（运动人体科学专业论文）运动对高血压大鼠adm的影响及其作用机制的研究.pdf

徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究 符号说明 e h ： 原发性高血压 a d m ：肾上腺髓质素 n o ： 一氧化氮 e t ：内皮素 e d r f ：内皮源性舒张因子 a c e i ：血管紧张素转换酶抑制剂 p e h e ：运动后低血压反应 d b p ：收缩压 5 - h t ：5 - 羟色胺 p g ：前列腺素 n e ：去甲肾上腺素 a n p ：心钠素 t g ：甘油三酯 v e c ：血管内皮细胞 i l 一1n ：白细胞介素一1a t n f a ：肿瘤坏死因子 o g p c r ：孤儿g 蛋白偶联受体 r a m p s ： 受体活性修饰蛋白 e d h f ： 内皮衍生的超极化因子 c g m p ：环磷酸鸟苷 p k c ： 蛋白激酶c w k y ：w i s t a r 大鼠 r j a ：放射免疫法 n 0 2 一：亚硝酸盐 c n o s ：结构型n o s l a r g ：l 精氨酸 p k g ：蛋白激酶g a c h ：乙酰胆碱 p g l 2 ：前列环素 a n g i i ：血管紧张素1 i n o s ：一氧化氮合酶 e d c f ： 内皮源性收缩因子 c c b ： 钙拮抗剂 s b p ：舒张压 n e ： 去甲肾上腺素 v p ： 血管升压素 e ：肾上腺素 c g r p ： 降钙素基因相关肽 i n ：胰岛素 t c ：总胆固醇 v s m c ：血管平滑肌细胞 - 11 3 ： 白细胞介素1b t n f b ：肿瘤坏死因子0 c r l r ： 降钙素受体样受体 c a m p ：环磷酸腺苷 l n n a ： n g - 单甲基l 一精氨酸 m a p k ： 丝裂素活化蛋白激酶 h t x ：心脏移植 s h r - 自发性高血压大鼠 n 0 3 一：硝酸盐 i n o s ：诱导型n o s e n o s ：组织型n o s g c ： 鸟苷酸环化酶 徐萍：运渤对高血压大鬣a d m 的影响及箕作用机制鞠研究 中文摘要 目的：商衄压是危害人类健康的痰病之一，是导致心脑血管疾病的主要熊险因 素。长期的瞧压丹离，会导致多种严霪鲍心脑血篱疾病，约半数以上鲍患纛早翘 没有任麓不适静症获，不易弓l 起患者豹重视。因我嵩盘压病静防治显得更为灌要。 高血压病目前仍以药物治疗为主，似因药物产生的副作用使患者生活质量明显下 降。因此，近年来非药物治疗越来越隧人们重视，其中运动疗法被认为是治疗高 盎压方案中麴一令极为霾要夔组成部分。许多磋究表馥毒裁掺戆有氧运动可降羝 高血压患者的血压，预防并发症，减少药物的副作用，改善患者的生活质豢。业 已证明，血管活性多肽谯商血压的发生发展中具有煎要作用。肾上腺髓质素( a d m ) 是新发现驰一静舒血管溽性多默，其对血压的调节蠢藿多方两的影响。本研究搬 从运动对蠢发往高盘嚣大鬣( s 琢t ) 巍浆a d m 影镌静角度爨发，分拆探讨a d m 在运动降滕中的作用及其作用机制。为运动防治商血压疾病提供理论依据，为高 血压患者的运动处方制定及医疗体育的开展提供理论依据。 方法：攘蛙s h r 薅壤分爻秀缝，瑟安势对照筑( 8 灵) 耱运动缀( 9 只) ，运 动组s h r 进行为翦l o 阚，每周6 次，每次6 0 r a i n 的游泳运动训练。实验潮闻每 周测定s h r 血压和体激，1 0 周运动厨，分别测定s h r 血浆a d m 、e t - 1 含量、 t - n o s 活瞧、n o 和c g m p 含量。 结采；( 1 ) 经1 0 麓6 0 m i n 薅泳运动，运凌续s h r 薅重增长趋势糕予瓣照纽， 两组相比有履著性差异( p 0 0 1 ) ；邋动组s h r 安静血压较实验前降低了4 4 ( p o 0 1 ) ，丽对照组s h r 安静血压较实验前升高了1 0 6 ( p 0 0 1 ) 。( 2 ) 1 0 周 6 0m i n 游泳运动训练震，运动缝s h r 瞧浆a d m 含量与慰照缀楱e 显著瞧壤熙了 3 8 7 6 ( p 0 0 1 ) ，而瓶浆e t - 1 含璧与对照组稿院下降了1 4 3 9 ( p o 0 5 ) ；运 动组s h r 皿浆t n o s 活性较对照组相比显著性增加了( p o 0 5 ) ，血浆n o 含 量与对照缎相比显著性升赢( p 0 0 5 ) ，血浆c g m p 含量较对照缎相比也显辫性增 鸯& ( p 0 0 5 ) 。 结论：长期规律的通宜运动对s h r 血压的升高有一定的缓解作用，其降压的 机制之一魁长期适宜运渤使s h r 血浆a d m 含量明显增加，撮示a d m 是参与运 动降压的盘管活睦多默谖节因子之一。a d m 在s h r 适宣运动降压中蛉可终罴 枫铡为：a d m 通过n o s f n o 途径镁n o s 活性增加，n o 生成增多，n o 通邋激活 血管平滑肌细胞中的g c ，使c g m p 浓度升高，通j 踺c g m p 介导，进一步激活p k g ， 扬孵大学硕士学位论文 产生舒张血管作用；a d m 通过抑制瓶管平滑肌细胞生成e t - 1 的增加，从而使缩 盘管耪蕊减少，有剩予血毯下降。