发热伴血小板减少综合征新型布尼亚病毒感染.ppt

新型布尼亚病毒感染,赵宗豪中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）感染病科,1943年，布尼亚病毒（bunyamweravirus,BUNV)首次在非洲乌干达西部布尼亚姆韦拉（Bunyamwera)被发现过去虫媒病毒按抗原分组：经典组和组（现分别定义为黄病毒科和披膜病毒科），当时只好把这类病毒定义为组病毒1975年，国际病毒分类委员会将组病毒统一归入布尼亚病毒科（bunyaviridae),布尼亚病毒科（Bunyaviridae）,布尼亚病毒科,病毒基因组结构与功能,布尼亚病毒为分节段的单股负链RNA病毒，病毒体通常为具有包膜的球形或卵圆形，直径为80-120nm,基因组包括大（L）、中（M）和小（S）个片段：片段：编码RNA依赖RNA聚合酶（RdRp），是病毒RNA复制和mRNA合成所必需的聚合酶M片段：编码病毒膜蛋白前体（G糖蛋白），在宿主动物细胞内质网中加工为成熟的糖蛋白，形成N端糖蛋白（Gn）和C端糖蛋白（Gc），Gn和Gc是影响病毒与宿主之间相互作用的关键性蛋白，病毒的组织嗜性、感染、细胞培养等特性均由病毒包膜糖蛋白来决定。该科有的病毒M片段还编码一种非结构蛋白（NSs）S片段：双义RNA(ssRNA)，含有2个方向相反的读码框，分别编码核蛋白(NP)和非结构蛋白(NSs)布尼亚病毒基因组为分节段的RNA，容易发基因突变和重组，这3个片段的非编码区可以相互交换和缩短,中国预防医学杂志;2017,18(6):465,2010年，中国疾控中心从河南蜱虫叮咬的病人身上分离出一种“新型布尼亚病毒(SFTSV)”（与其他白蛉病毒相比：S片段相对保守，氨基酸同源性最高仅有41%左右，NS片段变异最大，氨基酸同源性仅11%；L和M片段氨基酸同源性21-36%）,NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:15231532,白蛉病毒属分三大组：一组对人类致病的，如立夫特山谷热病毒（RiftVallyFeverVirus）等；另一组对人类不致病,如乌库病毒（Uukuniemivirus)；而SFTSV则为第三组SFTSV毒株根据全长S片段基因序列可分为C和J两种基因型，其中C基因型又可分为C1C4四种亚型,Yoshikawa,T;Shimojima,M;Fukushi,S;etal.PhylogeneticandGeographicRelationshipsofSevereFeverWithThrombocytopeniaSyndromeVirusinChina,SouthKorea,andJapan.J.JInfectDis.2015;212(6):889-98,传染源,被感染动物：牛、羊、狗、猪、鸡、鼠类，患者也是重要传染源,传播途径,蜱虫叮咬牛虻蚊、白蛉及牛虱尚不能排除传播本病可能接触传染：直接接触患者或患病动物的血液、分泌物或排泄物,15,蜱的生活史,卵,幼虫,若虫,雌虫,雄虫,蜱的习性分布：全世界800余种，我国110余种。中原地区常见有长角血蜱、血红扇头蜱、微小牛蜱等生活史：蜱的一生经历4个阶段活动季节：春秋季是蜱的活动高峰，冬天基本不活动寄生部位：草地、动物与人体皮肤,蜱的活动期比较长，一些蜱传疾病的研究表明，蜱的成虫、若虫和幼虫均可带毒并传播疾病。蜱的寄生动物种类广泛，主要寄生于牛、马、羊、猪、犬、野兔、刺猬等，饲养和接触寄生蜱的家畜及宠物，可能被蜱叮咬。,16,中国蜱传疾病的分布,易感人群,野外作业者其中50岁以上占75%感染后是否具有持久免疫力目前尚不清楚,流行特征,该病可能为地方性流行，呈散发状态，有发病季节高峰（59月）散发为主，具有明显的地区聚集性。检测2013-2016年10月23省7419例确诊，355人死亡，病例主要分布河南、山东、湖北、安徽、辽宁、浙江、江苏7省,ZhanJ;WangQ;ChengJetal.VirolSin.2017;32(1):51-62,NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:15231532VirolSin.2017;32(1):51-62,VirolSin.2017;32(1):51-62,发病机制,李德新.中华实验和临床病毒学杂志，2011，25（2）：81-84,Severefeverwiththrombocytopeniasyndromephlebovirus(SFTSV),listedintheWorldHealthOrganizationPrioritizedPathogens,isanemergingphleboviruswithahighfatality1-4.Owingtothelackoftherapiesandvaccines5,6,thereisapressingneedtounderstandSFTSVpathogenesis.SFSTVnon-structuralprotein(NSs)hasbeenshowntoblocktypeIinterferoninduction7-11andfacilitatediseaseprogression12,13.Here,wereportthatSFTSV-NSstargetsthetumourprogressionlocus2(TPL2)-A20-bindinginhibitorofNF-Bactivation2(ABIN2)-p105complextoinducetheexpressionofinterleukin-10(IL-10)forviralpathogenesis.Usingacombinationofreversegenetics,aTPL2kinaseinhibitorandTpl2-/-miceshowedthatNSsinteractedwithABIN2andpromotedTPL2complexformationandsignallingactivity,resultinginthemarkedupregulationofIl10expression.WhereasSFTSVinfectionofwild-typemiceledtorapidweightlossanddeath,Tpl2-/-miceorIl10-/-micesurvivedaninfection.Furthermore,SFTSV-NSsP102AandSFTSV-NSsK211RthatlosttheabilitytoinduceTPL2signallingandIL-10productionshoweddrasticallyreducedpathogenesis.Remarkably,theexogenousadministrationofrecombinantIL-10effectivelyrescuedtheattenuatedpathogenicactivityofSFTSV-NSsP102A,resultinginalethalinfection.OurstudydemonstratesthatSFTSV-NSstargetstheTPL2signallingpathwaytoinduceimmune-suppressiveIL-10cytokineproductionasameanstodampenthehostdefenceandpromoteviralpathogenesis.,SFTSV-NSs靶向肿瘤进展基因座2（TPL2）-A20结合抑制剂的NF-B激活2（ABIN2）-p105复合物诱导白细胞介素-10（IL-10）的表达。