心肌缺血的能量代谢及代谢药物治疗_宋涛.pdf

心脑肺血管病专家论坛 作者单位:250012山东省济南市, 山东大学齐鲁医院心内科教育 部和卫生部心血管重构与功能研究重点实验室 ( 宋涛,葛志明) ;潍 坊市中医院心内科 ( 李臣文) ;兖矿集团第二医院 B 超室 ( 赵文秀) 通讯作者:宋涛, 山东大学齐鲁医院心内科; E- m a i l :s t 990933163. c o m 心肌缺血的能量代谢及代 谢药物治疗 宋 涛 , 李臣文, 赵文秀, 葛志明 【 摘要 】 心肌缺血是一种代谢病 , 优化心肌能量代谢 可减轻心肌缺血引起的损伤, 改善心肌功能 。因此 , 减少脂肪 酸生成和氧化代谢并增加葡萄糖氧化代谢 , 将成为心肌能量代 谢支持的核心目标 。本文就心肌缺血时的能量代谢 , 代谢药物 治疗的作用机制及其有关的实验和临床研究以及优化能量代谢 的临床意义进行综述 。 【 关键词 】 心肌缺血 ; 能量代谢 ; 药物疗法 【 中图分类号 】R589 【 文献标识码 】A 【 文章编号 】1008 - 5971 ( 2006)10- 0766 - 03 心肌缺血使心肌细胞氧供和氧耗之间的平衡丧失 , 造成线 粒体生成 A T P 减少, 葡萄糖无氧酵解增加 、 乳酸堆积及细胞 酸中毒 。传统心肌缺血治疗药物通过增加氧供 ( 如长效硝酸 酯类及钙离子通道拮抗剂 ) , 或者减少心肌做功 ( - 肾上腺 素受体拮抗剂及钙离子通道拮抗剂 )来达到抗缺血的心肌保 护作用 。近年来研究表明 , 独立于血流动力学的心肌能量代谢 支持 , 将成为治疗缺血性心脏病的一种新策略 。 1 正常心肌能量代谢的特点 心脏利用能量的形式是三磷酸腺苷 ( A T P ) , 但心肌储存 A T P 很少 , 必须及时合成 。 A T P 来源于心脏对多种供能物质的 代谢 , 它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类 , 还包括体内代谢 产物如乳酸 、 丙酮酸及酮体。一般情况下 , 心肌活动所需能量 的 60% 90% 来自游离脂肪酸 1 。长链脂肪酸是游离脂肪酸 的主要组成部分 , 它被细胞摄取后借助肉毒碱脂酞转移酶 I ( c a r n i t i n e p a l m i t o y l t r a n s f e r a s e - 1,C P T- 1)和酶 转运人线 粒体内 , 经过 氧化产生乙酞辅酶 A( C o A ) , 再经过三羧酸 循环产生 A T P , 为心肌收缩舒张提供能量。另外 10% 40% 的能量由碳水化合物 ( 葡萄糖 、 乳酸 、 酮体 )代谢提供 1 。 心肌细胞摄取葡萄糖后通过糖酵解生成丙酮酸 , 摄取的乳酸在 乳酸脱氢酶 的作用下生 成丙酮酸 , 最后 在丙酮 酸脱氢酶 ( P D H ) 的作用下生成乙酰 C o A , 再通过三羧酸循环产生 A T P 。 游离脂肪酸作为能量来源不如葡萄糖有效 , 需要多消耗 10% 的氧才能产生等量的 A T P , 使心肌效率 ( 心脏做功 / 氧耗 )下 降 2 。在相同氧耗情况下 , 游离脂肪酸产生的 A T P 比碳水化 合物少 。 2 心肌缺血时能量代谢改变 心肌氧供减少时 , 心肌氧耗和 A T P 生成的速率减少 , 无 氧酵解和乳酸产生增多 , 导致细胞内 P h 降低 , 离子内环境稳 定性下降 、 钙离子超载 , 细胞收缩功能下降 , 影响心肌功能 。 冠脉血流下降 30% 60% 时 , 心肌仍以耗氧较多的游离脂肪 酸作为能量的主要来源 ( 60% 80%) , 丙酮酸转化成乳酸 , 使心肌功能进一步受损 。另外 , 缺血时线粒体中高浓度的游离 脂肪酸也可直接或间接抑制丙酮酸的氧化 , 以高耗氧的方式为 心肌提供能量 , 在某种程度上也加重了心肌缺氧 。