这两个税翻共同侔用有效地抑制了s h r 血压的 进一步舞裹。 关键词：赫血压运动肾上腺髓质素一氧化氮一氧化氮合酶 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究! a b s t r a c t o b j e e t i v e ：t os t u d ye f f e c to f t h el o n g - t i m em o d e r a t ee x e r c i s eo np l a s m aa d m a t s h r ，a n dt oe x p l o r et h em e c h a n i s mo fa d m i nd e p r e s s i n gb l o o dp r e s s u r et h r o u g h e x e r c i s e ，w h i c hp r o v i d e st h e o r e t i c a lb a s i sf o ra p p l i c a t i o no f e x e r c i s ei np r e v e n t i o na n d c u r e h y p e r t e n s i o n m e t h o d ：m a l e s p o n t a n e o u s l yh y p e r t e n s i v er a t s ( s h g ) w e r e d i v i d e di n t ot w og r o u p s r a n d o m l y ：c o n t r o lg r o u p ( 8s h r ) a n d e x e r e i s eg r o u p ( 9s h r ) e x e r c i s eg r o u pw e r e t r a i n e do na s w i m m i n g a tm o d e r a t ei n t e n s i t yf 6 0 m i n t i m e s ) f o r1 0w e e k s ( 6t i r n e s w k ) r e s t i n gb l o o dp r e s s u r e a n d b o d yw e i g h tw e r e m e a s u r e dw e e k l y d u r i n ge x e r c i s ep e r i o d a f t e rt h ee x e r c i s ep e r i o d ，t h ec o n c e n t r a t i o no fa d m ，e t - 1 ，n o ，c g m pa n dt - n o s a c t i v i t yi ns h rp l a s m a w e r em e a s u r e d r e s u l t ： ( 1 ) a f t e r 1 0 w e e ks w i m m i n ge x e r c i s e ，t h er e s t i n gb l o o dp r e s s u r ew a s s i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e db y4 4 ( p 0 0 1 ) i ne x e r c i s eg r o u p w h i l ei tw a s s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d b y 1 0 6 ( p 0 0 1 ) i nc o n t r o lg r o u p c o m p a r e d w i t ht h a to f p r e e x p e r i m e n t t h ee x t e n to f t h eb o d yw e i g h t o fe x e r c i s eg r o u ps h r p u t so n d e c r e a s e s f o l l o w e db ya g e sc o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o lg r o u p ( p o 0 1 ) ( 2 ) c o m p a r e dw i t h c o n t r o lg r o u p p l a s m aa d mc o n c e n t r a t i o nw a ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e db y3 8 7 6 ( p o 0 1 ) i ne x e r c i s eg r o u ps h rw h i l ep l a s m ae t - 1 c o n c e n t r a t i o nw a ss i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d b y1 4 3 9 ( p o 0 5 ) a f t e r 1 0 - w e e ks w i m m i n ge x e r c i s e a t t h es a m e t