重症感染患者的临床诊治策略ppt课件.ppt

1,大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者的临床诊治策略,2,指南建议提高抗生素剂量以提高临床疗效,2003年IDSA指南推荐应用呼吸喹诺酮类治疗CAP，但并未明确剂量,IDSA指南为何提高抗生素的应用剂量？,2007年IDSA指南仍推荐呼吸喹诺酮类治疗CAP，但将左氧氟沙星的剂量提高到750mg,1.MandellLAetal.ClinInfectDis.2003;37(11):1405-33.2.MandellLAetal.ClinInfectDis.2007;44Suppl2:S27-72.,3,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,4,临床耐药形式严峻，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势,1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.,时间(年),*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,5,MDR菌常见感染部位的分布,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,百分比(%),姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,MDR菌感染部位以呼吸道最常见，其次为泌尿道、切口和血液,6,不同类型肺炎的MDR菌检出率高,相关呼吸道感染阳性培养(N=349)的结果中MDR检出率,P0.001,P0.001,A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR菌的检出率(%),CAP：社区获得性肺炎；NP：院内感染肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；HCAP：医疗保健相关性肺炎,7,MDR菌的菌种分布,一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、鲍曼不动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0，35.8和46.4，呈上升趋势,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,8,我国常见MDR菌的检出率高,2005年-2010年CHINET耐药监测显示：我国常见MDR菌如MRSA、产ESBL肠杆菌等的检出率高,检出率(%),2005-2010年CHINET耐药监测,9,抗生素对MDR菌(MRSA)的MIC值增加,2010-2012年间，某院自痰标本分离的MRSA对万古霉素的MIC值在0.5g/mL的M比例有所下降，MIC值在1g/mL和2g/mL的比例有所增加，MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势,MRAS所占的百分比(%),万古霉素MIC值：,收集某院2010-2012年临床分离的MRSA菌株，测定MRSA万古霉素MIC值；并按不同标本来源，对菌株万古霉素MIC值进行分析，评估是否存在万古霉素MIC的改变,彭俊等.中国感染控制杂志.2013;12(5):344-350.,10,抗生素对MDR菌(产ESBL大肠埃希菌)的MIC值增加,MIC90(g/mL),产ESBL大肠埃希菌的比例,YangQ,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Dec;36(6):507-12.,SMART耐药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对大肠埃希菌(大部分为产ESBL株)的MIC值呈逐年增加趋势,11,MIC值增高，增加治疗失败风险,倾向低MIC值,倾向高MIC值,治疗失败风险比,FalagasME,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Aug;56(8):4214-22.,一项对13项研究共1469例G-菌感染患者进行的Meta分析显示，当G-菌MIC值较高时，增加治疗失败风险(尤其是非发酵G-菌感染，RR：5.54;95%CI，2.72-11.27),12,碳青霉烯(亚胺培南、美罗培南)对肠杆菌科细菌MIC增高，死亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要危险因素,DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(5)：18681873.,MIC值增高，增加患者死亡率和死亡风险,OR(95%CI):3.69(1.18-11.57)P=0.02,患者比例(%),碳青霉烯类MIC值,HR,95%CI:1.08-7.41P=0.035,95%CI:1.26-6.39P=0.012,95%CI:0.44-25.05P=0.242,一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产VIM株对临床结果的影响，研究共纳入162例患者,13,MIC值升高，增加全因死亡风险,Meta分析显示：G-菌感染患者，MIC值升高，将增加全因死亡风险，尤其是在非发酵G-菌感染患者中死亡率更高(RR:2.39;95%CI:1.19-4.81),倾向低MIC值,倾向高MIC值,全因死亡风险比,FalagasME,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Aug;56(8):4214-22.,14,微生物预期相应率(%),MIC值增高，影响抗生素对致病菌的清除效果,抗生素(替加环素)对致病菌(葡萄球菌和链球菌)的MIC值0.25mg/L时，致病菌的预期相应率达94%以上，MIC值越高，致病菌的响应情况越差,MIC(mg/L),一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球菌的药物敏感性折点，共纳入9999例患者,AmbrosePG,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;63155159.,15,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