三阴乳腺癌治疗.ppt

三阴乳腺癌的研究现状,.,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,流行病学特点,种族差异明显：占15%左右，非洲裔美国黑人达39%，这在非TNBC并不明显。发病年龄呈“两极”分化：40岁以下患者TNBC发病危险高4.5倍。65岁以上患者TNBC发病危险高1.9倍,临床特点,早期复发率高+内脏转移率高,分子特征,LancetOncol,2007,8(3):235,TNBC具有一些预后不良的分子特征,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,TNBC是一类具有特定临床病理特征的乳腺癌,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,病理类型与TNBC,HighKi-67,HighEGFR,肿瘤大小,JClinOncol2011;29(21):2852-8,T1-2N0的TNBC全乳切除术后复发危险较保乳术明显较高，提示局部放疗的重要性肿瘤大小与淋巴结转移无相关性,n=233,n=235,淋巴结状况,1711例TNBC，中位随访53个月。平衡其他因素后结果：一旦有淋巴结转移，预后一致,JClinOncol2011;29(19):2628-34,EGFR表达者预后较差,RakhaEA,etal.ClinCancerRes,2009;15:2302,p=0.03,EGFR+n=165,EGFR-n=67,雄激素受体（AR）表达者预后较好,HR=0.47(0.23-0.94),HeJH,etal.MedOncol2012;29:406-410,TGF-高表达者预后差,TGF-高表达的TNBC，发生远处转移的危险性高2.3倍（HR=2.29,P=0.04）含TGF-等45个基因表达谱预测TNBC发生远处转移的准确性高达98%,ASCO2012,Abs1043,2个TNBC亚型,TNBC至少分为两个亚型：,Claudin-lowsubtyple1.5-10%oftumors2.TypicallyTN3.Lowexpressionofclaudin3,4,74.Lymphocyteinfiltrates5.Stemcellfeatures,Basal-likesubtype1.10-25%ofalltumors2.85%ofTNtumors3.50%p53mutated4.highlyproliferative5.BRCA1-associated,Oncologist2010;15(suppl5):4956,5个TNBC亚型,根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型,ASCO2012,Abs1007,高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67对铂类药物敏感,BL1,basal-like1;BL2,basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,mesenchymalstemlike;LAR,luminalandrogenreceptor,7个TNBC亚型,富含EMT和生长因子途径基因，对mTOR和abl/src抑制剂敏感,高表达AR，对bicalutamide敏感,高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因大量与侵袭有关的免疫细胞浸润,JClinInvest-2011-121N7-2750-67,TNBCtrialsseekingtotargetBLBCtumorbiologyshouldusetheASCO/CAPguidelinesof0%asthecutoffsforERandPgRnegativity,Basal-likesubtype,内容,影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后新的预测指标在不断涌现TNBC是包含不同亚型的一组疾病,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,TNBC的治疗,无针对性的治疗指南无前瞻性的临床试验无特异性的靶点治疗,集中于化疗的选择和优化哪些药物更有效哪些方案更有效,一、蒽环、紫杉类药物,蒽环类有效率高但未能转化为生存受益,ClinCancerRes2005;11:5678;ClinCancerRes2007;13(8):2329;JClinOncol2008;26:1275,？,TNBC化疗疗效与OS,LiedtkeC,etal.JClinOncol2008;26:1275-81,？化疗后未取得pCR者占大多数！,蒽环类药物相互矛盾的作用,Meta分析：4个III期随机试验，294例TNBC，蒽环类方案vsCMF：蒽环类方案较CMF降低复发风险23%（HR=0.77,p=0.058）MA5试验回顾分析：CEF组：TNBC死亡危险较非TNBC高1.8倍（p=0.02）CMF组：TNBC与非TNBC死亡危险无差异CEF和CMF两组5年OS分别为51%和71%（p=0.06）,CancerRes2009;69:Abstr.705.JCO2009;27(Suppl):15S(Abstr519).,P53突变细胞对蒽环类抗药,P53突变率在TNBC明显较高（95%vs5%forLuminalA）,103例TNBC，FEC/FAC辅助化疗，p53+与p53-组复发风险分别为：1.19(0.38-3.7)和HR=0.31(0.1-0.97)。可见，p53+/TNBC患者并未由FEC/FAC辅助化疗中明显受益。