i m e ， p l a s m an o c o n c e n t r a t i o n ，t - n o sa c t i v i t ya n dc g m pp r o d u c t i o nw e r es i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d ( p o 0 5 ) i ne x e r c i s eg r o u ps h r c o n e l u s i o n ：t h el o n g t e r mr e g u l a rm o d e r a t ee x e r c i s et r a i n i n g c a l li n h i b i tt h e i n c r e a s eo f b l o o d p r e s s u r ei nh y p e r t e n s i o n o n e o f t h em e c h a n i s m so f t r a i n i n g i n d u c e d p r e v e n t i n g a n dc u r e i n gh y p e r t e n s i o nm a y b em e d i a t e d b yi m p r o v i n gp l a s m aa d m l e v e l w h i c h s u g g e s t st h a ta d m i so n eo ft h ev a s o a c t i v ep e p t i d e st h a tt a k ep a r ti nr e g u l a t i n g b l o o dp r e s s u r et h r o u g hm o d e r a t ee x e r c i s e ，w h i c hp o s s i b l em e c h a n i s mi sa d m c a n e n h a n c et - n o s a c t i v i t y ，t h e nn o c o n c e n t r a t i o na n dc g m p p r o d u c t i o ni n c r e a s e d a n d t h a ta d mc a ni n h i b i tt h ep r o d u c t i o no fe t - 1 ，w h i c hc a ni n c r e a s eb l o o dp r e s s u r e 扬州大学硕士学位论文 t h e s ef a c t o r se f f e c t i v e l yi n h i b i ts h rb l o o d p r e s s u r et o g e t h e r k e yw o r d s ：h y p e r t e n s i o n e x e r c i s ea d r e n o m e d u l l i nn on o s 6 扬州大学硕士学位论文 文献综述 _ _ 。一 刖吾 高血压是危害人类健康的最常见的心血管病，我国高血压患病率已达1 ，2 6 ， 其中9 5 以上为原发性高血压( e s s e n t i a lh y p e r t e n s i o n ，e h ) 。e h 是由多基因遗传 与环境及多种危险因素相互作用的一种全身性疾病，其发病率近年来逐年上升。 流行病学研究发现，高血压既可以造成严重的心、脑、肾等重要脏器的损害，又 是动脉硬化的重要危险因素，严重影响了人们健康，所以防治商血压是当前的迫 切任务。 高血压病目前以药物治疗为主，采用药物控制高血压，尽管能产生持续、可 靠的降压作用，并减少心、脑血管疾病的发生和死亡率，但常因药物的副作用而 降低了高血压患者的生存质量。研究表明，非药物治疗措施是一种非常有效的控 制高血压的方法。世界高血压联盟将非药物治疗措施列为预防和控制高血压等心 皿管病的基础。运动疗法是非药物治疗中重要的措旅之一，并因其可减少药物的 副作用，改善生活质量而越来越受重视1 1 】。近年来许多研究表明有规律的中低强度 的有氧运动可降低轻、中度高血压病人的血压，对于严重高血压病人可增强降压 药疗效、减少药物用量【2 】。关于运动降压的机制目前还不十分清楚。研究发现，运 动后大鼠血管环对内皮依赖的舒张血管物质一乙酰胆碱( a c h ) 的舒张作用增强；亦有 研究表明运动降压可能与运动导致了血浆中某些血管活性物质的变化有关。 k o k k i n o s 等研究证明高血压病患者中等强度运动训练后前列环素( p g i ：) 、一氧化 氮( n o ) 等舒血管物质增加，血管紧张素1 1 ( a n g i i ) 、内皮素( e t - 1 ) 等缩血管 物质减少口j 。肾上腺髓质素( a d m ) 是近年来研究发现的重要的舒血管活性多肽， 它广泛分布于全身各系统中，具有扩张血管、降低血压、排钠利尿、抑制内皮细 胞凋亡、影响内分泌功能的作用。a d m 可抑制a n g i i 、e t - 1 的生成，增强一氧化 氮合酶( n o s ) 活性，促进n o 生成，推测a d m 可能是参与运动降压的血管活性 多肽调节因子之一。