固有免疫系统及其应答.ppt

第八章固有免疫系统及其应答,首都医科大学免疫学系孔庆利kongql,主要内容,参与固有免疫的组织、细胞和效应分子固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的特点固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,概述,固有免疫（innateimmunity）：是生物体在长期种系进化过程中针对病原体感染形成的一系列防御体系（系统）。固有免疫系统组成组织屏障;固有免疫细胞;固有免疫分子。特点：出生时具备应答迅速非特异抗感染、或针对体内损伤、衰老、畸变细胞参与适应性免疫应答,第一节组织屏障及其作用,皮肤黏膜及其附属成分的屏障物理屏障:致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织。化学屏障：皮肤和黏膜分泌物中含有多种杀菌、抑菌物质，如乳酸，溶菌酶和抗菌肽等。微生物屏障：寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群。2.血脑屏障：由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和壁外星形胶质细胞的胶质膜组成(3层)。3.血胎屏障:由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜（滋养层细胞）构成(层)。,第二节固有免疫细胞,依据来源分类：属于淋巴细胞，部分来自淋巴样干细胞：NK细胞、NKT细胞、T细胞、B1细胞;属于非淋巴细胞，大部分来自髓样干细胞：单核细胞、巨噬细胞;树突状细胞；中性粒细胞、嗜酸粒细胞、碱性粒细胞和肥大细胞等。,免疫系统的细胞,一、吞噬细胞(phagocyte),分类：单核吞噬细胞：血液中的单核细胞(monocyte)，占白细胞总数的38%，体积较淋巴细胞大，富含多种酶类物质，血液中停留12-24小时，进入表皮棘层可分化为郎格汉斯细胞；或进入结缔组织或器官分化为巨噬细胞巨噬细胞（macrophage，M），体积较单核细胞大，分游走（来自单核细胞，存活数月）和定居（广泛分布于全身各处）两类。中性粒细胞（neutrophil）：占白细胞总数的6070%，产生速率高，存活期短（2-3天），胞浆颗粒两种，（1）大，初级颗粒，含溶菌酶、酸性磷酸酶、髓过氧化物酶；（2）小，次级颗粒，含溶菌酶、碱性磷酸酶、防御素等；具有IgGFc和C3b受体来源：大部分来自骨髓粒-单核细胞。,（一）M表面受体1.M对病原体的直接识别：通过M表面的模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）来识别病原体表面的病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）。,模式识别受体甘露糖受体（mannosereceptor,MR）主要识别病原体（细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的）甘露糖、岩藻糖残基,介导吞噬和胞吞。清道夫受体(scavengerreceptor,SR)主要识别病原体（G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖）丧失唾液酸的陈旧红细胞（乙酰化低密度脂蛋白）凋亡细胞（磷脂酰丝氨酸）Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）人有11种其中TLR2识别G+菌肽聚糖、细菌和支原体的脂蛋白，酵母多糖；TLR4识别G+菌磷壁酸和热休克蛋白（HSP），在CD14协同作用下，TLR4识别LPS-LBP复合物。,2.M对病原体等的间接识别:调理性受体IgGFc受体（FcR）介导的调理作用。补体受体（C3bR/C4bR）介导的调理作用。3.细胞因子受体趋化性受体:MCP-1R:单核细胞趋化蛋白-1受体MIP-1R:巨噬细胞炎症蛋白-1受体活化性受体IFN-R：干扰素受体M-SCFR：巨噬细胞集落刺激因子受体GM-SCFR：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体,巨噬细胞表面的主要受体,（二）M的主要生物学功能,.杀伤、清除病原体,氧依赖性杀菌系统：反应性氧中间物(ROI)：在吞噬作用激发下,通过呼吸爆发,激活胞膜上还原型辅酶/，使分子氧活化，生成活性氧，产生杀菌作用。单核细胞和中性粒细胞：过氧化氢与卤化物、髓过氧化物酶（MPO）组成MPO杀菌系统。反应性氮中间物(RNI)：M活化后，产生一氧化氮合酶（iNOS）催化L-精氨酸与氧分子反应,生成胍氨酸和NO，NO杀伤细菌和肿瘤细胞。,氧非依赖性杀菌系统：吞噬细胞产生吞噬溶酶体内糖酵解生成乳酸，酸性PH值，可杀菌；溶菌酶破坏G+菌细胞壁；防御素（defensin）：在细菌胞脂质双层中形成离子通道。病原体等抗原性异物的消化和清除：在吞噬溶酶体内水解酶（蛋白酶、核酸酶、脂酶等）对病原进一步消化降解降解产物大部分通过胞吐作用排出胞外；加工处理后的小分子肽段与MHC分子结合，被M细胞提呈。