当血流完全 阻断时 , 氧化磷酸化合成 A T P 的过程停止 , 糖原酵解成为心 肌细胞惟一的能量来源 。 在缺氧情况下仍以脂肪酸作为主要能量来源会对心肌产生 不利的影响 : 以高耗氧的方式供能会加重心肌缺氧 ; 通过直接 抑制 P D H 来抑制葡萄糖有氧氧化 , 降低 A T P 产生的效率 , 使 细胞内乳酸和氢离子含量增加 ,p H 值下降 , 抑制心肌收缩功 能 ; 脂肪酸中间代谢产物的蓄积影响细胞膜的屏障和转运功 能 , 导致生理性功能损害。 因此 , 心肌缺血是一种代谢病 , 优化心肌能量代谢成为目 前抗心肌缺血研究的焦点之一 3 。 3 缺血状态下药物对能量代谢的调节 心肌缺血后 , 循环脂肪酸浓度迅速增加 , 并抑制葡萄糖氧 化可导致损害进一步加剧。实验和临床资料均发现能量底物代 谢由脂肪酸代谢转移向葡萄糖是治疗急性心肌梗死 ( A M I )和 运动导致心绞痛的有效方法 , 因此发展了心脏能量代谢的药理 学调节剂 , 通过直接或间接刺激心肌的葡萄糖代谢而达到改善 缺血的作用 。这些代谢调节剂没有直接的负性血流动力学、 变 力性和变时性作用 , 提供了一种与传统血流动力学药物完全不 同的治疗缺血性心脏病的新药 , 即代谢药物 。这类药物依赖碳 水化合物作为原料可以在消耗等量氧的情况下产生更多的 A T P , 并预防细胞内乳酸和 H + 堆积 , 能限制由于细胞内 p H 下 降而造成的 “能量浪费 ” 效应 。代谢药物的主要作用环节包 括 :( 1)通过增加缺血时葡萄糖的摄取或增加糖原浓度加强 糖酵解 ;( 2)抑制心肌脂肪酸氧化 , 从而增加碳水化合物氧 化和增加丙酮酸脱氢酶 ( P D H )溢出 ( 一种催化丙酮酸分解 为乙酰辅酶 A 和 C O2的酶 ) ;( 3)直接激活 P D H 而增加碳水 化合物氧化 4。 4 缺血性心脏病的代谢药物治疗 传统抗心肌缺血药主要有 3种 : 硝酸酯类 、 - 受体阻滞 剂 、 钙通道拮抗剂 , 主要通过改变全身和心肌的血流动力学原 理来增加心肌供氧 , 减少心肌耗氧 , 以平衡心肌对氧的供求关 系 。抗心肌缺血的代谢药, 它不影响血流动力学的变化 , 抑制 游离脂肪酸 ( F F A )的摄取及氧化代谢, 从而增加心肌细胞对 葡萄糖的利用率 , 优化心肌能量代谢 , 成为缺血性心脏病代谢 支持治疗的核心目标 。 4. 1 葡萄糖 - 胰岛素 - 钾盐 ( 极化液 ,G I K ) G I K 作为急 766P J C C P V D O c t o b e r2006,V o l ,14 N o . 10 性心肌梗死 ( A M I )冠脉再通策略的一种辅助治疗 , 能通过抑 制脂肪酸代谢并促进葡萄糖能量代谢来对抗缺血性心肌损伤 , 减少 A M I 冠脉再通患者的死亡率 。 V a n d e r H o r s t 等 5将 940例 A M I 患者随机分为经皮冠脉内 血 管成 形 术 ( p e r c u t a n e o u st r a n s l u m i n a lc o r o n a r ya n g i o p l a s t y , P T C A )联合 G I K 静脉治疗组与单纯 P T C A 组 , 发现在无心衰 ( K i l l i p 分级 )的 A M I 患者中 , 联合治疗组的 30d 死亡率显 著低于单纯 P T C A 治疗组 ; 而在伴有心衰 ( K i l l i p 分级 ) 的 A M I 患者中 , 两组 30d 死亡率无显著差异。提示 G I K 作为 A M I 的 P T C A 治疗的一种辅助手段 , 可降低无心衰 A M I 的死亡 率 。动物实验发现 , 预先并在整个缺血 - 再灌注过程维持输入 G I K , 可显著改善缺血 - 再灌注后心脏的舒缩功能 , 提示 G I K 还可在心脏急性缺血事件中发挥心肌代谢性预保护作用 。 