（高分子化学与物理专业论文）胆汁酸单体及温敏型共聚物的合成与表征.pdf

摘要 胆汁酸分子因其良好的生物相容性、手性、面的两亲性和自组装能力等性质 及它们的易得性和实用性已引起许多研究组的广泛兴趣。目前他们主要是将胆汁 酸引入到聚合物中去，希望保留其某些特性，从而获得一些具有独特性能的聚合 物材料。这些特性主要是甾环的高化学稳定性；胆汁酸侧基的反应活性；聚合物 的高分子量产生的新的特性等等。本论文工作主要包括以下几个方面： 1 本文用甲基丙烯酰氯与胆酸甲酯和胆酸( 2 一羟) 乙酯的0 h 通过选择性 酯化成功合成了3 ，1 2 一双甲基丙烯酰氧基胆酸甲酯( 1 ) 、3 ，7 ，1 2 - 叁甲基丙烯酰 氧基胆酸甲酯( 2 ) 、3 一甲基丙烯酰氧基胆酸( 2 一甲基丙烯酰氧) 乙酯( 3 ) 、3 ，1 2 一 二甲基丙烯酰氧基胆酸( 2 一甲基丙烯酰氧) 乙酯( 4 ) 和3 ，7 ，1 2 一三甲基丙烯酰 氧基胆酸( 2 ，一甲基丙烯酰氧) 乙酯( 5 ) 等五个胆酸类交磋剂。功能单体3 甲基 丙烯酰氧基胆酸甲酯的合成及用于制备含胆酸聚合物已有很多报道，文献提到由 于胆酸的o h 活性为c 3 一o h c 7 一o h c 1 2 - o h ，因此c 7 o h 和c 1 2 o h 无须保护， 可高产率选择性得至4 只有c 3 一o h 与甲基丙烯酰氯进行酯化反应的功能单体。 b o o s 等在合成胆汁酸类交联剂的专利中提到用甲基丙烯酰氯或甲基丙烯酸酐合 成胆汁酸类交联剂均未成功。本文探讨了甲基丙烯酸酐与胆酸衍生物o h 的酯化 反应可能性，发现甲基丙烯酸酐高选择性的酯化胆酸衍生物的伯o h ( 如胆酸( 2 一羟) 乙酯的2 一o h ) ，产率8 8 ( 用甲基丙烯酰氯只得到1 9 产率) ，找到了 一个该类胆汁酸功能单体的合成方法，出乎预料的是，在表征交联剂1 和4 时， 发现：甲基丙烯酰氯与c 3 o h 发生酯化反应后，先与c 1 2 一o h 酯化而不是c 7 一o h ， 这与通常认为胆酸o h 活性c 7 o h c 1 2 一o h 和b o o se la l 的实验结果不一致。很 明显，本文用价格低廉的三乙胺克服了b o o s 等所用d c c ，d m a p 等较为昂贵的 原料，降低了实验成本。这方面的研究工作( 第二章) 取得了非常满意的结果。 2 在用胆酸( 2 一羟) 乙酯合成交联剂过程中，合成了功能单体胆酸( 2 一甲基丙烯酰氧基) 乙酯。该功能单体与n 一异丙基丙烯酰胺( n i p a m ) 共聚得到 的湿敏型共聚物的水溶液在程序升温( 0 5 。c m i n ) 从1 0 。c 升到4 0 。c 后，随共 聚物中胆酸含量的增加，有形成整体聚集的趋势。本文合成了另外两个间隔基更 长的功能单体胆酸( 47 一甲基丙烯酰氧基) 丁酯和胆酸( 6 一甲基丙烯酰氧基) 己酯，对共聚物的整体聚集进行了优选。发现间隔基为亚丁基的腮酸( 4 甲熬 嚣爨酝氡基) t 醮与n i p a m 戆荚聚魏瓣整髂聚集最为明显( 圈3 2 9 ) ，对整体 聚集机理和威用研究正在继续进行。 3 本文在胆汁酸用于制备聚酸酐研究中用石胆酸与丁二酸酐反应合成了不 怼稼二酸3 一( 2 ，一羧乙酸氧基) 五疆羧，谈不对豫二酸在乙酸酪中聱漉，残功 的制备了用予缩聚的不对称石胆酸预聚物，制备聚酸酐的工作正程进行。用胆酸 与丁二酸酐殷应发现：胆酸的c 3 o h 、c 7 o h 和c 1 2 - o h 中只有c 3 - o h 发生酯化 友应，合或了可翔予象酶警方嚣磅究静鹦一个不霹穆二酸3 一( 2 一羧乙蘸氧黎) 胆酸。 4 本文用= 缩= z , - - 醇与胆酸反应，得到了胆酸( 8 一羟基一37 ，6 - 二氧杂) 辛酯。该疆酸鬣生穆吴有一个特经，鄹不溶予冷零，熬热溶释，冷帮嚣呈滚菠态 ( 低于凝胶化浓度) 和凝胶态( 高于凝胶化浓度) 。 关毽词：疆污羧擎基嚣烯懿氯甲藜斑游酸爵交薮裁 温敏型共聚物下部临界会溶温度丁二酸酐 己二醇凝胶化 n 一嚣嚣基嚣繇酸黢 聚酸酐三乙= 醉 a b s t r a e t t h e p r o p e r t i e so f b i l ea c i d s ，t h ea v a i l a b i l i t ya n d a p p l i c a b i l i t yo f t h e i rd e r i v a t i v e s p r o m p t e ds e v e r a lr e s e a r c hg r o u p st ou s et h e s es p e c i a lc o m p o u n d si nt h ed e s i g no f n e w p o l y m e r i cm a t e r i a l sw h i c hc o u l dp r e s e r v es o m eo ft h eb i l ea c i dp r o p e r t i e ss u c h a s b i o c o m p a t i b l e ，c h i r a l i t y ，t w o f a c ea m p h i p h i l i c i t y c a p a c i t yo fs e l f - a s s e m b l i n g ， h i g hc h e m i c a ls t a b i l i t yo f t h es t e r o i dn u c l e u sc o m b i n e dw i t ht h er e a c t i v i t yo ft h e s i d eg r o u p s ，a n dc o u l db u i l dn e w p r o p e r t i e si n d u c e db y t h eh i g hm o l e c u l a r w e i g h t s i n t h i s p a p e r , w eh a v eo u r s e l v e su s e d o fb i l ea c i d si n s y n t h e s i s o fc r o s s - l i n k e r s ， f u n c t i o n a lm o n o m e r sa n dt h e i r c o p o l y m e r s ，p r e p o l y m e r s o fp o l y a n h y d r i d e sa n d h y d r o g e lr e s p e c t i v e l y 1 。