抑郁症的神经递质学说及其.ppt

抑郁症的神经递质学说及其临床应用,历史,历史（1）,Hippocrates研究时代：黑胆汁淤积粘液淤积,影响脑功能,历史（2）,现代抑郁症生物学的病因学说：40年脑内缺乏去甲肾上腺素：20世纪60年代实验室技术水平的不断提高新发现分子生物学和电脑影像技术抑郁症本质的认识及治疗探索。,神经递质学说概述,神经递质的研究是从外周神经开始：1869年Schniedeberg首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用并与刺激迷走神经的作用相似。1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱(ACh)建立了神经递质概念,概述（1）,概述（2）,激素、神经激素和神经递质的概念及其相互作用：激素(hormone)腺细胞分泌的化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。神经递质(neurotransmitter)神经递质的公认标准5条,概述（3）,神经递质的公认标准：5条包含在神经元内为神经元所合成在神经元去极化时释放生理作用在神经元对突触后神经元的作用效果与释放递质的神经元功能相同,神经细胞模式图,突触模式图,突触模式图,概述（4）,神经激素(neurohormone)部分神经细胞能合成及分泌的一些肽物质血流远距离的靶器官其在生理学性质上类似于神经元,故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素(neurohormone)促肾上腺皮质释放素（corticotropinereleasingfactor）：丘脑下部分泌垂体门静脉垂体细胞（靶器官）分泌ACTH。,神经内分泌环路图,概述（5）,调质和神经调质：调质(modulator)分为两种一般调质：由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影响神经细胞的兴奋性。神经调质：由突触或接头部位释放出来,其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位,而是影响神经递质的作用。,概述（6）,信使第一信使：神经递质第二信使：神经递质与突触后膜受体结合产生的中间物质（cAMP：环腺苷酸；cGMP：环鸟苷酸）生理效应。第二信使属于神经介质(neuromediator)。,第二信使系统,概述（7）,信使第三信使(ThirdMessenger)为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使作用于离子通道，影响神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节,从而产生各种不同的生理作用。,基因表达模式图,基因表达模式图,中枢神经递质,神经递质（1）,去甲肾上腺素(NE)NE的生物合成酪氨酸多巴(Dopa)多巴胺(DA)（NE能神经元内：DBH）NE。NE的代谢：7595%由突触前膜再摄取(reuptake)进入囊泡。NE的代谢酶：MAO，COMT。外周组织：VMA为主；中枢神经系统：MHPG为主,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,神经递质（2）,中枢神经系统NE能受体及其功能肾上腺素能受体分为型及型。-肾上腺能系统与精神药物副反应有关：1姿势性低血压或镇静作用。2抑制性神经元中枢交感神经冲动传出血压型受体激动的效应则相反。,阻滞,激动,神经递质（3）,多巴胺(DA)DA生物合成：酪氨酸多巴(Dopa)多巴胺(DA)。脑内DA及NE分布并不一致,DA即是NE的前体,又是独立的神经递质。但DA能神经元中不含有DH。DA生物代谢：DA经MAO及COMT的作用，最终生成高香草酸(HVA)排出体外。,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,神经递质（4）,多巴胺(DA)DA受体：DA受体分为四亚型D1、D2、D3及D4;另外又将其分为D1型受体：D1及D4；及D2型受体：D2、D3。D1型受体与腺苷基环化酶(AC)偶联,使cAMP升高。D2型受体与AC不相偶联,能使cAMP减少,神经递质（5）,D2受体的功能与呕吐、旋转活动，镇定有密切关系与催乳素(PRL)分泌良好相关。3HDA示踪法纹状体内有DA受体,结节漏斗通路中的DA可促使下丘脑分泌多种神经激素氯丙嗪阻断该通路DA受体下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)PRL的释出有人认为DA本身就是PIF,神经递质（6）,脑内DA受体功能：与躯体运动功能有密切关系，黑质纹状体DA系统与躯体的运动的协调有密切关系，当DA受体受阻断则出现锥体外系综合征。