,（108例LABC）,AnnOncol2007;18:997-1003;JClinOncol2009;27(suppl):abst546,CALGB9344：TNBC受益含紫杉方案,FromCALGB9344.Hayesetal.NEJM,2007;357:1496,更多证据：TNBC受益含紫杉类方案,JCO(MeetingAbstracts)2006;24:Ab509;JCO2009;27:1168;BreastCancerResTreat2010;123(1):149.,蒽环、紫杉类药物的疗效？,从临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效似乎明确,以蒽环和紫杉为基础的辅助方案作为TNBC标准治疗的观念将来何去何从？,加拿大一项专家调查：对TNBC辅助化疗方案的选择,CurrOncol2011;18(4):180-90,多西他赛疗效不及蒽环类,回顾性分析新辅助化疗中A与T的疗效（RR）：Group1(n=24):CEF3-T3Group2(n=24):T3-A3,p=0.039,ASCO2012,Abse11542,二、铂类,TNBC对DDP敏感机制,体外研究结果显示：BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定,JClinInvest2007;117(5):1370;BrJCancer2003;88(8):1285,DDP治疗TNBC的有效性,AnnOncol.2008;19:1847,回顾分析以铂类药物为基础治疗的乳腺癌,有效率较高，但并未转化为生存优势,PET每周方案治疗TNBC,PET对TNBC疗效显著，改善患者的DFS,Frascietal.AnnOncol.2009;20:1185,74例可手术TNBC（T2-3N0-1，T3cm）PET方案（30/50/120mg/m2,qw8）总有效率98%，pCR46例（62%）中位随访41个月时,PET对Non-TNBC如何？,DDP治疗TNBC的有效性,NatRevCancer2009;9(7):463;JClinInvest2007;117(5):1370,提示：BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性！,铂类药物对TNBC更有效？,DDP对TNBC有一定疗效，但我们不知道是否对TNBC比其他亚型BC更有效？是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？,另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶抑制剂等,三、抗代谢药物,CMF方案对TNBC有效率最高,JCancerResClinOncol2007;133:423-9,305例可手术乳腺癌T2-3N0-1M0CMF：600/40/600mg/m2,IV,D1,8,Q28d3,TNBC从CMF方案中受益最大,*P=0.007,回顾分析IBCSGVIII和IX研究中随机至CMF化疗组1255例（56%），中位随访11年,TNBC增殖比率高，对CMF类似的含抗代谢药物的方案较敏感。,ColleoniMetal.JClinOncol.2010;28:2966,TNBC:RoleofclassicalCMFregimen,回顾分析：20032008年，156例TNBC，142例接受了化疗，中位随访86月化疗方案比例：CMF47.9%，蒽环为基础方案25.4%，紫杉为基础方案26.8%CMFvs蒽环类vs紫杉类5年OS：100%vs96.9%vs89.2%,p=0.001,ASCO2012,Abs.1053,进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差,卡培他滨两项早期乳腺癌研究,对比蒽环/紫杉基础上加入卡培他滨治疗中高危EBC的疗效及安全性FinXX:XT-CEXUSO:AC-XT,多西他赛+卡培他滨(3周)X:900mg/m2bidd115T:60mg/m2d13tdny,五年复发风险25%或十年复发风险35%n=1,500,FinXX试验设计,多西他赛(3周)T:80mg/m2d1每3周,FEC(3周)F:500mg/m2d1E:75mg/m2d1C:600mg/m2d1每3周,CEX(3周)C:600mg/m2d1E:75mg/m2d1X:900mg/m2bidd115每3周,随机化,JoensuuHetal.ASCO2010Abst531.,主要研究终点：无复发生存激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年,USO（NO17629）试验设计,年龄18-70岁可手术淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661,AC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2,T(4个疗程）T:100mg/m2d1，q3w,AC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2,XT(4个疗程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS）次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗,FinXX疗效：延长RFS趋势,HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087,所有患者,1.000.750.500.250.00,DFS,%,年,012345,HR=0.48(95%CI0.210