i nt h i sp a p e r , s y n t h e s i z e df i v ec r o s s - l i n k e r s ，3 ，1 2 - b i s m e t h a c r y l o y l o x y c h o l i c a c i d m e t h y l e s t e r ( 1 x3 ，7 ，1 2 - t r i s m e t h a c r y l o y l o x y c h o l i ca c i dm e t h y l e s t e r ( 2 ) ，3 - m e t h - a c r y l o y l o x y c h o l i c ( 2 二m e t h a c r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e r ( 3 ) ，3 ，1 2 一b i s m e t h a c r y l o y l o x y c h o l i c - ( 2 - m e t h a c r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e r ( 4 ) ，3 ，7 ，1 2 - t r i s m e t h a c r y l o y l o x y c h o l i c ( 2 。- m e t h a c r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e r ( 5 五b ye s t e r i f y i n g c h o l i ca c i d m e t h y t e s t e r a n dc h o l i c a c i d ( 2 一h y d r n x y ) e t h y l e s t e r ，t h ed e r i v a t i v e so fc h o l i ca c i dw i t l lm e t h a c r y l o y lc h l o r i d e t h ef u n c t i o n a lm o n o m e r 3 - m e t h a c r y l o y l o x y c h o l i c a c i d m e t h y l e s t e r 缁) w a s s y n t h e s i z e dc o n v e n i e n t l yi nm a n yr e p o r t s ，d u et ot h eh i g e rr e a c t i v i t yo f o h a tp o s i t i o n c - 3 b yc o m p a r i s o n 、i t l lo hg r o u p sa tp o s i t i o nc * 7 a n dc 一1 2a l l o w e d t h er e a c t i o no f m e t h a c r y f o y l c h l o r i d ew i t ho ha tp o s i t i o nc 一3 ，w i t h o u tt h e p r o t e c t i o no f t h e o t h e ro h g r o u p s i np i o n e e rw o r k s b o o so ta lm e n t i o n e dt h a td u e t ot h el o w r e a c t i v i t yo f o h g r o u p s a t p o s i t i o n c - 7a n d c 一1 2 a c r y l a t i o nu s i n gm e t h a c r y l o y la n h y d r i d e o r m e t h a c r y l o y lc h l o r i d ef a i l e d w ea l s oi n v e s t i g a t e dt h ep o s s i b i l i t yo f e s t e r i f i c a t i o no f t h eo h g r o u p so ft h ed e r i v a t i v e so fc h o l i ca c i dw i t im e t h a c r y l o y la n h y d r i d ea n d f o u n di tc a nh i g h s e l e c t i v e l ye s t e r i f yt h ep r i m a r yo h l i k e 2 - h y d r o x y o fc h o l i c a c i d ( 2 - h y d r o x y ) e t h y l e s t e r , w h i c hp r o v i d e du sag o o dm e t h o dt oo b t a i nt h i s 艇聪o f f u n c t i o n a lm o n o m e r so fb i l ea c i d t h ec h a r a c t e r i z a t i o no fc r o s s 1 i n k e r sla n d4 i n d i c a t e dt h a tt h ee s t e r i f i c a t i o ns e q u e n c eo fo h g r o u p s a tp o