但自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个同等概念。,12,自身免疫性疾病的类型,器官或细胞特异性自身免疫病组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。系统性自身免疫病自身抗原为多器官、组织的共同抗原，如细胞核、线粒体等，能引起多器官组织的损害。,13,（二）移植排斥反应,在同种异体组织、器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生排异反应(transplantrejection)这涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，都是针对移植物中的人类主要组织相容抗原HLA(humanleucocyteantigen)的反应。,14,1.宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）,T细胞介导的排斥反应抗体介导的排斥反应2.移植物抗宿主反应(graftversushostreaction，GVHR)是免疫缺陷患者接受骨髓移植后发生的一种反应。GVH的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。,15,（三）免疫缺陷病,免疫缺陷病(immunodeficiencydiseases)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有两种类型原发性：先天性免疫缺陷病(congenitalimmunodeficiency)，与遗传有关，多发生在婴幼儿继发性：获得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiency)，多因严重的免疫系统感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。,16,三、抗炎免疫药物研究必要性,炎症免疫性疾病发病率高，病因或病理机制多不清楚，且无理想的抗炎免疫药加快研究影响炎症免疫反应的药物具有重要的科学价值和现实意义。,17,概念：,抗炎免疫药指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大类药物。抗炎免疫药理学药理学的一门新的分支学科。研究目的探讨抗炎免疫药物的作用，作用机制及其作用的规律性寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的药物揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制,18,抗炎免疫药分类,非甾体类抗炎免疫药(Non-steroidalanti-inflammatoryimmuntydrugs，NSAIIDs)甾体类抗炎免疫药(Steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs，SAIIDs)疾病调修药(Diseasemodifyingdrugs，DMDs)用途主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾病的治疗。,19,非甾体抗炎免疫药的研究进展,非甾体抗炎免疫药（NSAIIDs）由于此类药具有糖皮质激素类(甾体类)样抗炎、抗风湿作用,但又与甾体类化学结构不同,故此类药物又称非甾体抗炎免疫药。NSAIIDs除有抗炎作用外，还影响免疫功能。这类药物起效快，具有明显的抗炎、止痛和解热作用，是治疗类风湿性关节炎的基础药物。,20,NSAIIDs的发展,NSAIIDs的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。至今为止仍是全球使用最多的药物之一。阿司匹林：1899年德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）。是NSAIIDs第一个产品。传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。由于上述药物均为非选择性环氧化酶(COX)抑制剂,因而都对消化道、肾脏、肝脏和造血系统有不同程度的损害。,21,NSAIIDs,是一类具有解热、镇痛，大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。抗炎机制不同于糖皮质激素,不含甾核,又称为非甾体抗炎药(NSAIIDs)阿司匹林是本类药的代表药。NSAIIDs主要的共同的作用机制：抑制体内花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX),而抑制前列腺素(PGs)的生物合成。