与行为、精神活动、情绪活动有关。下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用,神经递质（7）,5-羟色胺(5-HT)5-HT生物合成：色氨酸5-羟色氨酸(5-HTP)5-HT。5-HT代谢：突触间隙中的5-HT部分被再摄取重新储存于囊泡中,部分遇MAO而降解。其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5-HIAA),色氨酸-羟化酶,脱羧,神经递质（8）,5-HT受体及其功能5-HT受体有许多亚型,至今发现至少有14个亚型在十年以前,5-HT受体只发现四个亚型,(5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近来又发现5-HT5，5-HT6，5-HT7。每个亚型中又可分为次亚型：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其实经克隆化后可以有15种以上。目前认识较多肯定的有14种。,神经递质（9）,5-HT受体及其功能：由于近年对5-HT受体认识不断深化,其命名也不断改进。如5-HT1曾分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等但后来发现5-HT1C属5-HT2族，而归入5-HT2族，而重新命名为5-HT2C,神经递质（10）,神经递质（11）,神经递质（12）,神经递质（13）,神经递质（14）,5-HT1A受体的功能：5-HT1A受体在精神活动中占有非常重要的地位。5-HT1A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质边缘区如缝际核密度较高。5-HT1A受体与司派龙(spiperone)有较高亲和力。5-HT1A受体的临床意义丁螺环酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激动剂,有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。5-HT1A与情绪有明显关系，在5-HT1A功能低下时出现焦虑及抑郁。,神经递质（15）,5-HT1A受体的功能：酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者5-HT1A都减少。在用吉派龙(gepirone)后发现对5-HT1A有上调作用同时对5-HT2A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。5-HT1A的功能与性欲、食欲有调节作用。,神经递质（16）,5-HT1B受体的功能首先在啮齿类动物脑内发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。5-HT1B的临床意义参与体温调节,控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。5-HT1B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节5-HT1B功能的药物。,神经递质（17）,5-HT1D受体的功能：首先见于牛的尾状核,广泛分布在中枢神经中,5-HT1D受体与G-蛋白结合，对腺苷基环化酶有抑制作用。5-HT1D的临床意义：不详,可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有sumatriptan,可能作用于5-HT1D以治疗偏头痛。,神经递质（15）,5-HT1其他受体的功能：5-HT1E受体见于人类的新皮质。克隆化的5-HT1E受体与5-HT亲和力很低,能与AC结合。临床意义不明。5-HT1F受体其结构与5-HT1E，5-HT1D，5-HT1D各同源为70%，63%及60%,与5-HT1A同源为53%。5-HT1F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力,可能与偏头痛有关。5-HT1S受体见于脑干及额叶,在脊髓水平调节痛觉。,神经递质（16）,5-HT2受体及其功能：在旧的命名中5-HT2为5-HT受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名,不特指一种受体。