s i t i o nc 一7 a n dc - - 1 2i sn o t c o n s i s t e n tw i t ho hr e a c t i v i t yo fc - 7 c 一1 2w h i c hb o o se ta 1 h a v e r e p o r t e d m o r e o v e rt h er e a g e n t st h a tb o o se ta iu s e da r em o r e e x p e n s i v et h a n t h a to fo u r s 2 an o v e l m o n o m e r ，c h o l i c ( 2 - m e t h a c r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e r , w a ss y n t h e s i z e d w h e r et h ec h o l i ca c i di sa t t a c h e dt h r o u g hi t sc a r b o x y lg r o u pt oa m e t h a c r y l o y lg r o u p v i a e t h y l e n eg l y c 0 1 t h e f i m c t i o n a im o n o m e ro b t a i n e dw a sc o p o l y m e r i z e dw i t h n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e o nr a i s i n gt h et e m p e r a t u r e ，t h ea q u e o u sc o p o l y m e r s o l u t i o n s n o to n l yd i s p l a y e dt h e r m o s e n s i t i v ep r o p e r t i e s ，b u ta l s os h o w e dt h et e n d e n c i e so ft h e w h o l ea g g r e g a t i o nw i t hi n c r e a s i n gc o n t e n to fc h o l i c a c i d b e a r i n gm o n o m e r t h e o p t i m u mw h o l ea g g r e g a t i o nw a so b t a i n e db ys y n t h e s i z i n g o t h e rn o v e lf u n c t i o n a l m o n o m e r s ，c h o l i c ( 4 m e t h a c r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e r a n d c h o l i c ( 6 一m e t h a e r y l o y l o x y ) e t h y l e s t e rb e a r i n gl o n g e rs p a c e r s ( 1 ，4 - b u t a n e d i o la n d1 ，6 - h e x a n e d i o lr e s p e c t i v e l y ) w ef o u n dt h a tt h em o n o m e rv i a1 ，4 - b u t a n e d i o la s s p a c e rs h o w e dt h eb e s tw h o l e a g g r e g a t i o nb e h a v i o r f u r t h e rw o r k t oe x p l o r et h em e c h a n i s ma n da p p l i c a t i o no ft h e w h o l e a g g r e g a t i o n i si np r o g r e s s 3 3 - ( 2 。c a r b o x y ) a c e t o x y l i t h o c h o l i ca c i dw a ss y n t h e s i z e d b yt h e r e a c t i o no f l i t h o c h o l i ca c i dw i t hs u c c i n i c a n h y d r i d e t h e m i x e d a n h y d r i d ep r e p o l y n l e r s o f 3 一r 2 。c a r b o x y ) a c e t o x yl i t h o c h o l i c a c i dw e r ec r y s t a l l i z e df r o ma c e t i ca c i da t 一1 0 0 c a f t e rr e f l u x i n gf o ro 5 h f u r t h e rw o r kf o rt h ep o l y c o n d e n s a t i o no ft h ep r e p o l y m e r si s i np r o g r e s s t h e3 - f 2 。