,22,23,膜磷脂生成物质及其作用及抗炎药的作用部位,24,一、作用机制,NSAIDs能使COX失活，而抑制PGs合成环氧酶存在同功酶COX-1COX-2,25,膜磷脂,花生四烯酸,PGs,LT,抗炎作用机制示意图,PGI2合成,26,27,NSAIDs对COX表达的抑制作用,阿司匹林（ASA）及水杨酸(SA)可通过抑制外源刺激诱导的COX-2表达而阻断PG的合成ASA及SA在治疗量下可抑制IL-1或豆蔻酰基佛波醇乙酯诱导的COX-2mRNA转录及蛋白表达二者主要通过抑制COX-2启动子活性而抑制COX-2mRNA合成。也可通过作用于蛋白C/EBP而抑制COX-2的转录,28,二、NSAIIDs对两型COX的选择性比较的意义,1.评价药物作用NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的基础;而对COX-1的抑制则成为其不良反应的原因;,29,2.评价药物不良反应,对COX抑制作用强弱常以IC50来表示。对COX-1和COX-2抑制作用强弱以公式表示：比值=（COX-2的）IC50/（COX-1的）IC50该比值越小不良反应于越小。3.研制选择性COX-2抑制剂2002年发现COX-3主要在中枢神经系统中表达，在PG的生物合成具有重要意义抑制药对乙酰氨基酚药物新靶点？,30,三、NSAIDs(COX抑制剂)分类,最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成4大类COX-1特异性抑制剂COX非特异性抑制剂大多数传统的NSAIIDsCOX-2倾向性(Preferential)抑制剂尼美舒利和美罗昔康COX-2特异性抑制剂塞来昔布和罗非昔布,31,四、NSAIDs基本药理作用,1.NSAIIDs对炎症的影响(1)抗炎作用除苯胺类均有抗炎、抗风湿作用对炎症渗出期效果好可迅速减轻炎症的红、肿、热、痛,明显缓解风湿及类风湿关节炎、强直性脊柱炎的症状不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现。,32,NSAIDs抗炎作用与下列因素有关:,抑制PGs合成强弱与抑制PGs生成效应呈正相关，且有量效关系。近来报道还可抑制PG向细胞外转运抑制某些细胞粘附分子的活性表达通过抑制转录因子NF-B及AP-1而实现抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加后者是炎症反应中的一个明显特征的重要介质。NSAIDs激活热休克反应SA可激活热休克转录因子-1(HSF-1)而热休克反应则抑制炎症细胞的激活及应激基因的表达。,33,(2)对免疫的影响,PGs对免疫细胞的调节常是抑制性的，生理剂量的PGs可抑制绝大部分与T细胞相关的细胞免疫功能。NSAIDs通过抑制PGs合成可促进相应的细胞免疫功能，并可增加迟发型变态反应。阿司匹林能促进干扰素生成,34,2.镇痛作用,中等程度镇痛作用，对慢性钝痛效果好，而对急性锐痛无效。不产生欣快感与成瘾性NSAIDs镇痛机制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏；镇痛作用部位主要在外周。可能还有中枢与外周神经的抗知觉作用。,35,3.解热作用,只使发热者的体温降至正常,而对正常体温没有影响。内热原使中枢合成与释放PG，PG作用于体温调节中枢，将调定点提高到37以上，使产热、散热，因此体温。NSAIDs抑制中枢COX，减少PGE2的合成，阻断内热原对体温调节中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平。,36,体温调节中枢,PGE2,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原（IL-1等）,发热,产生和释放,解热镇痛抗炎药,促PG合成,下丘脑视前区,37,四、NSAIIDs的临床应用,1.适用于急、慢性风湿和类风湿关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎疗效与剂量成正比,用至最大耐受量,应防止中毒。35g/d，分4次饭后服急性风湿热用药后2448h症状明显缓解,还可作鉴别诊断用。对类风湿关节炎可缓解症状,减轻关节损伤,阿司匹林为首选药。,38,2.抑制血栓形成,TXA2-PGI2平衡血小板:Cox-1和TXA2合成酶TXA2血栓形成血管内膜:Cox-2和PGI2合成酶PGI2抑制血小板聚集小剂量(50100mg)能使环氧酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板中的COX，而使TXA2生成减少,抑制血小板聚集,防止血栓形成,作用可持续23d。小剂量即显著减少TXA2而对PGI2没有影响(10倍)用以防治血栓性疾病:预防心肌梗死和脑血栓形成治疗缺血性心脏病,能降低病死率及再梗死率。