但有关运动对高血压患者a d m 影响的相关研究报道目前较 少，尤其是长期运动后高血压患者a d m 变化的研究几乎未见较详细的相关文献报 道。本文就高血压的研究现状、运动与高血压、高血压与a d m 的研究进展、运动 与a d m 及与高血压的研究进展作一综述。 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究! 1 高血压的研究现状 高血压是一个患病率较高的疾患，人们随着年龄增加受高血压威胁的机会也 随之加大；它的危险因素涉及人们生活的各个方面。因此，高血压的预防和治疗 已成为一个社会公共卫生问题。 1 1 高血压的病因及发病机制 原发性高血压是一全身性疾病，病因、发病机制十分复杂，其确切病因尚未 完全阐明。目前认为高血压是遗传因素和环境因素共同作用的结果，以心血管重 塑为主要表现的一组疾病。 1 1 1 病因 1 1 1 1 遗传因素 流行病学调查和研究均表明原发性高血压有明显的遗传倾向，很可能与多遗 传因素有关，研究发现：高血压有家族聚集现象，近亲比远亲更明显；单卵 孪生子比双卵孪生子间的血压水平更相近；养子之间与养父母之间血压无明显 关系；人群中2 0 - - 4 0 的血压变异是由遗传因素决定的。 1 1 1 2 环境因素 在遗传因素不变的情况下，生活方式和行为习惯等环境因素的作用亦可导致 血压升高，成为高血压的易患因素【4 】。 ( 1 ) 超重 超重或肥胖是e h 的独立危险因素。研究表明动脉血压与其相对体重存在明显 的正相关。研究发现，超重或肥胖高血压患者胰岛素敏感性降低，血胰岛素水平 升高。实验表明，通过限制热量摄入和运动锻炼，减轻体重可改善肥胖患者的胰 岛素水平，使其下降，交感神经活性降低，血压下降1 5 j 。 ( 2 ) 膳食影响 e h 与盐摄入量呈正相关，特别与盐敏感者的相关更密切。盐敏感者在高盐饮 食或静脉盐水负荷后有细胞膜n a + 转运异常，可能因为先天性基因异常导致钠泵数 目减少或活性降低，细胞内钠浓度升高，造成水钠储留，血容量增多，血压升高。 钠、钾、钙、镁都有可能是致病的重要因素；高蛋白膳食可减轻高盐对血压的不 利影响；高血压也可能和饮酒过多及某些微量元素( 如镉) 的摄入增加有关。 扬州大学硕士学位论文 ( 3 ) 精神因素 不良的精神刺激、精神紧张、精神创伤等与高血压的发生有一定关系。高血 压的发病基础之一是由于调节动脉压平衡的高级神经中枢功能紊乱所造成的。 ( 4 ) 缺乏运动 缺乏经常性体力活动或缺乏有规律体育活动者，心血管系统的功能状态低下， 发生高血压的危险高于经常运动者i 。缺乏运动是导致肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊 乱、患高血压和心脏疾病的重要因素1 7 。 此外，性别、年龄、地区、职业、文化素质、经济条件以及吸烟等都可能与 高血压的发生有一定关系 8 1 。总之，高血压的发病原因十分复杂。 1 1 2 发病机制 原发性高血压的发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，目前认为下列因素 在原发性高血压发病机制中具有重要作用。 ( 1 ) 遗传基因 人类原发性高血压是一种多基因遗传疾病，其基因表达在很大程度上受环境 因素的影响，其基因表达的调控机制尚有待进一步的研究来阐明。现在可供研究 的高血压候选基因数目己增至1 5 0 余种，已有十多种由单基因突变引起高血压的 致病基因被克隆或定位，其意义在于：使这些疾病的基因诊断成为可能，为基因 治疗指明了方向。 ( 2 ) 交感神经活性增加 交感神经广泛分布于心血管系统。交感神经兴奋性增高时释放的儿茶酚胺主 要作用于心脏，可导致心率增快，心肌收缩力加强和心排血量增加；儿茶酚胺作 用于血管壁的肾上腺素能受体可使小动脉收缩，外周阻力增加和血压上升。表明 交感神经功能紊乱在高血压发病机制中具有一定作用。目前认为交感神经活性增 加主要参与原发性高血压早期的始动机制，对高血压状态的长期维持作用不大。 ( 3 ) 肾素一血管紧张素一醛固酮系统 本系统由一系列激素及相应的酶所组成，它在调节水、电解质平衡、血容量、 血管张力和血压方面具有重要作用。正常情况下，肾素、血管紧张素和醛固酮三 者处于动态平衡之中，相互反馈和制约，当血管紧张素增多时可引起肾血管收缩， 增加近端肾小管中钠离子的重吸收，从而抑制肾素分泌。肾素可刺激醛固酮的分 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究! 泌，而醛固酮过多反过来可使肾素活性降低。在病理情况下，肾素一血管紧张素 一醛固酮系统调节失衡可成为高血压发生的重要病理机制之一。 ( 4 ) 血管内皮功能不全 血管内皮细胞可以通过合成释放多种血管活性物质对血管张力发挥重要的局 部调节作用，从而影响外周阻力和血压。实验研究已经证明，内皮细胞产生的舒 血管物质包括内皮源性舒张因子( e d r f ) 即一氧化氮、前列环素、降钙素基因相 关肽超家族、利钠利尿肽家族、内皮源性超极化因子等等；内皮细胞产生多种缩 血管物质即内皮源性收缩因子( e d c f ) 包括内皮素、血管紧张素i i 、血栓素a 2 、 前列腺素h z 和超氧阴离子等等。