慢性乙型肝炎防治指南课件PPT课件.ppt

慢性乙型肝炎防治指南,1,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：,病毒性肝炎(嗜肝病毒、非嗜肝病毒)酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等自身免疫性肝炎(AIH、PBC、PSC)遗传代谢性疾病（肝豆状核变性、肝糖原累积病等）其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,2,病毒性肝炎的分类,病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎目前已知的嗜肝病毒有五种:HAV、HBV、HCV、HDV、HEV目前新发现病毒：庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)TT病毒(TTV)SEN-V,3,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾亿原10%，目前下降致7.18%(预计2020年，该数字将降到3%),乙型肝炎患者近3千万,每年近30万人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,4,HBsAg阳性母亲能否哺乳？指南指出：“新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳40-41(III)。”,AlthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41),研究表明，HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的危险性,中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.2010版慢性乙型肝炎防治指南.中国病毒病杂志,2011,1:9-23,5,乙型病毒性肝炎,乙肝,病原学：,HBV属嗜肝DNA病毒，目前已发现A-I9个基因型，我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗效果相关B基因型感染者较早出现HBsAg血清学转换。对干扰素治疗的应答率，B基因型高于C基因型,6,慢性HBV感染的自然史,LokAS,etal.Hepatology.2009;50:661-662LiawYF,LiverInternational,2009,29(s1):100-1-7,7,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,自然史,根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎2HBeAg阴性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化1代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。2失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期（三）携带者1慢性HBV携带者2非活动性HBsAg携带者（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。,慢性乙型肝炎的临床诊断,9,生物化学检查：1、丙氨酸转氨酶ALT（胞浆内）：肝肾心肌肉，升高程度与肝损伤程度不平行门冬氨酸转氨酶AST（线粒体内）：明显升高者提示肝细胞损伤严重2、血清胆红素3、血清白蛋白4、PT和PTA5、胆碱酯酶6、AFPHBV血清学检测（两对半检测的意义）HBV-DNA、基因型和变异检测：YMDD变异：Y（酪氨酸）M（蛋氨酸）I（异亮）或V（缬）D（天冬氨酸）D（天冬氨酸）,慢性HBV感染的实验室检查,10,超声、CT、MRI等检查肝脏弹性测定（hepaticelastography）：优点：无创伤性操作简单可重复性好能比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度纤维化或早期肝硬化缺点：测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。,慢性HBV感染的影像学诊断,11,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBVDNA105拷贝/ml(HBeAg阴性者为104拷贝/ml)；(2)ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应4040-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,15,HBeAg持续阳性40岁者预后差,ChenY.Hepatology2010;51:435,16,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素-2b,19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-35MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.01.5g/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,20,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,21,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA8月,ChienR-N,etal.Hepatology2003;38:1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBVDNA检测不到,ALT正常)平均随访44月,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。,31,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证()。,32,-对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间-对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,-应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔，但理想的疗程有待进一步确定-对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,肝移植患者,-12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2-在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗,儿童患者,核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。,开始治疗,初始应答:从基线下降1logIU/ml,路线图概念-12周病毒学应答的管理流程,继续治疗,原发治疗失败:从基线下降1logIU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,改变治疗方案,用更强药物,12周评估初始疗效,开始治疗,路线图概念-24周病毒学应答的管理流程,完全应答PCR检测不到,部分应答602000IU/mL或3002000IU/mL或10,000copies/mL,12周评估初始疗效,24周早期疗效预测指征,定义为300copies/mL,路线图概念-24周完全应答患者的管理,完全应答PCR检测不到,继续治疗每6个月监测一次,完全应答定义为:PCR检测不到(300copies/mL)监测间隔可延长到6个月病情较严重的患者,每3个月或更频繁监测,24周早期疗效预测指征,路线图概念-24周部分应答患者的管理,24周早期疗效预测指征,部分应答602000IU/mL或3003log10copies/mL,完全应答300copies/mL,部分应答300to3log10copies/mL,12周时:评估是否原发无应答,开始治疗,24周时:疗效的早期预测因素,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、ALT复升HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展,死亡0.25%,肝炎活动1年30%；5年80%,急性肝衰竭0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,LokASFetal.Gastroenterology.2003,肝癌,1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;3ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006,核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),AASLDGuideline.Hepatology2009EASLGuideline.JHepa