.90)p=0.018,TNBC患者,年,TCEFXTCEX,1.000.750.500.250.00,012345,87.7%,76.6%,TCEFXTCEX,86.6%,84.1%,TNBC患者复发风险下降达50%以上,USO（NO17629）疗效：DFS,USO探索性分析：DDFS,*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡#远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）,USO(NO17629):TNBC显著改善OS,01-34,所有,亚群,白人黑人西班牙人,阴性阳性,阳性阴性,是否,偏ACXT,偏ACT,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,0.20.40.612345610,风险比,OShauhnessyetalSABCS2010,FinXX和USO结果,卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效卡培他滨的不良反应是已知并可控的,CIBOMA:AdjuvantCapecitabineMaintenanceTherapyforTriple-NegativeEarlyBreastCancer,多中心、III期、随机试验，至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者,TNBCN=876,完成标准的局部、系统治疗,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨1250mg/m2，bid，服2周停1周，8程,主要研究终点：无疾病生存期（DFS）,EBCC2012abs422,4个患者发生的3/4级不良事件,*按NCI-CTCAE标准只有3级,EBCC2012abs422,CIBOMA试验结论,CIBOMA是第一项针对TNBC患者的前瞻性辅助治疗研究。2011年9月完成了招募工作。将在255件DFS事件后迚行疗效分析。卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资料与已知的毒性资料相一致：75.6%的患者能够按计划完成其治疗15.3%的患者因毒性而停药者最常见的不良事件是手足综合征和腹泻,EBCC2012abs422,四、其他药物,依沙匹隆对TNBC的疗效,CliffordA.,etal.TheOncologist2011;16(suppl1):111.,X,Xeloda;,Abraxane对TNBC的疗效,ABI-007主要由受体caveolin-1介导进入细胞caveolin-1在TNBC细胞上高表达（52%vs9%Non-TNBC）期研究显示：Abraxane260mg/m2q3w疗效（RR和TTP）优于paclitaxel175mg/m2，骨髓毒性低，神经毒性高。,BreastCancerResTreat2006;99:8590;JCO2005;23:7794803,Targetingtheandrogenreceptor(AR)inwomenwithAR+ER-/PR-MBC,HR-与HR+的基因表达谱最大差异是表达AR（Oncogene2006;25:3994）47/400（12%）乳腺癌AR+，24例患者接受Bicalutamide150mgqd21例可评价疗效：CBR19%，SD6mos4例,CR/PR0,SD6mos3例,PD14例,ASCO2012,Abs.1006,ANZ1001:ERandefficacyoftamoxifen,aphaseIIstudyinTNBC,ER在TNBC的表达率20%ER和ER与TAM亲和力相似回顾性分析显示：在ER阴性乳腺癌中，ER阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存转移性MBC，ER阳性，已入组12例，如果将有2例有效，则再入组38例。,ASCO2012,Abs.1136,剂量密集方案可能更有效,剂量密集方案显著提高pCR,JClinOncol2005;23:5983-5992,剂量密集方案可降低40%复发危险,Study1199T1-3N1-2M0,NEJM2008;358:1663,节拍化疗显著改善TNBC预后,TNBCT23N0-3M0n=30,ECF:E:25mg/2d1,2C:60mg/2d1F:200mg/m2civd1-21q3w4,CancerChemotherPharmacol.2008;62:667,T:90mg/2d1,8,15q4w3,Surgery,CTX:60mg/2poqdMTX:2.5mgpobidbiw4-6mos,2年DFS达87.5%,pCR40%,TNBC临床试验,至2012年6月，155个TNBC相关临床研究正在进行中,内容,概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介,SYSUCC-001试验,可手术TNBC标准治疗后卡培他滨节拍化疗的多中心、III期、随机对照临床研究（NCT01112826）,SYSUCC-001研究背景,问题：TNBC预后差,原因：早期复发率高缺乏治疗手段,血管生成和免疫逃避,节拍化疗,证据：卡培他滨降低TNBC复发低毒、方便等适合节拍化疗,发起该临床研究,SYSUCC-001研究计划,TNBCIbIIIb期按LN状况分层,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨650mg/m2，bid，连服1年,完成标准的局部、系统治疗,筛选、登记、签署知情同意书,分期：按第七版AJCC分期标准治疗：按NC