,2.参与促进炎症反应（1）单核/巨噬细胞的募集、活化局部组织表达细胞因子（MCP-1、GM-CSF、M-CSF、IFN-），吸引单核/巨噬细胞达到局部并活化。（2）活化的巨噬细胞参与和促进炎症反应分泌MIP-1、MCP-1和IL-8等趋化因子，募集其他吞噬细胞、淋巴细胞；分泌促炎细胞因子(IL-1/6、TNF-)、炎性介质（如前列腺素）、补体成分，参与和促进炎症反应。,单核与巨噬细胞的募集,3.杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞无抗体参与：经LPS或GM-CSF、IFN-等细胞因子刺激后,静止M被活化后,表面受体、溶酶体、反应性活性氧/氮、水解酶浓度显著增高。有抗体参与:ADCC作用4.加工提呈抗原:M是专职抗原提呈细胞，可提呈抗原启动特异性免疫应答；5.免疫调节:活化的M分泌细胞因子（IL-1，TNF-，IL-6，IL-10，IL-12/18），参与免疫调节。,二、树突状细胞(dendriticcell,DC),来源：骨髓占外周血单个核细胞未成熟DC：高表达FcR、C3bR、甘露糖受体和TLR，可摄取、加工抗原；低表达MHC/类分子。如朗格汉斯细胞（上皮组织中），间质树突状细胞（各器官结缔组织中）成熟DC：未成熟DC接受抗原刺激后可分化发育为成熟DC，高表达MHC/类分子和共刺激分子（B7和ICAM），低表达上述条理性受体和模式识别受体，可提呈抗原、诱导初始T细胞活化。功能：1.摄取、加工、处理和提呈抗原，激活初始T细胞,树突状细胞的形态和功能,2.免疫调节,成熟DC根据来源不同分类1.髓样树突状细胞（myeloiddendriticcell,mDC）来自髓样干细胞表达TLR2/4/5分泌IL-12和IL-2，诱导Th0细胞分化为Th1细胞。2.浆细胞样树突状细胞（plasmacytoiddendriticcell,pDC）来自淋巴样干细胞表达TLR7/8/9分泌IFN-，诱导抗病毒作用在IL-3和CD40L联合刺激下，分泌IL-4和IL-5，诱导Th0细胞分化为Th2细胞。,两种特殊DC:1.滤泡树突状细胞（外周免疫器官）：不表达MHC类分子，高表达FcR，与抗原/抗体复合物结合；高表达C3dR/C3bR,与抗原-C3d/C3b复合物结合，但不发生内吞，滞留抗原于细胞表面供B细胞识别，诱导体液免疫和免疫记忆。2.胸腺DC：高表达MHC/类分子，通过阴性选择，诱导T细胞形成中枢免疫耐受,三、自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）,来源：淋巴样干细胞分布：外周血和脾脏，占外周血淋巴细胞5-15%表面标志：CD56+、CD16+、TCR-和mIg-功能：1.直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的细胞通过杀伤活化受体/杀伤抑制受体或ADCC来完成。2.分泌细胞因子参与免疫调节,自然杀伤细胞杀伤靶细胞,与杀伤活化和杀伤抑制有关的受体1.识别HLA-I类分子的受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：抑制受体：KIR2DL/3DL（有ITIM）活化受体：KIR2DS/3DS和DAP-12（有ITAM）结合（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：抑制受体：CD94NKG2A（有ITIM）活化受体：CD94/NKG2C和DAP-12结合,KIR家族抑制性受体和活化性受体,KLR家族抑制性受体和活化性受体,（3）KIR和KLR的作用及意义正常情况下，NK细胞表面杀伤抑制性受体占主导地位；当肿瘤或病毒感染细胞表面HLA-I类分子异常时，NK细胞的KIR/KLR丧失识别自我的能力。此时，NK细胞通过另一类识别非MHC-I类分子的杀伤活化受体，发挥杀伤作用。,NK细胞杀伤靶细胞机制,2.识别非MHC-I类分子的杀伤活化受体（1）NKG2D和DAP-10（有ITAM）：识别肿瘤或病毒感染细胞上的MHC-类相关的A/B分子（MICA/B）。如乳腺癌，肺癌等上皮肿瘤细胞表面分子（2）自然细胞毒性受体（NCR）：识别配体不清。包括NKp46/30，结合CD3（有ITAM）NKp44，结合DAP-12（有ITAM），研究发现NKp46/44可识别结合血凝素,NKG2D,自然细胞毒性受体（NCR）,NK细胞杀伤靶细胞的作用机制1.分泌穿孔素/颗粒酶，激活靶细胞凋亡相关的酶系统靶细胞凋亡。2.表达FasL与靶细胞上Fas结合，激活Fas相关死亡结构域caspase8、10、3、6、7靶细胞凋亡。3.分泌TNF-与靶细胞上TNFR-I结合，激活TNF相关死亡结构域caspase8、10、3、6、7靶细胞凋亡。,FasL和TNF介导的细胞凋亡,五、NKT细胞,表面标志：CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合受体，CD4-CD8-T细胞分布：骨髓、肝脏、胸腺识别特点：其TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别靶细胞CD1分子（与MHC分子结构相似）提呈的共有磷脂和糖脂类抗原。