基于个体治疗模式下的整体治疗策略.ppt

基于个体治疗模式下的整体治疗策略,陈嘉江苏省肿瘤医院,亚裔人群EGFR突变率达40%,AmericanCancerSociety2013;2.Deardon,etal.AnnOncol2013；3.Wu,etal.JSMO2011;4.Mitsudomi,etal.IntJClinOncol2006;5.NCCNNSCLCguidelinesv4,2015；2014ESMOmetastaticNSCLCguideline.,肺癌组织学分型1,EGFR突变阳性人群一线III期研究PFS汇总,Rosell,etal.ESMO2012;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013;Wu,etal.WCLC2013,EGFR突变阳性人群的疗效能否进一步提高？,Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.,EGFR敏感突变人群：？,mPFS：？,Zhouetal.,ASCO2012,abstr7520.,OPTIMAL启示：“EGFR突变患者只有都接受两种有效药物，OS才最长”,11.7,20.7,30.4,目录,策略一：抗血管生成和TKI的一线联合使用策略二：一线化疗联合抗血管生成治疗数据策略三：TKI进展后化疗联合抗血管治疗,贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式,EGFR-TKI,化疗,贝伐单抗和TKI作用机制不同,两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用,抗血管生成+EFGR抑制潜在可能阻止或者延缓耐药的机制,TGF肿瘤生长因子;VEGF=血管内皮生长因子,Herbst,etal.JClinOncol2005,贝伐珠单抗和EGFR-TKI协同抗肿瘤活性,EGFR和VEGF信号通路相互作用基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达1；抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1；同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗肿瘤活性2,LarsenK,etal.PharmacolTher20132VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;3Herbst,etal.Lancet2011,BeTa研究EGFR突变阳性亚组显示，晚期NSCLC贝伐珠单抗联合厄洛替尼OS有延长趋势3,JO25567,比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,研究设计,主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估,分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,基线患者特征,*E单药组有2名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,JO25567研究显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗PFS显著获益相比单用厄洛替尼延长6.3个月达到16个月,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,JO25567研究显示，无论是19还是21外显子突变，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组相比单用厄洛替尼显示明显趋势使进展风险下降,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,肿瘤客观缓解情况,中位缓解持续时间：EB组13.3个月vs.E组9.3个月,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,JO25567安全性事件(发生率20%),KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,治疗暴露情况,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,长期的研究药物暴露：研究中贝伐中位治疗周期数达16个周期，而在以往研究中平均为57个周期不同的不良事件分级标准：研究使用的是NCI-CTCAEv4分级，不同于以往研究使用的v3分级,高血压，蛋白尿（尤其是3级以上）的发生率高于以往研究,*高血压/蛋白尿评定标准,JO25567研究使用的是NCI-CTCAEv4分级，不同于以往研究使用的v3分级,高血压/蛋白尿高发生率原因分析,OLCSG1001,吉非替尼+贝伐珠单抗用于EGFR突变NSCLC一线治疗的2期单臂研究,EikiIchihara,etal.JTO2014,OLCSG1001:研究设计与患者特征,*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗,EikiIchihara,etal.JTO2014,OLCSG1001研究显示，19外显子M+相比21外显子M+，PFS获益更多,*按照研究方案预设的1年PFS率区间为40-55%；研究结果超出了该区间，因此该研究未达到预设的研究终点,EikiIchihara,etal.JTO2014,吉非替尼联合贝伐珠单抗安全性可管理，未显示安全性事件增加,EikiIchihara,etal.JTO2014,A+T一线治疗EGFR突变患者PFS获益超过TKI,Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,厄洛替尼,吉非替尼,mPFS,A+T,TKI,其他EGFRTKI+贝伐珠单抗一线用于EGFRMut+NSCLC的临床研究,1.NCT01532089;2.NCT01562028;3.Nogami,etal.ESMO2014,厄洛替尼150mg/day,厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3w,IV期非鳞NSCLCECOGPS01(n=150),R,ACCRUUSA,主要终点:PFS,厄洛替尼150mg/day+贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3w,IIIB/IV期非鳞NSCLCECOGPS02(n=102),主要终点:PFS,亚组1:T790M+(n=35),亚组2:T790M(n=67),RC11261,ETOPEU,BELIEF2,贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式,EGFR-TKI,化疗,BEYOND,贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期非鳞非小细胞肺癌患者随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究,CaicunZhou,etal.2014APLCC,BEYOND：研究设计,CaicunZhou,etal.2014APLCC,*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,EGFR基因表达基线特征,EGFR分子标志物探索性分析:EGFR突变比例及突变类型,ROCHEPDYDATABASE,无论EGFR突变状态如何，患者均可以从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善,数据截止时间2013年1月27日(PFS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.,无论EGFR突变状态如何，贝伐珠单抗治疗均可降低死亡事件发生风险,数据截止时间2014年4月30日(OS)ZhouC,etal.2014CMSTOAbstract3290.ZhouC,etal.2014APLCCAbstract0057.,EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读,日本中部肺癌研究组,贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变阳性非鳞NSCLCII期研究结果,KimuraT,etal.2014ESMOAbstract1291P.,研究设计,KimuraT,etal.2014ESMOAbstract1291P.,Pem+Cb+Bev：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗*有2例患者在治疗开始前退出研究,研究结果：疗效,贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性人群三种治疗模式,EGFR-TKI,chemo,HANSHINOncologyGroup0109,贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇用于一线EGFRTKI治疗失败后EGFR突变NSCLC的2期单臂研究,HattoriY,etal.LungCancer2014,研究设计和患者特征,HattoriY,etal.LungCancer2014,疗效结果（自诱导期二线开始）,HattoriY,etal.LungCancer2014,*自TKI一线治疗开始的OS为38.7个月(95%Cl:21.549.4月),EGFR突变阳性人群：贝伐珠单抗用于三种治疗模式疗效汇总,一线,二线（化疗+贝伐）,Bev+TKI,Bev+化疗,EGFR-TKI,EGFR突变阳性人群,11月4,12.4月3,16月1,4.5月2,11月4,6.6月2,11,6,6,12,0,0,时间(月),1.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005；2.HattoriY,etal.LungCancer20