研究表明，内皮细胞表面相应受体异常，e d r f 合成障碍及e d c f 合成增加可导致e d r f e d c f 平衡失调，引起血管内皮功能异 常，表现为内皮依赖的血管舒张功能减弱或收缩功能增强，以致外周阻力增加， 血压升高。其中以一氧化氮和内源性内皮素最为重要，研究发现内皮型一氧化氮 合酶基因8 9 4 g t 多态性属原发性高血压的独立危险因素。 ( 5 ) 高胰岛素血症 人们早已发现，糖尿病患者的高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病( 冠心病) 的发病率较高，高血压常伴有高胰岛素血症。高胰岛素血症引起高血压的机制可 能包括：高胰岛素血症引起肾小管重吸收钠增加，使体内总钠增多，导致细胞 外液容量增多，机体为维持钠平衡，通过提高肾小球灌注压，促进尿液排泄，从 而使血压升高：高胰岛素可增强交感神经活性，交感神经活性增强可增加肾小 管对钠的重吸收，提高心排血量和外周血管阻力，导致血压上升；胰岛素刺激 氢一钠离子交换增加，该过程与钙离子交换有关，使细胞内钠离子、钙离子增加， 由此增强血管平滑肌对血管加压物质如去甲肾上腺素、血管紧张素i i 和血容量扩 张的敏感性，引起血压升高；胰岛素可刺激血管壁增生肥厚，使血管腔变窄， 外周血管阻力增加导致血压上升。 ( 6 ) 肾脏功能 肾脏是调节水、电解质、血容量和排泄体内代谢产物的主要器官，肾功能异 常可导致水、钠潴留和血容量增加，引起血压增高，此外，肾脏尚能分泌加压和 降压物质。因此，肾脏在维持机体血压平衡中占有重要地位。 ( 7 ) 心排血量改变 众所周知，动脉血压水平主要依靠左心排血量和外周血管阻力的调节。无论 1 0 扬州大学硕士学位论文 何种原因，凡是能直接或间接导致心排血量增加和( 或) 外周血管阻力增高者， 均可引起血压升高，反之，可使血压下降。此外，主动脉顺应性、血容量的改变 等对血压也有调节作用。现已证实，早期原发性高血压或临界高血压患者常有心 排血量增加( 虽然心排血量增加并不一定引起血压升高，如甲状腺功能亢进症、 慢性贫血患者尽管心排血量增加，因常伴有血管扩张和外周阻力降低，以致血压 往往仍处于正常；而原发性高血压患者心排血量增加但无外周血管扩张) ，不少年 轻的原发性高血压患者常表现为高流量正常阻力型高血压，表明心排血量增加作 为原发性高血压的始动机制可能起一定作用。 ( 8 ) 细胞膜离子转运异常 通过细胞膜两侧钠离子与钾离子浓度及梯度的研究证实，原发性高血压患者 存在着内向的钠钾协同运转功能低下和钠泵抑制，使细胞内钠离子增加。后者不 仅促进动脉管壁对血中某些收缩血管物质的敏感性增加，同时使血管平滑肌细胞 膜上钙离子的通透性增加，使细胞内钙离子增多，加强了血管平滑肌兴奋一收缩 偶联，使血管收缩和( 或) 痉挛，导致外周血管阻力增加和血压升高。 ( 9 ) 血管张力增高管壁重塑 目前认为，循环的自身调节失衡，导致小动脉和小静脉张力增高，是高血压 发生的重要原因。高血压患者总外周血管阻力增高不仅与血管张力增高有关，其 物质基础与血管组织结构改变密切相关，主要表现为血管壁增厚，管壁中层平滑 肌细胞肥大、增生。 此外，某些受体的差异及中枢神经系统功能紊乱可诱发高血压。 总之，e h 的病因及其发病机制十分复杂，其发生、发展往往是上述各种原因 综合作用的结果【9 】，对具体患者而言，个体情况不一，因此必须作全面考虑和综合 分析。 1 2 高血压的治疗 治疗高血压的主要目的是在降压治疗的同时最大限度地降低心血管病的死亡 和病残的总危险。高血压不仅是血流动力学异常疾病，更是代谢紊乱疾病。超过 8 0 的高血压病人合并有一种或几种危险因素。这些因素包括性别、年龄、家族 史、糖耐量异常、左室肥厚、肥胖、血脂紊乱、高尿酸血症、微量白蛋白尿和心 率增快等。这些因素相互关联，相互叠加，加速了并发症的发生发展，这就要求 在治疗高血压的同时，干预患者检查出来的所有可逆性危险因素，即危险因素综 合控制，并适当处理病人同时存在的各种临床情况，这才能降低心血管事件的发 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究旦 生。 1 2 1 非药物治疗 适合于各型高血压患者，是危险因素综合控制的步骤之一，通过非药物治疗， 可有效地干预肥胖、血脂紊乱、糖耐量异常、左室肥厚等心血管病危险因素，达 到减少高血压以及其他心血管病的发病危险，减缓高血压并发症的发生发展【1 0 】。 具体内容包括： ( 1 ) 减轻体重 建议体重指数( k g m 2 ) 应控制在2 4 以下。减重对健康的利益是巨大的，如在人 群中平均体重下降5 k g ，高血压患者体重减少1 0 ，则可使胰岛素抵抗、糖尿病、 血脂代谢紊乱和左心室肥厚改善【n 】。减重的方法：一方面是减少总热量的摄入， 强调少脂肪并限制过多碳水化合物的摄入；一方面则需增加体育锻炼。 ( 2 ) 运动疗法 大多数研究认为运动训练可以降低高血压病人的血压，而且有研究表明它还 可以降低高血压病人的死亡率。每个参加运动的人特别是中老年人和高血压患者 在运动前应检查自己的身体状况，以决定自己的运动种类、强度、频度和持续运 动时间。 ( 3 ) 采用合理膳食 减少钠盐，减少膳食脂肪、多吃蔬菜和水果，注意补充钾和钙，限制饮酒等等。 ( 4 ) 减轻精神压力保持心理平衡 长期精神压力和心情抑郁是引起高血压和其他一些慢性病的主要原因之一， 不良的精神因素可降低高血压治疗的顺应性。