,39,3.其他用途,3.1抗肿瘤作用：近年来许多学者通过流行病学调查、动物实验和体外实验发现NSAIDs对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。多种肿瘤的动物和人体都存在COX-2的过度表达。Cox-2可：1）上调肿瘤血管生成的作用2)上调肝癌细胞内生性多药抵抗基因的表达,40,3)NSAIDs诱导肿瘤细胞凋亡,动物实验显示：NSAIIDs可使肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤生长。细胞凋亡与肿瘤有密切关系，肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋亡异常的疾病。近年大量研究表明NSAIDs能够诱导多种肿瘤细胞凋亡而对机体起到化学保护作用。,41,4)NSAIDs抑制肿瘤侵袭和转移,肿瘤细胞分泌的多种蛋白酶类对基质膜的多种成分可起降解破坏作用，促进肿瘤侵袭和转移。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解基膜主要成分型胶原的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。阿司匹林可抑制EB病毒潜伏膜蛋白1诱导MMP-9表达，而抑制肿瘤侵袭和转移。苏林酸可以抑制COX-2表达，故可能使E-钙粘附素上调并改变细胞间粘附力而抑制侵袭。,42,3.2用于Alzheimer病,减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄卒中和痴呆老年患者服用100mg/d阿司匹林后，其知觉度一年可恢复1720%。3.3减轻脑损伤后的炎症对抗脑损伤后PAF诱生COX-2所导致的炎症反应3.4降低白内障的发生率阿司匹林能抑制角膜组织糖原生成,43,五、NSAIIDs的不良反应,1.胃肠反应一般不适,胃粘膜损伤与药物直接刺激,损伤粘膜屏障,抑制内源性PG合成,刺激延髓催吐化学感受区有关。有报告称，长期使用非甾体抗炎药，约有37的患者发现有胃肠损伤，有24的患者会有明显的溃疡。餐后服或用肠溶片可减轻或避免消化道溃疡者禁用,44,2.凝血障碍,不可逆抑制TXA2合成,使TXA2/PGI2下降,抑制血小板聚集,延长出血时间,大剂量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血倾向者禁用,术前一周停用3.过敏反应一般反应及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因环氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质占优势,导致支气管痉挛而诱发哮喘糖皮质激素雾化吸入效好,AD无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用,45,5.对肾脏损害,水肿、多尿、肾功能损伤NSAIIDs所致肾衰占所有肾衰患者6%,占药物引起急性肾衰的16%。6.对肝脏的损害几乎所有NSAIDs均可致肝损害，其中对乙酰氨基酚(扑热息痛)长期或大剂量服用可致肝坏死。,46,研究进展改良剂型,为减少NSAIIDs诸多不良反应,近年来国内外都致力于NSAIIDs新剂型的开发研制如各种控释剂、缓释剂、肠溶剂、透皮吸收剂及乳胶剂等相继问世。许多NSAIIDs老药改用新剂型后疗效增强、毒性减少并能达到定时、定量、高效和长效之用药目的。然而由于NSAIIDs的作用机制未变,故各种不良反应或轻或重依然存在。,47,研究进展开发新药,近年研发的药物重要方向有：选择性的COX-2抑制剂NSAIDs前体药物NO供体型NSAIDs(NO-NSAIDs),48,选择性的NSAIDs的应用与评,通过改变NSAID的化学结构，提高对COX-2的选择性抑制，达到增强其抗炎止痛作用，减少不良反应之目的。如:美洛昔康、萘丁美酮等，则对炎症局部的COX-2的选择性抑制作用强，明显增强了抗炎作用，降低了不良反应。,49,尼美舒利(nimesulide）,高度选择抑制COX-2的作用,故抗炎作用强而副作用较小，且抗过敏。还可抑制激活的白细胞产生氧自由基,减轻炎症时氧自由基导致的组织损害(以软骨组织最明显),并能抑制组胺释放和白三烯合成,因而具有较强抗炎、镇痛作用。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。偶有消化系统反应，轻微而短暂。本品偶见有肝毒性反应(与特异性体质有关,与剂量无关)。,50,美洛昔康,是吡罗昔康的衍生物,其抑制COX-2较抑制COX-1的作用强1070倍。