,16,重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量,抗菌药物的负荷剂量(loadingdose，LD)=V(分布容积)Cp(血药浓度)，重症患者的V和Cp均受到影响,McKenzieC.JAntimicrobChemother2011;66Suppl2:ii25ii31,脓毒血症患者中，亲水性药物的V将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致V值预估值更大，因此需要更大的LD亲脂性药物对脂肪组织更具亲和力，因此肥胖患者应用亲脂性药物时，可能需要比预期值更高剂量的来实现目标血药浓度,重症患者分布容积V的变化,各类抗生素的MIC值差异巨大，对重症患者进行初始治疗时致病菌及耐药性未明确：对于浓度依赖型抗生素，初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果(氨基糖苷类初始大剂量应用能降低死亡率)对于时间依赖型抗生素，初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性,重症患者所需血药浓度Cp,因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利,17,临床研究表明治疗重症患者，提高给药剂量疗效更佳,左氧氟沙星大剂量治疗ICU中HAP患者，细菌清除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后者，治愈速度更快,P0.05,细菌清除率(%),时间(天),P0.01,P0.05,一项对2007年9月-2008年12月入住某院ICU符合HAP诊断的84例患者进行的研究，评价高剂量左氧氟沙星在ICU治疗HAP的疗效与安全性，高剂量组共50例给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/16h；常规剂量组给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/24h，观察两组疗效及不良反应,尹辛大等.中国感染控制杂志.2010;9(1):28-30.,18,替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌,CunhaBA.JClinMicrobiol.2009May;47(5)1613.,为何可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？,19,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,20,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高,RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,时间(h),替加环素血药浓度(ng/ml),21,替加环素的剂量与Cmax和AUC呈线性关系,MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.,替加环素单剂剂量(mg）,替加环素单剂剂量(mg）,一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax及AUC也随之增加，呈线性关系,22,替加环素剂量提高，PTA*也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%,*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染,cSSSI患者,cIAI患者,治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性,XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.,23,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,24,国外研究显示，2004-2012年间，MRSA对替加环素的敏感率达99.82%,替加环素对MRSA保持高敏感性,n=12,n=595,n=11746,MRSA对替加环素的敏感率(%),一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学/药效学进行调查分析,SteinGE,BabinchakT.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Apr;75(4):331-6.,25,替加环素对鲍曼不动杆菌保持高敏感性,鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率高，2005-2009期间始终96%,SENTRY研究于2005-2009年期间于北美洲、欧洲、拉丁美洲和亚太地区共收集5127株不动杆菌株，采用肉汤稀释法进行其对抗生素的敏感性研究，敏感率折点使用CLSI标准，替加环素折点使用FDA标准,MendesRE,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):307-311.,敏感率(%),(年),26,替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性,依据美国FDA的MIC判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达96%以上,ChenYHetal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(3):1452-7,*PRSP:耐青霉素肺炎链球菌,替加环素的抗菌活性(%),2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测,27,替加环素对VRE*具有高敏感性,VRE对替加环素的敏感率为100%,来自2004年TEST耐药监测，对11个国家40个研究中心的4659株革兰阴性菌监测耐药情况,HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):215-227,*VRE：耐万古霉素肠球菌；,对替加环素的敏感率(%),28,替加环素对其他类型的金黄色葡萄球菌耐药株同样具有较高敏感性,n=2679,n=2,n=329,对替加环素