参加体育锻炼、绘画、参加社交活 动，可以减缓心理压力。 ( 5 ) 其他方面 戒烟很重要，虽然尼古丁只使血压过性地升高，但它降低服药的顺应性并 增加降压药物的剂量 1 2 】。 1 2 2 药物治疗 ( 1 ) 降压药物种类 当前用于降压的药物主要为六类，即利尿药、b 受体阻滞剂、血管紧张素转 扬州大学硕士学位论文 换酶抑制剂( a c e i ) 、血管紧张素i i 受体拮抗剂、钙拮抗剂( c c b ) 和n 一受体阻 滞剂。 ( 2 ) 降压药物的联合应用 合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用 应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。现 今认为比较合理的配伍为：( d a c e i 与利尿药；c c b 与1 3 受体阻滞剂；a c e i 与c c b ；利尿药与1 3 一受体阻滞剂；n 一受体阻滞剂与b 受体阻滞剂。 2 运动与高血压 2 1 运动对高血压的影晌 运动与高血压等心血管疾病的关系密切。研究表明，久坐少运动和身体欠佳 的难常血压个体比更加活跃的和健康的同龄对照组发生高血压的危险性增加2 0 一 5 0 。对年龄、性别、体重指数和工作场所进行校正后，血压与休闲时间坚持需氧 体育运动呈负相关关系。有学者对一组老年高血压患者和血压正常对照组近2 0 年 的回顾性调查表明，高血压组平日总的体力活动量明显偏少，缺乏体育活动和其 它健身运动【1 3 j 。 除了发现缺乏体力活动的人发生高血压的危险高于有体力活动的人之外，研 究还发现适度运动具有降压的作用【l “。长期有规律的运动具有明显和稳定的降压 作用，并且可以减轻降压药物的剂量，维持降压效果。轻度和中等强度的运动不 仅适合于轻型高血压患者，也适合于重度高血压患者【l ”。k o k k i n o s 将缺乏运动的 高血压患者随机分为二组，一组给予药物治疗加锻炼，另一组仅给予药物治疗。 研究期间饮食体重等均不改变，并建议对照组维持原有的体力活动，两组药物治 疗方案相同，锻炼组使用健身自行车进行中等强度的运动锻炼，1 6 周后，锻炼组 舒张压下降了5 - 6 m m h g ，收缩压下降了7 - 8 m m h g ，而非锻炼组舒张压上升了 2 - 3 m m h g ，收缩压几乎没有变化；3 2 周后，两组的降压效果与1 6 周时基本相同， 但白1 6 周后锻炼组7 1 的人成功地减少了降压药的剂量，而非锻炼组无一人减少 降压药剂量“。 不仅长期有规律的运动具有降压作用，运动的近期降压作用也很明显。虽然 锻炼过程中，血压会有一定程度的升高，但锻炼结束后，血压即下降，且低于锻 炼前的血压水平，这种近期降压效果可以达到1 3 个小时以上。p e s c a t e l l o 等采用随 机交叉试验和2 4 小时动态血压监测方法研究了轻度锻炼( 4 0 最大氧耗) 和中等 度锻炼( 7 0 最大氧耗) 对轻型高血压患者和血压正常者的近期降压作用，结果发 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究 现轻度锻炼和中等度锻炼的近期降压效果是相同的。锻炼后高血压患者的舒张压 下降了9 m m h g ，收缩压下降了6 m m h g ：而血压正常者舒张压无明显改变，收缩 压有轻度升高，对轻型高血压患者的降压作用可持续至锻炼后1 3 小时【l 7 1 。 目前研究比较一致地认为有氧训练为高血压患者主要的运动方式【18 1 ，包括步 行、慢跑、踏自行车、游泳和体操等【1 9 j 。踏自行车能增加冠状动脉的血流，因而 比步行更适合于高血压合并冠心病的患者。运动强度一般以轻、中度为宜，有人 提出将血浆中乳酸堆积时的运动水平作为运动强度，效果更为可靠。绝大多数的 研究是以3 0 6 0 m i n 为1 次的运动时间。有学者认为运动训练的降压效应至少在 训练1 2 周后才能出现，训练5 周左右血压达到稳定状态。 值得注意的是运动训练的降压作用具有可逆性【2 。m o t o y a m a 等的研究表明 患者一旦终止运动训练，已降低的血压可在一月内恢复到原来的水平 2 ”。可见， 高血压病患者必须坚持长期运动才能将血压保持在较低水平。因此，根据高血压 患者尤其是轻、中度商血压患者在个人耐受的情况下，坚持运动训练不应随意中 断。 运动训练不仅可以降低高血压病人的血压，而且可以降低高血压病人的死亡 率。研究运动训练降低高血压病人死亡率的报告极少。g o r d o n 等对1 8 3 2 例男性高 血压病人进行了调查，按活动平板运动试验测定运动耐量分成较低、良好二组， 结果其年龄校正的全病因死亡率每1 0 0 0 0 人1 年的死亡率，按上述顺序二组分别 为1 1 0 5 、2 4 8 人【2 ”。这二组材料说明高血压病人运动量较大、运动耐量好者的死 亡率较低，运动对降低死亡率有积极意义。 运动训练作为一种积极主动的治疗方法，在科学运动的前提下，几乎没有副 作用，还可以在平稳降压的同时增强体能、促进健康、减少疾病的复发和发展， 达到最佳的生理和心理治疗效应【2 3 】。所以运动训练不但可以作为轻、中度高血压 的主要治疗手段，也应该作为各种高血压病治疗的基础疗法加以提倡和推广。 