胃肠道和肾脏毒性小,耐受性好,安全性高对炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用,多用于骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)本品可抑制非小细胞肺癌(NSCLC)、直肠和结肠癌的发展(抑制癌血管形成,促进癌细胞凋亡)而对小细胞肺癌(SCLC)无作用,51,选择性环氧酶-2抑制药,1998年和1999年，根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX2抑制剂塞来昔布(第一个)辉瑞公司的西乐葆罗非昔布默沙东公司的万络COX-2特异性抑制剂具有良好的抗炎、镇痛等疗效，且较少出现传统NSAIID所诱发的溃疡和上消化道出血等胃粘膜不良反应，也不具有抑制血小板功能的作用。自上市,全球已经有8400万人服用过万络。,52,塞来昔布（西乐葆）,体外测定，本品对COX-2的抑制比COX-1的抑制作用强375倍。治疗浓度对COX-1抑制不明显，不影响TXA2合成，但抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，及术后镇痛、牙痛、痛经。可阻止93%的受试动物的结肠肿瘤发展,能促进结肠癌患者癌细胞凋亡,但对正常细胞无影响。抗炎镇痛时,对胃肠道不良反应小于其他NSAIDs。因抑制PGI2合成，有血栓形成倾向者慎用。磺胺过敏者禁用。,53,罗非昔布（万络）,体外测定,其抑制COX-2的作用较抑制COX-1800倍常规治疗剂量对COX-1几乎无抑制作用,故对胃肠道和肾脏的损害作用极小；每日用量超过50mg,也可引起胃肠道不良反应抑制PGI2合成，不抑制血小板聚集。主要用于治疗骨关节炎和急性疼痛罗非昔布组患者心血管不良事件(主要是心肌梗死)和肢体水肿的发生率高于安慰剂组和其他NSAIIDs对照组。,54,正确认识COX2抑制剂,2000年11月发表的VIGOR（罗非昔布胃肠道终点研究）大型随机对照研究显示：长期应用罗非昔布的患者与应用传统NSAID（萘普生）者相比:发生上消化道出血的危险显著降低但发生心肌梗死的危险却显著增加。,55,2004年8月25日，FDA药物安全部的学者在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了令人吃惊的结果：发现服用罗非昔布（万络）超过标准剂量（每天小于25mg），大剂量万络的服用者与不使用的人相比，患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。在临床研究表明万络会增加服用者心血管病的患病率后，默克公司于2004年12月全球召回万络。,56,环氧化酶2抑制剂存在安全隐患被评为2004年健康领域10大新闻事件环氧化酶2抑制剂被阴云笼罩始于万络,57,环氧化酶2抑制剂增加心血管不良事件的可能原因：,可能由于COX-2特异性抑制剂在阻断全身性前列环素（PGI2）产生的同时，并不能抑制血栓素A2（TXA2）生成，有可能会打破体内促血栓形成和抗血栓之间的平衡.TXA2-PGI2平衡血小板:Cox-1和TXA2合成酶TXA2血栓形成血管内膜:Cox-2和PGI2合成酶PGI2抑制血小板聚集因而有人推论这类药物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的发生危险,58,宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现:,1.给予伐地昔布的患者出现心血管不良事件的几率比安慰剂对照组患者高3倍。指出：COX-2是前列环素（PGI2）产生的主要来源，而PGI2能保护心脏免遭那些能激活凝血系统、硬化动脉和升高血压的多种因素的影响。当COX-2被抑制，PGI2的心脏保护功能有可能遭到削弱，患者则更易出现心血管不良反应。,59,2.伐地昔布阿司匹林增加血栓形成危险,阿司匹林加用COX-2抑制剂后，动脉斑块的稳定性将下降，更容易破裂形成活动性血栓，从而引发心脏病和卒中。研究人员分析认为：小剂量阿司匹林可以通过阻断COX-1来减少血栓烷（TXA2）的生成，从而延缓了动脉粥样硬化的过程，并最终起到预防心脏病和卒中发生的作用。当加用COX-2抑制剂后，COX-1和COX-2间已形成的平衡将发生改变，阿司匹林的心脏保护作用将因此而减弱。这一结果增加了危险性血栓形成的机会，并有可能最终导致心脏病或卒中的发生。,60,COX2抑制剂抗炎镇痛作用无可替代,骨关节炎和类风湿关节炎是老年人致残的头号原因，而传统NSAIDs在治疗关节炎的同时，胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的515倍。对于COX2选择性抑制剂来说，最重要的是它比传统NSAIDs能够带来更多的益处，尤其是减少对胃肠道的副作用。对130万老年关节炎病人的研究显示，塞来昔布导致消化道出血住院的危险性，比用NSAIDs低4倍，与安慰剂相当。