敏感率(%),对苯唑西林耐药、万古霉素耐药、四环素耐药的金黄色葡萄球菌，对替加环素的敏感率在98%以上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,DoanTL,etal.ClinTher.2006Aug;28(8):1079-106.,29,替加环素对其他类型的肠杆菌属耐药株同样具有较高敏感性,n=38,n=1843,n=354,对替加环素敏感率(%),对氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素耐药的肠杆菌属细菌，对替加环素的敏感率在88%以上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,DoanTL,etal.ClinTher.2006Aug;28(8):1079-106.,产头孢菌素酶-内酰胺酶菌株,n=83,n=107,碳青霉烯类耐药株,氨基糖苷类类耐药株,氟喹诺酮类耐药株,四环素类耐药株,30,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,31,大剂量替加环素有效清除MDR菌,CunhaBA.JClinMicrobiol.2009May;47(5):1613.,a维持剂量，50mg，iv，q12hb维持剂量，100mg，iv，q12hc维持剂量，200mg，iv，q12h,应用替加环素200mg(iv)，随后100mg(iv)，q24h，应可以清除大多数MDRKP/AB*菌然而MDRKP/AB菌的MIC值相对较高，需应用替加环素400mg(iv)，随后200mg(iv)，q24h才能持续有效,*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌,大剂量替加环素具有与大剂量多西环素类似的浓度依赖型药代动力学特点对MDR需氧G-菌引起的菌血症，大剂量替加环素可优化浓度依赖型杀菌效果对于尿路感染，大剂量替加环素尿药浓度高(见下表)大剂量替加环素是当其他药物对MDRKP/AB，尿路感染/尿脓毒症无效时的一种有效治疗手段,32,百分比(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量,2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,CritCare.2013;17Suppl2P1-545.,33,治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于亚胺培南/西司他丁,RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.,治愈率(%),注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群,n=23,n=20,n=24,n=36,n=35,n=34,n=13,n=10,n=15,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优于75mg组,34,治疗cSSSI患者，替加环素剂量加大对治疗有益,n=46,n=45,n=55,n=54,随访时临床结果,百分比(%),PostierRG,ClinTher.2004May;26(5):704-14.,一项多中心、随机、开放性研究，比较应用2种不同剂量的替加环素治疗cSSSI住院患者的临床疗效和安全性，研究共纳入160例患者,治疗cSSSI住院患者，替加环素50mg组的细菌清除率及临床治愈率均优于25mg组，加大剂量对治疗有益,35,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,36,重症患者应用大剂量抗生素，需重点考虑安全性,有学者建议初始应用大剂量抗生素治疗危重患者，但同时需考虑某些抗生素的剂量提高带来的不良反应风险例如大剂量青霉素可能引发癫痫并具有中枢神经系统毒性，尤其是对肾衰竭患者快速给药时更易发生,McKenzieC.JAntimicrobChemother2011;66Suppl2:ii25ii31,37,常规剂量的替加环素不良反应发生情况,1383例患者接受至少1剂替加环素(100mg，iv，而后50mg，iv，q12h)治疗后，发生率5%的不良反应主要为胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等,局部注射反应,发生率(%),一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,DoanTL,etal.ClinTher.2006Aug;28(8):1079-106.,38,替加环素大剂量治疗MDR菌感染具有良好的安全性,CunhaBA.JClinMicrobiol.2009May;47(5):1613.,应用常规剂量时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生恶心、呕吐应用大剂量替加环素：初始一次性应用200mg(iv)，随后100mg(iv)，q12h成功治疗了数例MDRKP/AB*感染患者，未发生任何副作用初始剂量200mg(iv)，400ml给药，随后200mg(iv)，q12h，200ml给药，未发生恶心、呕吐治疗MDRKP/AB引起的尿路感染/尿脓毒症，初始一次性应用400mg(iv)，500ml给药，随后200mg(i.v.)，q12h，300ml给药，未发生恶心、呕吐,*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌,39,替加环素与其他药物间相互作用少,权威杂志ClinInfectDis曾刊登一篇有关替加环素的文章明确指出：替加环素不是细胞色素P450酶的诱导剂，也不干扰常见的细胞色素P450酶。由此可见，海正力星与其他药物间相互作用很少,SteinGEetal.ClinicalInfectiousDiseases.2006;43(4):518-24,40,替加环素肝肾双通道代谢,重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影响及药物输注的补液量部分患者还可能接受透析治疗，用药时需考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给药剂量替加环素肝肾双通道代谢，用于肾功能不全及血液透析患者，无需调整给药剂量；单次最低补液量50ml即可,1.替加环素说明书2.PetersonLRetal