2 2 适量运动降低血压的机制 2 2 1 一次运动后低血压反应及其机制 运动后低血压反应( p e h e ) 是指人体运动后的恢复期内，动脉血压低于运动 前安静状态的生理现象，这一现象已被国外的许多研究所证实。c l e m u x 等发现e h 患者以5 0 的最大有氧能力进行3 0 m i n 直立位白行车运动后3 小时期间，舒张压 ( s b p ) 下降了( 1 1 2 7 3 0 0 ) m m h g ，收缩压( d b p ) 下降了( 3 7 6 0 7 5 ) m m h g 。 解释运动后低血压反应的可能机制有；( 1 ) 运动后交感神经兴奋降低，其对心肌 扬州大学硕士学位论文 的正性肌力作用减弱，使心率下降，心肌收缩力减少；( 2 ) 心肌收缩力下降，回 心血量减少，导致每搏出量下降。( 3 ) 运动后外周血管舒张，而“肌肉泵”的作 用解除，使外周阻力减小，回心血量下降；另外，体液因素也可能起一定作用。 2 2 2 长期运动使血压下降的机制 长期系统的、恒定的运动后，休息状态下的血压有所下降，解释运动导致血 压下降的机制尚未完全阐明。目前，较为统一的运动锻炼促使血压下降的机制有： ( 1 ) 神经支配作用调节动脉血压的机制血管的神经支配，即降低交感神经的活 性，以提高心迷走神经的兴奋性。李建平对一组高血压患者以气功锻炼辅以降压 药治疗，另一组单纯用降压药治疗作比较，半年后，气功组降压疗效显著高于对 照组，其血浆中的去甲肾上腺素( n e ) 和5 一羟色胺( 5 - h t ) 浓度比对照组明显降 低，s b p 和d b p 的下降与n e 浓度的下降呈正相关，大脑皮层兴奋性明显改善， 皮层趋于主动性抑制过程，向外发出的交感紧张性冲动减少f 2 4 j 。作用于心血管 中枢，使血压下降：情绪紧张是诱发高血压的重要因素，长期精神过度疲劳可使 大脑皮层功能紊乱，使血管升压素( v p ) 分泌增加，以及交感神经系统兴奋，结 果使小动脉张力增大，继而导致血压升高。有人通过对部分高血压患者服药治疗 和气功锻炼作对照观察，发现气功锻炼治疗高血压的作用机制与某些药物类似， 在一段时间的气功锻炼后，患者的情绪有很大改善。根据希特里克实验，医疗体 操可改善高血压患者的无条件性血管反射，改变血管运动中枢的功能状态，使血 压趋于正常。由于心血管的反射引起血压的下降：这主要指运动中的压力感受 性反射和化学感受性反射。运动训练时，由此引起的动脉血压也发生变动。当动 脉血压升高时，可引起压力感受性反射，使心率减慢，外周阻力降低，血压回降； 而运动中的化学感受性反射是心肺感受器在前列腺素( p g ) 、缓激肽等化学物质作 用下，交感神经紧张性降低，心迷走神经紧张性加强，造成心率减慢，外周阻力 降低，血压下降1 2 5 。 ( 2 ) 体液调节促进血压降低的机制：肾素一血管紧张素系统的改变：血浆 中的肾素底物n2 球蛋白可被肾素催化成血管紧张素a n gi ，它又在转换酶a c e 作 用下转变为a n g l i 。a n g l l 可以通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增大，血压 升高。a n gi i 有很强的收缩血管效应。李维根等观察游泳训练对s h r 的降压机制 时发现，运动后大鼠血管环对n e 的收缩反应无变化，而对a n g i i 的收缩反应性下 降 2 6 】。肾上腺素和去甲肾上腺素水平的下降：肾上腺素( e ) 和去甲肾上腺素( n e ) 是人类内源性的儿茶酚胺。儿茶酚胺可通过c f + 依赖性胞吐过程释放至突触间隙。 它可直接参与人体神经内分泌体液的调节和体内应激反应，引起交感神经兴奋， 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究 促使血压升高。目前的研究一致认为，运动可降低血浆中n e 水平；也有报道说 n e 水平有所下降，同时安静状态的交感神经活性随之下降【2 ”。血管内皮生成 的血管活性物质发生反应性变化：李维根等发现，运动后大鼠血管环对内皮依赖 的舒张血管物质一a c h 的舒张作用增强。a c h 的舒血管作用主要是刺激内皮细胞 产生e d r f 而实现的，运动引起血管对a c h 舒张血管的反应增加可能与运动后产 生和分泌e d r f 的能力有关【2 8 】。e t - 1 是作用较强的缩血管物质，可以作用于血管 平滑肌，使血压升高。而e h 患者通过一定时间的运动训练后其血浆的e t - i 明显 下降，n o 和降钙素基因相关肽( c g r p ) 明显升高，因此运动降压的机制也可能 是导致了血浆中某些血管活性物质的变化，引发了降压效应 2 9 , 3 0 。血浆中心钠 素( a n p ) 水平的改变：金其贯等发现，长期体育运动训练可增加安静时迷走神 经的紧张性，使静脉压和心房压下降，从而导致心脏分泌a n p 下降f 3 “。提高血 浆中p g i ：的水平：p g i 。具有强烈的舒血管作用。i k e d a 等对高血压病人进行了轻度 运动训练，训练使血压下降，其机制是因血容量的下降或交感张力的下降所致， 同时观察到p g i 。水平的升高 3 2 1 。激活了中枢的脑啡肽系统：b 一内啡肽作为一 种垂体激素释放后，可返回中枢神经系统并作用于某些与心血管活动有关的神经 核团，使交感神经活动抑制，心迷走神经活动加强。