同时有大量研究显示它拥有良好的心血管安全性。美国疼痛学会推荐塞来昔布作为中、重度关节炎的首选治疗药物。,61,针对对COX-2抑制剂的安全措施,缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2抑制剂；有心脏病危险因素（例如高血压、高血脂、糖尿病和吸烟者）和外周动脉疾病的病人使用COX-2抑制剂要谨慎；鉴于使用COX-2抑制剂与心血管病发病危险增高有关，建议医师使用最低有效剂量，疗程尽可能缩短。FDA还认为包括COX-2抑制剂在内的所有非甾体消炎药的药物标签都需要增加一个可能引发心血管疾病风险的黑框警告性事项。,62,COX2抑制剂有待进一步认识,专家认为，人们对特异性COX2抑制剂的认识还远远不够，阻断COX2有可能引起一些意想不到的副反应。研究表明，COX1也参与炎症反应，而COX-2还发挥着别的重要的生理作用。不能简单地用“好”和“坏”来判断COX1和COX2为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类药物作评价时仍应以临床疗效和安全性为基本依据,63,注意：,任何药物在能够给病人带来益处的同时，也有副作用医生必须根据患者的实际病情，综合考虑每一种药物给患者带来的利益和风险同时要以对患者高度负责的精神紧密追踪最新的药物临床研究成果,64,NSAIDs前体药物,大多数传统的NSAIDs分子结构中含有-COOH及-OH,有些含有碱性N原子。利用这些基团可以设计成酯类、醚类、盐类等前体药物。前体药物在胃肠道较稳定,消化道反应轻微。扑炎痛1是阿司匹林与扑热息痛形成的酯类前药萘丁美酮(nabumetone)15是一个具有酮型结构的前药。口服后在体内转变成6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)16,产生药理作用,被认为是目前最安全的NSAIDs之一。该药本身是非酸型的NSAIDs,活性代谢物6-MNA无肝肠循环,几乎全部由尿排出,胃肠道反应很小。,65,NO供体型NSAIDs(NO-NSAIDs),这类药物是基于一氧化氮(NO)药理学研究的基础,根据拼合原理发展起来。硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传统NSAIDs结合,进入体内后释放出NO和NSAIDs,又叫作一氧化氮释放型NSAIDs。其中NSAIDs可在体内通过抑制COX活性发挥抗炎作用而NO通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加粘膜血流量促进粘液分泌,减少自由基产生等,在胃肠道起到PG相同的胃肠粘膜保护作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道ADR。,66,一氧化氮释放型NSAIDs,例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等都显示良好的抗炎作用。无论小剂量短期给药还是连续给药,这些NO释放型衍生物都能有效降低胃肠道副作用,甚至对用药前已存在的溃疡也有一定愈合作用。NO释放型NSAIDs是未来NSAIDs类的主要代表药物。,67,研究前景及展望,目前研究的NSAIDs以不抑制PG合成,而主要影响PG致炎作用为目标。理想的NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。合成了一些加宽干扰炎症反应过程环节的药物，从而亦增强了其抗炎作用,68,5-LOX/COX抑制剂,常用非甾体抗炎药主要的副作用是胃溃疡,它可能由于抑制了前列腺素的产生,且相对增加由5-LOX途径产生的LT,吸引炎细胞,产生局部炎症,并可导致溃疡的产生。替泊沙林(tepoxalin)是一种新的同时具有抑制COX和LOX作用的抗炎药物,现已进行临床试验。膝关节病患者口服替泊沙林50mg2次或200mg2次能降低LT及TXB2的释放,疼痛明显减轻,并且无明显副作用.,69,替尼达普(tenidap),为环氧化酶、脂氧酶双重抑制剂，能又可抑制单核与巨噬细胞产生和分泌细胞因子IL-1、IL-6和TNF功能。可迅速、持久地降低炎症局部尖锐反应物血清淀粉样蛋白A(SAA)的生成，而增强了抗炎作用目前发现该药治疗类风湿关节炎的疗效明显优于双氯芬酸和萘普生，而与口服金制剂加双氯芬酸或羟氯喹加吡罗昔康联合疗法相当。,70,白三烯抑制剂和受体拮抗剂,LT是通过5-脂氧合酶(5-LOX)的代谢而产生的,是一类高活性的炎症介质。LTB4是中性粒细胞趋化因子;LTC4,LTD4,LTE4具有慢反应效应。LTB4,LTC4及LTD4是支气管哮喘的关键性炎症介质,它们可从多种炎细胞中释放,产生支气管收缩,细胞趋化,促进血管通透性、粘液分泌和支气管高反应性的增加。新近研究的5-L