使用反向遗传学的组合，TPL2激酶抑制剂和Tpl2-/-小鼠显示NS与ABIN2相互作用并促进TPL2复合物形成和信号传导活性，导致Il10表达的显着上调。尽管野生型小鼠的SFTSV感染导致快速体重减轻和死亡，但Tpl2-/-小鼠或Il10-/-小鼠在感染后存活。此外，失去诱导TPL2信号传导和IL-10产生能力的SFTSV-NSsP102A和SFTSV-NSsK211R显示出显着减少的发病机制。值得注意的是，外源性给予重组IL-10有效地挽救了SFTSV-NSsP102A的减毒致病活性，导致致死性感染。我们的研究表明，SFTSV-NS靶向TPL2信号通路，诱导免疫抑制性IL-10细胞因子的产生，抑制宿主防御,Severefeverwiththrombocytopeniasyndrome(SFTS)isanemerginghemorrhagicfeverwithahighmortalityrateinhumans,whichiscausedbySFTSvirus(SFTSV),anovelphlebovirusintheBunyaviridaefamily,istickborneandendemicinEasternAsia.PreviousstudyfoundthatSFTSVcaninfectandreplicateinmacrophagesinvivoandinvitro.However,theroleofmacrophagesinvirusreplicationandthepotentialpathogenicmechanismsofSFTSVinmacrophageremainunclear.Inthisstudy,weprovidedevidencethattheSFTSVinfectiondrovemacrophagedifferentiationskewedtoM2phenotype,facilitatedvirusshedding,andresultedinviralspread.WeshowedevidencethatmiR-146aandbweresignificantlyupregulatedinmacrophagesduringtheSFTSVinfection,drivingthedifferentiationofmacrophagesintoM2cellsbytargetingSTAT1.FurtheranalysisrevealedthattheelevatedmiR-146bbutnotmiR-146awasresponsibleforIL-10stimulation.WealsofoundthatSFTSVincreasedendogenousmiR-146b-induceddifferentiationofmacrophagesintoM2cellsmediatedbyviralnon-structuralprotein(NSs).TheM2skeweddifferentiationofmacrophagesmayhaveimportantimplicationtothepathogenesisofSFTS.,SFTSV感染促使巨噬细胞分化倾向于M2表型，促进病毒脱落，并导致病毒传播。我们在SFTSV感染期间显示miR-146a和b在巨噬细胞中显着上调的证据，通过靶向STAT1驱动巨噬细胞分化成M2细胞。进一步分析显示升高的miR-146b而非miR-146a是IL-10刺激的原因。SFTSV通过病毒非结构蛋白（NS）介导，增加了内源性miR-146b诱导的巨噬细胞分化为M2细胞。M2巨噬细胞分化可能对SFTS的发病机制具有重要意义,SFTSV具有泛嗜性，可感染多种靶细胞,致多个组织器官的形态学损伤和功能障碍,临床特征,潜伏期一般为12周急性起病，主要表现为发热，体温多在38以上，重者可达40以上，部分病例持续高热，热程可长达10天以上。伴乏力、纳差、恶心、呕吐等，部分病例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。,临床特征,少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC）等多脏器功能衰竭死亡,实验室检查,血常规：WBC、PLT减少尿常规：蛋白尿和血尿生化：转氨酶、LDH、CK、心肌酶升高，PT延长病原检查：特异性抗体和病毒核酸检测,NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:15231532,NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:15231532,LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137,LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137LancetInfectDis.2018;18(10):1056-1057,Inadditiontoolderage,fourclinicalindicatorsdiarrhoea,dyspnoea,haemorrhagicsigns,andneurologicalsymptomswereindependentlypredictiveoffataloutcome,Abnormalmeasurementsoffourlaboratoryparameterslactatedehydrogenase,aspartateaminotransferase,bloodureanitrogen,andneutrophilpercentageweresimilarlyassociatedwithdeath.TheseresultscollectivelycorroboratethetheorythatSFTSisacomplicatedmultisystemdisease.,LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137LancetInfectDis.2018Oct;18(10):1056-1057,LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137LancetInfectDis.2018;18(10):1056-1057,TheCFRincreasedremarkablyfrom4%to53%betweenpatientswithlowviraemi