大肠癌内科治疗最新进展医学PPT.ppt

,大肠癌内科治疗最新进展,发病情况（万）,美国1974年9.91984年13.010年增加31.3%法国每5年发病数增加10%.日本1947-1978年死亡数增加1.53倍.,我国大肠癌发病率占恶性肿瘤第4-6位.经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.“大城市多于小城市”其中：直肠癌占56-70%乙状結肠癌-12-14%降結肠癌-3-4%脾曲-0.6-3%横結肠癌-3%肝曲-0.7-2.7%确诊时约50%已属晚期.,.,我国上海：据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第5-6位.发病率80年代比60年代增加3倍,90年代发病率呈迅速.,临床各期大肠5年生存率,TMAJCCDukes5Y(%)T1,T2A1,B185-95N0M0T3,T4B2,B360-80N0,M0AnyTC30-60N1-3,M0AnyTC5AnyN,M1,影响予后因素,年龄：1988年Domergue报道大肠癌中80%年龄30的病人确诊时病期已为DukesC或D.症状常不明显.病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（30岁病例约占46.4%)病灶4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N及微血管,微淋巴管癌栓(+).,肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予后好.但直肠下段1/3DukesC期病人的5年生存率较低.术前DukesB.C期病人CEA异倍体予后差.正倍体5年生存率43%.异倍体5年生存率19%.,大肠癌治疗策略局部可切除肿瘤晩期(50-70%)(30-50%),术前辅助治疗手术局部晚转移（5%）（25%）治愈术后辅助化疗术前辅助化疗全身化疗(45%）或局部放疗复发手术进展术后辅助化疗线化疗复发线化疗,大肠癌单纯手术治疗5年生存率徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗(1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等.（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海医大肿瘤医院报道(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率25%”Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低50%.,Mohiuddin(1984)随访研究：,远处转移发生率（%）单纯手术组57术前放疗组24上海医大肿瘤医院随访研究：DukesA(%)远处M率(%)5年生(%)手术组22.120.341术前放36.85.271,术后放疗减少局部复发,提高生存率.,Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：组别复发率（%）DukesC单纯手术45-65术后放疗9-10DukesBLN(-)单纯手术25-30术后放疗5-6,Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究,分组5年生存率%DukesB单纯手术44术前放疗76DukesC单纯手术23术前放疗程52,Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果,分期单纯手术术后放疗(%）DukesB24776DukesB32769DuKesC12569DukesC22734DukesC3013,术前放疗+手术+术后放疗（三明治式方案）,(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系DukesA.不再放疗)(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.Mohiuddin(1985)报道DukesC患者经三明式治疗,5年生存率可达78%.对DukesB病人未见改善.,晚期大肠癌化学治疗,转移性大肠癌的化疗评价与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月.可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.,结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）,药物例数客观有效率%5FU35917FUDRIVB14722MMC6912BCNU759CCNU6910Chlorozotocin668Me-CCNU3818FT-2073614ICRF-1592512Triaznate2917,5FU各种用法治疗结直肠癌的结果,用法例数客观有效率(%）IV.SLD135519IV.SLD+QW13439IV.QW19721ModifiedSLD227308-24hinfusion10617Oral8819Total210721,结直肠癌联合化疗的结果,方案例数客观有效率%5FU,MMC136185FU,Me-CCNU133165FU,Me-CCNU,VCR137275FU,Me-CCNU,DTIC101155FU,DDP13819,5FU类药治疗结直肠癌的结果,药物例数客观有效率（%）5FU230121FT-2078411UFT-27HCFU3043Furtulon769.2FUDR-14,5FU治疗的重大发展：生化调节,生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.,IVLV/5FUvs5FU:meta分析（JCO1992.10:896-903）,例数：1381例来源：9项随机对照临床试验（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto,CityofHope,RPCI,Bologna）结果：ORM.S.(m)IVLV/5FU23%(181/803)11.55FUalone11%(64/578)11.0,结直肠癌：LV生化调节,Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.DeGramont(双周）方案欧洲广泛使用.,Mayo(NCCTG)regimen(据Poon等，1989),Leucovorin20mg/m2IVBolus5FU425mg/m2Qd5（每4-5周重复）,DeGramontregimen（据DeGramont等，1995）,Leucovorin200mg/m2IVover2h5FU400mg/m2IVbolus5FU600mg/m2IVinfusion(22h)d1-d2,每2周重复,5FU400mg/m2IVbolus,Leucovorin400mg/m22h,5FUCI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次,2,0,48h,DeGramont方案与Mayo方案比较（III期随机临床试验）,项目LV5FU2NCCTG/MAYOP值例数217216-有效率（%）32.614.40.0004中数PFS（周）27.622.00.0012中数OS（周）62.056.80.06730-40毒性（%）11.123.80.0004主要毒性手足征口炎、腹泻-,长期持续静脉灌注（PVI）5Fu,5Fu为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（ProtractiveVenousInfusion)PVI毒性低,可用至很高剂量.Lokich(1989)报告用300mg/m2/日，可连用68周,有效率30%.Meta分析：1219例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日3-5W）,有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12%）.