此外 ,G I K 中的胰岛素还可激活心肌内在存活机制来抑制 缺血诱发的细胞凋亡 , 从而提高心肌细胞对缺血性损伤的耐受 性 6 。然而 , 尽管多数研究显示 G I K 在急性冠脉阻塞中的心 肌代谢支持作用 , 其在冠状动脉粥样硬化性心肌缺血中的常规 治疗应用尚待进一步的临床试验 。 4. 2 脂肪酸 - 氧化抑制剂 曲美他嗪 ( T r i m e t a z i d i n e )与 雷诺嗪 ( R a n o l a z i n e ) 两者作为 3 - 酮酰基辅酶 A 硫解酶 ( 3 - k e t o a c y l -c o e n z y m e At h i o l a s e ,3 - K A T )抑制剂 , 通过选择 性抑制脂肪酸 - 氧化代谢而提高心肌细胞葡萄糖氧化代谢 , 来发挥抗缺血作用 7 。 4. 2. 1 曲美他嗪 对使用曲美他嗪治疗心绞痛的 12个临床试 验进行荟萃分析表明 , 曲美他嗪单独或与其他抗心绞痛药物联 合应用 , 均能减少心绞痛发作的频率 、 延长运动诱发 E C G 异 常的时间 8 。而曲美他嗪与 P T C A 、 冠脉旁路血管搭桥 、 溶栓 等治疗联合使用治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病 , 可减少缺血 性心肌损伤 7 。此外 , 一项对初发 A M I 的前瞻性随机双盲研 究提示 , 曲美他嗪可通过减少 A M I 后心肌细胞的 Q T 离散度和 校正 Q T 离散度 , 来降低心肌缺血诱发心律失常的概率 。最 近 ,V i t a l e 等 9的临床研究显示 , 在其他抗缺血药物基础上 , 使用曲美他嗪可部分逆转老年缺血性心脏病患者的心室重构而 改善左心室舒缩功能 。 4. 2. 2 雷诺嗪 雷诺嗪还可能防止缺血心肌细胞线粒体电子 传递中的无效能量消耗而发挥抗心肌缺血作用 。 M A R I S A 10和 C A R I S A 11两个临床试验表明 , 在稳定型心绞痛患者中 , 单独 使用雷诺嗪或联合使用其他传统抗心绞痛药物 , 均能显著增加 运动耐量 、 延长诱发心绞痛发作或 E C G 出现缺血性 S T 段压低 的运动时间 。 4. 3 P D H 激酶抑制剂 P D H 是糖类氧化限速酶 , 二氯醋酸酯 ( D i c h l o r o a c e t a t e ,D C A )通过抑制 P D H 激酶和防止 P D H 磷酸 化 , 使 P D H 活性增高 , 促进丙酮酸和乳酸氧化 , 从而使心肌 细胞优先利用葡萄糖和升高的乳酸 ; 另外 ,D C A 可作用于线 粒体的乙酰 C o A 穿梭, 使丙二酰 C o A 浓度增加 , 抑制 C P T 及 线粒体脂肪酸摄取 , 从而抑制脂肪酸氧化 12 。两项通过心导 管检查研究 D C A 应用于稳定的冠心病患者或严重缺血性心脏 病心力衰竭患者产生的代谢和血流动力学效果的临床试验显 示 , 静脉应用 D C A 可迅速降低体内乳酸含量及外周血管阻力 , 增加心肌对乳酸摄取 , 提高心输出量 , 而对心率 , 心肌耗氧量 没有影响 。遗憾的是 , 该药 t 1/ 2短 , 生物利用度低 , 药物毒性 较大 , 有研究报道该药可以导致中毒性神经病 13 , 所以未能 在临床广泛应用 。 4. 4 C P T 抑制剂 线粒体摄取脂肪酸过程的关键酶是 C P T , E t o m o x i r 作为一种降血糖药物可抑制 C P T , 减少心肌对脂肪酸 的摄取 , 减轻脂肪酸对 P D H 的抑制 , 增加葡萄糖和乳酸的氧 化 , 将心肌细胞能量代谢由脂肪酸转为葡萄糖代谢 , 具有抗缺 血和改善心功能的作用 。 