干燥PPT课件.pptx

干燥综合征肾损害,概述发病机制临床表现诊断治疗,概述,干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性系统性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。,概述,临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。,以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病易感人群：年龄40-60岁，男:女为1:9我国患病率0.77%，老年人5%临床特点：1.口眼干燥为主要特点2.多系统损害：肺、肝、肾、淋巴系统等病因：1.病毒：EBV、CMV、HTLV-1、HCV、HIV2.遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、DQA1*05013.性激素：与女性体内雄激素减少有关,概述,原发性干燥综合征：指单纯的干燥综合征，不伴有任何一种已分类的结缔组织病。继发性干燥综合征：是指与其他结缔组织病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症重叠者。,骨科,风湿免疫科,眼科,血液科,消化科,原发干燥综合征,口腔科,肾内科,呼吸科,涉及多个学科,流行病学,患病率中国(1992年)哥本哈根标准：患病率0.77%圣地亚哥标准：患病率0.29%,原发性干燥综合征与HLA的关连,概述发病机制临床表现诊断治疗,激活自身免疫反应的环境因素,CMV病毒：SS血清中出现抗体。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。,发病机制,免疫功能紊乱可能为其发病疾病变延续的基础。唾液腺组织的导管上皮细胞作为抗原提呈细胞，通过细胞因子促使T、B淋巴细胞增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体，同时NK细胞功能下降，导致机体细胞免疫及体液免疫异常反应，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。,SS患者外周血的免疫异常,高球蛋白血症多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T细胞亚群功能异常NK细胞功能下降B细胞增加,分子水平,细胞水平,自身抗体,ANA、抗SSA抗体及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见,另外，抗CCP抗体在原发SS中的阳性率约(4%F/18%M).男性患者SS的诊断更依赖于病理。,基本病理特点,腺体间质的淋巴细胞浸润外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩血管炎：血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出,概述发病机制临床表现诊断治疗,原发SS的系统性表现,系统损害阳性率%关节痛94关节炎17肌痛54皮肤血管炎26系统性血管炎13雷诺现象8肺部疾病44肾病8,系统损害阳性率%贫血10白细胞减少42淋巴结病50脾大23恶性淋巴瘤14CNS表现13外周性神经表现15胃肠道表现24,原发SS的首发症状,明显口干、眼干反复腮腺肿痛反复关节炎、关节无畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现50%以口干/眼干为首发表现,原发SS的系统性表现,关节炎：非骨质破坏性肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压血液系统：一系或三系减少肾脏：肾小管功能异常消化系统：自身免疫性肝炎等皮肤：双下肢紫癜,pSS和肾脏损害,肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4%67%。pSS肾脏损害主要表现为:(1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒（最常见）、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。(2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。(3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。,pSS和肾脏损害,肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。肾小管性蛋白尿。,间质性肾炎,1.1间质性肾炎pSS最常见的肾脏损害是肾小管间质肾炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1，也有少数表现为近端肾小管酸中毒proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2或Fanconi综合征。据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。,111低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA1的发病机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组织化学分析后认为，pSS导致RTA1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关。,RTAl的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA1系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。,RTA导致肾结石的原因则是酸中毒抑制肾小管对钙的再吸收以及维生素D的活化，引起高尿钙及低血钙，大量排钙及尿液偏碱，钙盐易沉积形成泌尿道结石和肾钙化。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作用。,112近端肾小管酸中毒：RTA2则是由近端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA1一样可出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。RTA2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺陷Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。,RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+从尿中大量排出所致。Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)，而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTAl，从而提示低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。,114RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。,12肾小球肾炎,相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变，其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。,pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且有着更高的致死率。,实验室检查,其他辅助检查,Schirmers试验,用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。,腮腺造影,在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。,腮腺病理,有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。,概述发病机制临床表现诊断治疗,诊断中的问题：,症状隐匿，就诊不及时缺乏特异症状(疲劳，低热，肌肉关节痛等),I.口干：3项中超过1项1.口干3月；2.成年后反复或持续腮腺肿大；3.咽干食需水帮助II.眼干：3项中超过1项1.眼干持续3月以上;2.时常眼睛发涩;3.每天至少用三次人工眼泪III.眼干体征：以下检查超过1项阳性1.Schirmer试验阳性;2.孟加拉红角膜染色阳性IV.唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶V.唾液腺检查：以下检查超过1项阳性1.唾液流率；2.腮腺造影；3.唾液腺同位素扫描VI.自身抗体：抗SSA和/或SSB抗体阳性,*1.pSS：有下述两项中任1项：a.I-VI中4项以上(IV或VI必备)；b.III-VI中3项阳性2.sSS：CTDI、II中任1项III-V中任2项3.除外：放疗史，丙肝等。,AnnRheumDis2002;61:554-558,干燥综合征Euro-US分类标准(2002年),概述发病机制临床表现诊断治疗,治疗,对症治疗,（1）口干的治疗：避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等保持口腔清洁，减少龋齿的可能M3受体激动剂毛果芸香碱、茴三硫对口干、眼干症状有效（2）眼干的治疗：人工泪液，唯地息等滴眼（3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药（4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾（5）外科手术,根据有无器官、系统受累及其程度选择1、羟氯喹：0.2g2次/日2、糖皮质激素：中、小剂量（每日0.5mg/kg）3、免疫抑制剂：有器官受累者硫唑嘌呤50mg，23次/日来氟米特10mg，1次/日环磷酰胺（400800mg/24周）4、植物药（帕夫林等）5、免疫吸附,