不受MHC分子限制功能1.杀伤靶细胞，机制与CD8+T细胞类似2.分泌细胞因子参与免疫调节,六、T细胞,表面标志：TCR+CD3+、CD4-CD8-T细胞分布：皮肤、黏膜和皮下组织识别特点：TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别感染细胞表面的热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）、CD1分子提呈的脂类抗原、病毒感染细胞表面的病毒蛋白(如疱疹病毒蛋白)或细菌裂解产物中的磷酸化抗原。功能：1.杀伤靶细胞，杀伤机制与CD8+T细胞类似2.分泌细胞因子参与免疫调节,七、B1细胞,来源：胚肝,成人骨髓表面标志：CD5+、mIgM+分布：胸腔、腹腔、肠壁固有层，可自我更新抗原识别特点：BCR缺乏多样性，可识别.细菌多糖抗原，如荚膜多糖.变性的自身抗原，如。依据抗原不同分TI-1型抗原和TI-2型抗原（见第二章抗原）。,LPS既有BCR识别的表位，又有丝裂原受体结合的分子高浓度TI-1型抗原通过丝裂原受体，活化B细胞低浓度TI-1型抗原通过丝裂原受体和BCR，活化B细胞,重复抗原表位（葡聚糖、聚合鞭毛素、荚膜多糖）可与多个BCR（mIgM）交联结合，使B1细胞活化,B1细胞免疫应答的主要特点：多糖抗原刺激B1细胞48h内产生低亲和力IgM；B1细胞增殖时无Ig类别转换无免疫记忆。,八、其他固有免疫细胞,肥大细胞：模式识别受体、过敏毒素C3a/5a受体和IgE-Fc受体，可与相应配体结合被激活，释放炎症介质。具有抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用嗜碱性粒细胞：表达过敏毒素C3a/5a受体和IgE-Fc受体参与炎症反应和型超敏反应。嗜酸性粒细胞：外周血白细胞2-4%，分布于黏膜下超敏反应和寄生虫感染时，嗜酸性粒细胞被募集到局部,固有免疫效应分子及其主要作用包括补体系统、细胞因子、防御素、溶菌酶、乙型溶素,第四节、固有免疫应答,固有免疫应答：指体内固有免疫细胞和分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化产生相应生物学效应，将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。,一、固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段：感染4h内1.屏障作用：皮肤粘膜对病原体的阻挡2.巨噬细胞的作用：少量进入的病原体被局部巨噬细胞吞噬清除3.补体激活：C3b/4b的调理吞噬；C3a/5a作用于肥大细胞，使之释放炎性介质引起局部血管扩张4.局部血管内中性粒细胞：在局部产生的IL-1/8和TNF-和其他炎症介质作用下被活化,浸润及吞噬病原。,吞噬细胞的募集,4.局部组织表达趋化因子IL-8、MCP-1、MIP-1,早期固有免疫应答阶段：感染后496h内巨噬细胞的募集：细菌LPS或感染组织产生GM-CSF、IFN-、MIP-1，周围巨噬细胞被募集活化活化的巨噬细胞产生促炎细胞因子和炎性介质（白三烯等），扩大炎症反应炎症介质扩张血管，补体、抗体和吞噬细胞进入感染部位；MIP-1/和MCP-1征集更多巨噬细胞到感染部位；TNF和血小板活化因子使局部内皮细胞和血小板活化，血液凝集，阻止病原扩散；TNF-、IL-1和IL-6使机体发热，抑制病原体生长；,促炎细胞因子促进骨髓生成、释放中性粒细胞；促炎细胞因子刺激肝脏合成分泌急性期蛋白，C反应蛋白和甘露糖结合凝集素可激活补体系统。2.B1细胞识别细菌多糖抗原，48h内产生抗体IgM，后者借助补体杀菌。3.NK细胞、T细胞和NKT细胞杀伤病毒感染或胞内寄生菌感染的细胞。,适应性免疫应答诱导阶段：感染96h后活化的巨噬细胞和树突状细胞提呈外源性/内源性抗原给抗原特异性淋巴细胞。,概述：非特异，起效快，无免疫记忆固有免疫细胞的识别特点：1.模式识别受体（PRR）指存在于固有细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。包括膜型（M-PRR）：如甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体；分泌型（S-PRR）：血清急性期蛋白，如甘露糖结合凝集素和C反应蛋白。,二、固有免疫应答的特点,2.病原相关分子模式（PAMP）主要是指病原体及其产物或某些凋亡细胞表面某些共有的可被模式识别受体（PRR）识别结合的高度保守的特定分子如：G-菌脂多糖/G+菌肽聚糖；分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白；细菌和真菌的甘露糖；细菌非甲基化DNACpG序列；病毒单/双股RNA；凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等。,固有免疫中涉及的PRR与其配体PAMP