中数缓解:7.1:6.7月,毒性:3/4G,血液4%:31%,手足征为34%:13%.,治疗结直肠癌的新药,叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂（Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan,Campto),叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,特点:1.不需要代谢活化.2.不易迅速分解.3.不能插入核酸（RNA，DNA）中.4.竞争物（5,10-CH2FH4）为维生素,无蓄积毒.5.直接抑制靶酶.,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,Raltitrexed(Tomudex,ZD1694).MTA(LY231514多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG337).ZD9331.,Raltitrexed(Tomudex,ZD1694),期毒性：BM、肝功异常、乏力，推荐3mg/m2，每3周1次.期：172例中有效26%，其中CR4例.期：与FU/FA疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：提高5FU峰浓度，AVC(先R.后F).与CPT-11有序贯协同作用,亦可与Oxal合用增加直肠癌对放射敏感性.,Nolatrexed(Thymitaq,AG-337),亲脂性,可被动进入细胞.5天灌注毒性与5FU相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达-PR),5F与Raltitrexed无交叉抗药.,LY231514（MTA）,除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。期：39例中CR1，PR5，SD18，有效16%,ZD9331,期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗16例肠癌，14例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟嘧啶类药,优福啶（UFT）+LVS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85),UFT+LV,UFTFT207/Uridin=.UFT+LV:连续性双重生化调节.LV-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV150mg/d（分5次），有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在与iv5FU/LV比较及用于辅助化疗.,S-1,FT207/CDHP/OXO=1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%，肠癌（62例）有效35.5%.,Emitefur（BOF-A2，依米替氟）,EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周）毒性：食欲不振、腹泻、BM、恶心、呕吐.II期：NSCLC62例，有效18%，胰腺癌34例，有效20.6%.,Eniluracil(776C85),为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU1mg/m2,Eniluracil10mg/m2,每日服2次，共28天，每5周一疗程，45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.,Xeloda:结直肠癌II期临床试验,观察项目持续疗法间歇疗法+Leucovorin(n=39)(n=34)(n=35)客观有效率（%）212423（95%可信区间）9-3611-4110-40CR（%）536*PR（%）152117SD（%）516263PD（%）2199TTP（m)4.27.55.4(95%CI)2.8-7.04.0-9.02.9-5.7*为确认后的疗效,希罗达：肿瘤有效率,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR+CR(%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定(%),47.8,52.2,IRC*,PR+CR(%),22.4,p0.0001,病情稳定(%),52.9,57.6,*IRC=独立审查委员会,IntegratedCRC,研究者,13.2,希罗达：总生存率,IntegratedCRC,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),中位生存期(CI)希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间(月),估计可能性,1.00.80.60.40.20,Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓),喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide2mgQ2h）控制.期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8%(15-32%)，二线17.7%(17-27%).与支持疗法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%与5FU比较，中数TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:7.4月).,CPT-11、5FU/LYVS5FU/LYVSCPT-11（Saltzetal,ASCO1999#898）,草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂),双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效10%(二线)与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为53%,(对照组)仅32%.,草酸铂联合化疗的其他经验,与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%.与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%.与L-OHP合用（XELOX），正探索不同剂量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.,EloxatinandIrinotecaninACC,毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用I是最好的安排.已有多项临床/期研究作为第二线方案，疗效从25%42%.,FOLFOXFOLFIRIVSFOLFIRIFOLFOX法国期最后结果(Tournigand等，ASCO2001#494)Oxaliplatin(100mg/m2)orCPT-11(180mg/m2+deGramond),N9741：OxalorCPT-11+5Fu/LYorOxal+CPT-11inACC(Goldberg等，ASCO2002，#511),Oxal(Wasserman):6个协作组(Mayoclinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