一项将 E t o m o x i r 应用于心力衰竭 ( 纽约心功能分级 级 )患者的临床研究显示 14 , 用药 3个月后患者的左室射 血分数 , 心输出量和临床症状明显改善 。然而 , 该药可引起细 胞内长链脂肪酸堆积 , 长期用药可导致大鼠心肌细胞肥大而未 能在临床应用 。 4. 5 左旋肉毒碱 ( L - c a r n i t i n e ) 缺血心肌细胞内源性肉毒 碱的水平下降 , 而左旋肉毒碱作为肉毒碱的活性形式 , 可能通 过促进 F F A 转运至线粒体内进行 - 氧化 , 来避免缺血局部过 高浓度的 F F A 对心肌细胞产生的氧化应激性损害 , 并促进心 肌细胞葡萄糖氧化代谢 。多中心随机双盲的 C E D I M 试验结果 显示 15 , 在心肌再灌注和 A C E I 药物治疗方案基础上 ,A M I 早 期及随后长期使用左旋肉毒碱进行心肌代谢支持治疗 , 可减少 梗死相关冠脉再通后的残留狭窄程度 , 限制心肌梗死面积, 提 高梗死灶心肌细胞的活力 , 从而阻碍心肌梗死后左心室重构 , 维护 A M I 后心功能 。 4. 6 脂肪分解抑制剂 烟酸 ( N i c o t i n i c a c i d ) :60年代初即发 现烟酸能减少脂肪组织中脂肪酸的利用 , 导致血浆 F F A 浓度 下降 , 并能抑制运动导致的 F F A 代谢的增加 ,1972年 l a s s e r s 等再次发现烟酸能减少正常人休息和运动时 F F A 的浓度和更 新率 , 同时减少心肌对 F F A 的摄取 , 增加对血流中碳水化合 物底物的摄取 , 从而使心肌的代谢由主要利用脂肪酸底物转向 碳水化合物底物 。近年 T r u e b l o o d 等 16发现烟酸能使乳酸与丙 酮酸的比率下降 2倍多 , 同时减少肌酸激酶的释放 , 并明显提 高缺血心肌功能的恢复及相应高能磷酸盐的贮备 , 但目前尚无 大型临床实验对此进行验证 。 4. 7 磷酸肌酸盐 ( c r e a t i n e p h o s p h a t e ,C P ) 动物实验发现 , 组织中的磷酸肌酸缺乏 , 细胞内能量不足时 , 可以导致心肌收 缩力下降 , 并且加重心肌缺血 / 再灌注损伤 17 。研究表明 , 作 为心肌细胞内 A T P 能量储备的 C P , 能改善缺血心肌的能量代 谢 , 进而缓解心绞痛 , 减少 A M I 时梗死心肌面积 , 促进缺血 心肌再灌注后的收缩力恢复 , 并可抑制磷酸脂酶 , 稳定心肌细 胞膜 , 减少心律失常的发生 。 4. 8 - 肾上腺素受体拮抗剂 其治疗缺血性心脏病的经典 作用机制 , 是通过负性肌力作用减少心肌氧耗来缓解心肌缺氧 症状 。近来有研究发现 18 , 心衰患者应用 - 肾上腺素受体 拮抗剂卡维地络 , 能减少心肌细胞对 F F A 的摄取 , 而相应增 加葡萄糖的摄取和利用 , 提示其还可能通过改善心肌细胞代谢 效应 , 发挥抗心肌缺血效应 。 4. 9 其他 在临床上用于改善缺血性心肌代谢状态的药物还 有 1, 6 - 二磷酸果糖 、 辅酶 Q 10、 D- 核糖 、 维生素 C 及肌苷 等 。 1, 6 - 二磷酸果糖可促进磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活 性而产生 A T P , 增加细胞膜的稳定性 , 促进 K +内流 , 改善心 767实用心脑肺血管病杂志 2006年 10月第 14卷第 10期 肌收缩和舒张功能 , 从而达到心肌代谢支持作用 19 。辅酶 Q 10作为线粒体内电子传递的载体在氧化磷酸化中发挥重要作 用 , 参与 A T P 的生成 , 而补充外源性 D- 核糖则能提高缺血 心肌局部的腺嘌呤核苷含量 , 从而改善局部缺血心肌能量代 谢 。 5 优化能量代谢治疗缺血性心脏病的临床意义和适应证 优化能量代谢只是一种细胞保护措施 , 治疗作用是有限 的 。