b 一内啡肽可能通过作用于 边缘系统而参与情绪反应机制，还能起抑制中枢儿茶酚胺的作用。可引起体内 钠代谢的变化：钠和高血压病关系密切。e h 病人血管平滑肌质膜的n a + 转运障碍， 使n a + 浓度上升，直接或间接地引起外周血管阻力的增加。有报道，运动训练后血 浆a n p 水平有下降趋势，可能是由于血钠降低引起的。引起体内糖代谢的变化： 高血压病人常伴有糖耐受功能受损，空腹胰岛素( i n ) 水平升高，并且这种变化与 体重无关。目前公认的是i n 增加肾对钠的重吸收和交感神经的活性。改善血脂 代谢：运动可促进脂代谢。不仅可影响胆固醇的总量，而且使胆园醇质量发生变 化，总胆固醇( t c ) ，0 一脂蛋白，甘油三酯( t g ) 等都可明显下降，使高密度 脂蛋白含量上升，延缓胆固醇沉积，消散胆固醇斑。一方面使血管口径恢复原状， 血流阻力下降，另一方面也可增加血管壁的弹性，使血压下降【3 3 】。 3 高血压与a d m 的研究进展 3 1a d m 的分子生物学 肾上腺髓质素( a d r e n o m e d u l l i n ，a d m ) 是1 9 9 3 年日本学者t a i n l l r a 等从人肾 上腺嗜铬细胞瘤组织中分离得到的一种血管活性多肽，它广泛分布于全身各系统 扬州大学硕士学位论文 中，具有扩张血管、降低血压、排钠利尿、抑制内皮细胞凋亡、影响内分泌的功 能的作用【3 。 3 1 1a d m 结构特点 人a d m 由5 2 个氨基酸残基组成，其中第1 6 位和第2 l 位的半胱氨酸残基由 一个二硫键连接，构成一个环状结构，羧基末端的酪氨酸残基酰胺化口”，这2 个 结构特点是a d m 发挥活性所必需的。大鼠a d m 有5 0 个氨基酸残基，除7 、8 位 上缺失2 个氨基酸外，有6 个氨基酸残基与人不同【3 。a d m 在结构上与c g r p 和 胰腺淀粉样肽有一定同源性，因此被认为是c g r p 超家族的成员之一【3 ”。研究表 明a d m 的二硫键对于产生扩血管作用很重要，由此推测二硫键可能是a d m 生物 活性作用的关键结构。 3 1 2a d m 合成、分布及代谢 人肾上腺髓质、肺、心脏、肾脏等组织内均有高浓度a d mm r n a ，在人血管 内皮细胞( v e c ) 及血管平滑肌细胞( v s m c ) 培养上清液，也可检测到高浓度的 a d m 。表明这些部位均可产生a d m 。在大鼠肾上腺血管内皮及平滑肌、肺、肾脏、 心脏、脾脏、十二指肠、下颌腺等部位亦可检测到a d m 的m _ r n a 表达1 3 引。自从 证明了v e c 中a d m 的浓度较肾上腺髓质还要高出2 0 4 0 倍后，a d m 就逐渐被 认为同e t - 1 和n o 一样，是血管内皮的分泌产物之一p 。正常人血浆中含有一 定量的a d m ，浓度约在1 1 0 p m o l l 1 范围内，大部分以在羧基端另有一g l y 的中间形式a d m g l y 存在，经过酰胺化才能转化为成熟的a d m 4 0 o 血浆中的a d m 主要来源于v e c ，其分泌a d m 的速率几乎与分泌e t - 1 的速率相同。v s m c 分泌 水平约为v e c 的1 6 1 4 “。许多细胞因子和激素可以刺激v s m c 分泌a d m ，如白 细胞介素1c 1 ( i l 一1c i ) 、i l 一1b 、肿瘤坏死因子d ( t n f 一) 、t n f b 、糖皮质激素、 醛固酮、视黄酸、甲状腺素等。t a k a h a s h i 最近的研究表明，细胞因子如干扰素一 y ，t n f q 、i l 一1b 等都可增加培养人星形细胞a d m 的分泌m j 。 有关a d m 的降解机制尚不清楚，多数学者认为a d m 与细胞膜上受体结合后 被降解，肺循环可能是a d m 降鳃的主要部位【4 3 j 。 3 1 3a d m 受体 a d m 可通过c g r p 受体和或特异的a d m 受体发挥其多种生理效应。有多种 受体可与a d m 作用，主要有c g r p l 受体、孤儿g 蛋白偶联受体( o g p c r ) 及降钙 素受体样受体( c r l 鼬等m 4 , 4 5 。近年发现a d m 受体表型不仅取决于受体本身结构， 还取决于一种受体活性修饰蛋白( r a m p s ) 的调控，a d m 受体功能与信号通路中的 徐萍：运动对高血压大鼠a d m 的影响及其作用机制的研究旦 受体成分蛋白的调节有关，只有该蛋白的存在才能实现c r l r 对信号的转导”。 此外，血循环中的a d m 结合蛋白也从a d m 的生物利用度以及a d m 与受体的相 互作用等方面影响其生物效应【4 ”。a d m 受体及其调控的复杂性决定了a d m 生 物学功能的多样性，a d m 受体的多样性体现了蛋白质功能的复杂性，其研究进展 也不断丰富着受体学说f 4 “。 3 2a d m 生物学效应 3 2 1 扩血管作用 实验已证实，a d m 具有明显的扩血管作用，其确切机制目前尚不太清楚，可 能是a d m 与细胞膜表面的特异性受性结合，活化腺苷酸环化酶，使细胞膜环磷酸 腺苷( c a m p ) 水平升高，舒张血管平滑肌( 4 9 】。a d m 扩张动脉的机制有内皮依赖 性和非依赖性两种形式【5 0 j 。大鼠的肺动脉和主动脉对a d m