目前各种文献尚未统一命名，故有的文献仍以5-HT2来表达次亚型之一，即指的是新命名5-HT2A受体：5-HT2=5-HT2A。,神经递质（17）,5-HT2受体及其功能：分布很广，但在全脑中各区域密度不同,以新皮质密度最高。5-HT通过5-HT2A受体激活磷脂酶A2(phospholipaseA2),与第二信使偶联而产生神经生理作用。周缘及中枢5-HT能系统，通过影响5-HT2A受体，可对抗5-HT1A受体的作用，也就是说5-HT2A受体及5-HT1A受体功能是相反的。,神经递质（18）,5-HT2A功能控制食欲、调节体温、睡眠，心血管的功能精神病性症状尤其是阴性症状与5-HT2A受体功能亢奋有肯定关系有些抗抑郁药能阻滞5-HT2A的兴奋性,而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦虑症状，如米安色林(mianserin),神经递质（19）,5-HT2A功能许多5-HT2A的拮抗剂也能与DA受体结合，同时有作用，可能是其既能治疗精神病性症状又能控制焦虑及抑郁症状的机制5-HT2A受体与致幻剂(5-甲氧基N，N二甲基色胺，LSD)有高度选择性结合力，而产生幻觉近年对5-HT2A的研究最为活跃,神经递质（20）,5-HT2其他受体亚型及其功能：5-HT2B受体:与胃功能有关。未发现与精神状况有关的报导5-HT2C(即原称5-HT1C)，有许多功能与5-HT2A相似，5-HT2C与苯异丙胺类有高亲和力,5-HT2C兴奋引起体温上升。虽然5-HT2A与5-HT2C受体功能相近,但二者与spiperone的亲和力相差1000倍,说明二者有不同之处。,神经递质（21）,5-HT3受体：见于额叶,海马等区域，5-HT3受体具有控制DA释放功能及GABA能系统的功能。临床功能：5-HT3的拮抗剂能提高记忆力,这可能与增加ACh的释出有关5-HT3受激动后如果过度兴奋可出现胃肠功能障碍,如恶心,呕吐等有些SSRIS能激动各5-HT受体亚型,包括5-HT3,因此在用SSRIS后可能出现胃肠功能紊乱副作用,神经递质（22）,5-HT4受体:见于海马回中,目前尚未克隆化。对5-HT3受体有拮抗作用的制剂,对5-HT4有激动作用。临床功能5-HT4受体的功能尚未肯定，有的学者发现5-HT4受体与人类的认知功能有关。目前5-HT4受体的拮抗剂有DAL6285及SDZ205-557，实验发现Alzheimer病者5-HT4受体与上述拮抗剂的结合率明显高于正常人。,神经递质（23）,5-HT5受体：其氨基酸结构与5-HT受体区别很大，其特性与5-HT1D相似，临床意义未明。5-HT6受体：见于纹状体及边缘系统。激动剂为Lisuride,拮抗剂有氯氮平。5-HT6可能与精神障碍有关。,神经递质（24）,5-HT7受体：存在于边缘系统。能与抗精神病药结合，尤其对利培酮有较强结合力。临床意义：5-HT7对视听功能有调节作用5-HT7与精神障碍有明显关系，5-HT7与LSD结合出现丰富幻觉利培酮作用于5-HT7受体而控制精神症状可能是其特点之一。,神经递质（25）,组胺(HA)：多种抗抑郁药及抗精神病药对HA能系统明显的作用,从而出现明显的副反应,故对其生理作用应有一定的了解。HA受体及其功能:在CNSHA受体分布在丘脑,边缘脑及大脑皮层。HA受体激动时出现血压增高、呼吸心率加快、体温下降、呕吐等HA受体还参与水平衡，饮食行为,神经递质（26）,HA受体亚型分为三型：H1及H2及H3H1受体在人类的新纹状体中很丰富H1受体兴奋剂使人处于醒觉状态，并与认知功能有关氯氮平有强H1受体抑制作用，所以影响认知功能。用H1受体拮抗剂能抑制组织胺的合成控制食欲拮抗H1受体的药物有TCAs及氯氮平,能引起食欲增加及体重上升。,神经递质（27）,HA受体亚型分为三型：H1及H2及H3H2受体见于皮层各部,其功能与H1受体相反。H3受体其结构在研究中,见于新纹状体,伏隔核,扣带回等H3激动剂能减低组织胺的释出,结果造成明显EEG波的深度睡眠，或清醒度下降如果用组织胺甲基化抑制剂,减慢组织胺的降解,或H3受体拮抗剂使组织胺释出增多而使人从睡眠中醒觉,抑郁症的5-羟色胺学说,抑郁症的5-羟色胺学说（1）,中枢5-HT能系统的功能主要为稳定情绪，抑郁症病人常具有5-HT能功能低下当中枢5-HT能功能低下时同时有去甲肾上腺素(NE)能功能低下,则出现抑郁症同时有NE功能过高时则出现躁狂症检查CSF的5-HT的代谢产物5-HIAA时,发现抑郁症及躁狂症患者5-HIAA都较正常人低,抑郁症的5-羟色胺学说（2）,5-HT能功能低下是抑郁症的易感因素近年5-HT受体亚型的发现，5-HT学说逐渐丰富L-色氨酸（L-TRP）利用率，5-HT合成速度血浆中各种氨基酸(CAA)与L-TRP在进入脑内皆需通过血脑屏障,CAA在通过中产生竞争现象，LTRP/CCA比值可以衡量脑内5-HT的合成情况，抑郁症病人的该比值比正常人低,进入脑内L-TRP少抑郁症的病人对L-TRP的清除率明显加快,从而影响脑内5-HT的合成。