其意义在于 : ( 1)延长缺血心肌坏死进程 , 为心肌血运 重建治疗争取宝贵的时间 ;( 2)减少缺血后心肌再灌注损伤 , 促进心功能恢复 ;( 3)因无明显的血液动力学影响 , 可以和 - 受体阻滞剂等联合治疗缺血性心脏病 。代谢途径的药物最好 用在心肌缺血局部有较丰富血供的情况下 , 如劳力性心绞痛和 心肌缺血再灌注 。当心肌处于严重的低灌注甚至无灌注时, 优 化能量代谢治疗几乎没有作用 20 。 6 结语与展望 心肌细胞有赖于葡萄糖与脂肪酸代谢之间的平衡提供能 量 。在缺血状态下 , 优化能量代谢是一种细胞保护措施 , 通过 促进缺血心肌对葡萄糖的利用 , 减少对脂肪酸的利用来提高细 胞产能的效率 , 成为心肌能量代谢支持的核心目标 , 从而延长 缺血心肌坏死进程 , 保护冬眠心肌 , 促进心功能的恢复 。许多 临床试验证实了此类药物 ( 尤其是曲美他嗪和左卡尼丁 )在 心绞痛 、 急性心肌梗死 、 缺血性心脏病治疗中的有益作用。因 此 , 优化能量代谢治疗给那些由于解剖条件或其他原因不适行 血运重建治疗和那些终末期缺血性心脏病的患者提供了新的药 物治疗手段 。此类药物的另一特点即对血流动力学无明显影 响 , 因此可与 - 受体阻滞剂、 钙拮抗剂等传统药物联合应 用 。还有一些实验和临床证据表明 , 抗脂解性药物可减少心肌 缺血诱发室颤的概率 , 但其应用潜能尚待进一步的开发 21 。 关于代谢治疗的进一步研究还需要进行大样本 、 多中心 、随机 对照的临床试验来评价其是否对死亡率 、 住院率等远期预后指 标有益 。另外 , 药物长期应用的安全性 , 尤其是雷诺嗪 , 还有 待于证实 。代谢治疗是缺血性心脏病药物治疗的新方向 , 相信 随着研究的深人和发展 , 优化能量代谢联合心肌血运重建将成 为治疗缺血性心脏病强有力的手段 。 参考文献 1 S t a n l e y WC ,L o p a s c h u kG D ,H a l J L ,e t a l .R e g u l a t i o no f m y o c a r d i a l c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s mu n d e r n o r m a l a n di s c h a e m i c c o n d i t i o n s .P o t e n - t i a l f o r p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n s J .C a r d i o v a s R e s ,1997,33: 243 - 257. 2 K o r r a l dC ,E l v e n e s O P ,M y r m e l T ,e t a l .M y o c a r d i a l s u b s t r a t e m e t a b - o l i s mi n f l u e n c e s l e f t v e n t r i c u l a r e n e r g t i c si nv i v o J .A m J P h y s i o l , 2000,278:1345 -1351. 3 L o p a s c h u kG D .O p t i m i z i n gc a r d i a ce n e r g ym e t a b o l i s m :h o wc a nf a t t y a c i da n dc a r b o h y d r a t em e t a b o l i s mb em a n i p u l a t e d J ? 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