,抑郁症的5-羟色胺学说（3）,突触前5-HT能神经元功能的状况:血小板能够吸收、储存及释出5-HT，血小板的上述功能与中枢5-HT能神经元的状况很相似周缘血小板的5-HT的功能状况可视作中枢5-HT能神经元的功能状态多数(6575%)发现抑郁症的病人的血小板酶促反应速率，说明血小板的5-HT吸收量,但目前尚未阐明。,抑郁症的5-羟色胺学说（4）,血浆或血小板5-HT的含量与SSRIS疗效的关系:血小板中的5-HT可视为周缘5-HT的储存地方。抑郁症病人其含量低于正常人。Celada等(1992)认为,长期服用氟伏草胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治疗有效者比治疗前降低更明显。低血小板5-HT者，对SSRIs更有效。,抑郁症的5-羟色胺学说（5）,CSF中的5-HIAA:对CSF中的5-HIAA的研究报告很多，抑郁症病人的CSF中的5-HIAA的规律很难找到正常人与抑郁症病人的CSF中5-HIAA之间有何不同尚不知道事实上,抑郁症病人有冲动性的自杀行为者的CSF中5-HIAA低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（6）,突触后5-HT受体有些研究报告认为抑郁症附着于血小板上的5-HT2A受体高于正常人,尚无定论。Minkuni(1992)发现抑郁症病人细胞内钙高于正常人,说明其5-HT2A受体处于高调节状况(up-regulation)。前额皮质的5-HT1A受体在非暴力性自杀者明显高于正常人和暴力自杀者。看法不同。可认为抑郁症病人尤其有自杀行为者5-HT1A受体在前额叶密度较高,在海马及杏仁核其密度则低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（7）,神经内分泌改变与5-HT受体功能的关系:有些神经内分泌由5-HT进行调节,有充分证据说明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受体在人类与皮质醇及PRL的分泌密切关系：ipsapirone、buspirone影响HPA轴激素及PRL的分泌脑膜内或经口大量用5-HT前体(5-HTP)导致啮齿类动物体内皮质激素分泌增加。口服200mg5-HTP，的确刺激正常人的HPA轴激素及PRL的分泌,其机制为5-HT能使HPA轴及PRL的分泌上升,抑郁症的5-羟色胺学说（8）,神经内分泌改变与5-HT受体功能的关系：研究发现抑郁症病人在静脉注射L-TRP后PRL反应比正常人迟钝,可能说明病人从TRP合成为5-HT的过程有障碍TRP转化为5-HT的数量，突触间隙的5-HT含量突触后5-HT受体(如5-HT1A)的反应性，造成PRL的分泌。以上实验结果所见分歧很大,其解释各有不同,应慎重对待,5-HT学说与抗抑郁治疗,5-HT学说与抗抑郁治疗（1）,概述各种抗抑郁药治疗与TRP一样能引起PRL分泌上升药物并不能根本改变5-HT潜在的功能缺乏，只是借抗抑郁药的作用使5-HT受体功能增高。,5-HT学说与抗抑郁治疗（2）,抗抑郁治疗作用于5-HT2A受体TCA或MAOI能将5-HT2A受体功能下调。有些SSRIs以下调5-HT2A的兴奋性而起到治疗作用。长期使用5-HT1A受体激动剂而将5-HT2A下调或使5-HT2A的敏感性下降。ECT也能治疗与5-HT2A功能增高所致的行为障碍,5-HT学说与抗抑郁治疗（3）,抗抑郁治疗作用于5-HT1A受体作用于5-HT1A受体而引起治疗效果的研究结果是矛盾的。有的发现MAOI，典型抗抑郁药,ECT能使5-HT1A受体功能下降。Hayakawa(1993)认为ECT使在海马回中的突触后5-HT1A受体功能上调。有人认为,抗抑郁药是下调5-HT2A功能,间接激动5-HT1A功能而起治疗作用,5-HT学说和NE学说与临床用药的思考,5-HT学说与NE学说与临床用药的思考（1）,抑郁症可能由于单纯NE能系统功能低下用NE重吸收抑制药单纯5-HT能系统功能低下所致SSRI进行治疗,5-HT学说与NE学说与临床用药的思考（1）,有些病人治疗效果不佳,可能兼有二者的功能低下。20世纪90年代开发了作用于上述两个系统的抗抑郁症新药,可能提高抗抑郁药的疗效万拉法新(venlafaxine)为NE和5-HT重吸收抑制药(SNRI)米氮平(mirtazapine)为NE和5-HT释放药（NaSS