c a r b o x y ) a c e t o x yc h o l i ca c i dw a so b t a i n e db yt h es a m em e t h o d t h i sd i a c i da a nb eu s e dt op r e p a r ec r o s s l i n k e dp o l y e s t e r 4 c h o l i c a c i d ( 8 - h y d r o x y 一3 ，6 一d i o x a o c t a m e t h y l e n e ) e s t e r ( c a t e g ) w a s s y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no f c h o l i ca c i dw i t ht r i e t h y l e n eg l y c o l ，t h i sd e r i v a t i v eo f c h o l i ca c i db e a r sas p e c i a lp r o p e r t yt h a ti ti su n d i s s o l v e di nc o l dw a t e rw h i l ed i s s o l v e d o nr a i s i n gt h et e m p e r a t u r e a b o v et h ec r i t i c a lc o n c e n t r a t i o n ( c r i t i c a lg e lc o n c e n t r a t i o n ， c g c ) o f t h ed e r i v a t i v e ，t h eg e lp h a s ea p p e a r sw h i l eb e l o wt h ec g c ，t h es o lp h a s e a p p e a r s f u r t h e rw o r kt oe x p l o r et h eg e l a t i o no fa q u e o u sc a t e gs o l u t i o n i si n p r o g r e s s k e y w o r d s ：b i l ea c i d ，m e t h a c r y l o y lc h l o r i d e ，m e t h a c r y l o y la n h y d r i d e ，c r o s s l i n k e r s ， n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ，t h e r m o s e n s i t i v ep o l y m e r s ，l o w e r c r i t i c a ls o l u t i o n t e m p e r a t u r e ，s u c c i n i ca n h y d r i d e ，p o l y a n h y d r i d e s ，t r i e t h y l e n eg l y c o l ，g e l a t i o n 仅 第一章含胆汁酸聚物的研究进展及谭题提出 第一章含耱汁酸聚食物的研究遮震及课鼷搪塞 1 。1 胆汁酸的基本性质“ 艟汁酸( b il ea c i d ) 麓耱汁的主要成分，由膣圈释在肝脏中转纯蕊宋，可从艟 汁分离得到，具有生物活性。肝脏分泌的胆汁酸及其盐经过胆总管进入胆囊，并在 那里浓缩和储存，然后由腮总管释放到小肠，促进月旨肪和类脂的消化，最后通过回 脑膜被翳藏吸浚，这一遘稷称作瑟瑟簇环p 1 ( e n t e r o h e p a t i cc i r c u l a t i o i l 。耱汁 酸在生物体内保持一个特定浓度范围，并在一些生理过程( 如胆固醇，维生素，视 装醇和b 一胡萝 索的乳化朔膜转移) 3 】中起到关键作用。 ：= 0 c o m p o u n dr i 胆酸 o ho h 脱氧胆酸 ho h 鹅聪氧) 艟黢 o h 王 石胆酸 娃h 乌索脱氧胆酸 b o hh 蚕1 i零觅貔足静耱汁酸势子豹立体稳象 胆汁酸怒以较刚性甾环为基础的生物活性分子( 图1 1 ) ，由三个六元环，一个五 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 元环构成。a 环与b 环的结合方式使甾环发生弯曲，从而使整个胆汁酸分子弯曲成 穴状结构 4 】。该穴状结构的两面是两亲性的：a 面( 即凹面) 几个o h 集中该侧， 与侧链2 4 一c o o h 组成亲水部分：b 面由于3 个甲基的存在而完全疏水。由于胆汁酸 分子的甾环两面分别有亲水性和疏水性，即具有两面两性( f i c i a l a m i p h i p h i l i c i t y ) ，会逐步形成胶束或形成其他超分子结构。背一背的疏水基团的相 互作用是聚集过程的源动力，当然氢键对维持聚集形态同样起到了重要作用i s , 6 】。胆 汁酸的生理活动主要是以其钠盐表面活性为基础的，胆酸的钠盐与不溶于水的化合 物形成胶束，起到增溶的作用，有助于生物体的吸收。除此之外，胆汁酸分予还有 多个手性中心，c o o h 和0 h 易进行化学修饰，并且，胆汁酸不同位置0 h 的化学反应 活性不同，可进行逐步修饰，键接不同分子。胆汁酸的这些性质决定了它们有多方 面的应用潜力。因此，人们对胆汁酸的化学修饰已经进行了多年的广泛细致研究1 4 岳】州。 胆汁酸的肝肠循环被认为在合成特定肝脏给药的药物前体( p r o d r u g s ) 和提高 肠道对肽类及亲水性药物的吸收“1 等方面具有很大的应有前景。此外，研究者发现 胆汁酸通过修饰侧链c o o h 或用氨基取代0 h 从而获得胺类衍生物。实验发现该类衍 生物对结合无机离子【1 2 】，氨基酸衍生物的对映异构体的选择性识别i ”】，及作为d n a 受休 图1 2 环胆酸酯的分子结构 第嚣含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 图1 ，3c h o l a p h a n e s 的分子锸构实例 警方覆都# 鬻令入惑兴趣【1 4 - t 6 1 。还套礤爽考焉柔瞧熬藏鹈牲努予黪糙泞酸豹一个或 多个o h 进行化学修饰，以获得所谓的“分子钳”( m o l e c u l a rt w e e z e r s ) 。这种分子 钳能与芳香爨客体通过n 一1 2 键作用形成络合物。近年来，胆汁酸的二聚体被用 于酶貘型豹分子设诗，以求获褥摸蕊酶袋纯掇理豹馕豫裁，或赣撼嚣令疆汁黢分 予键接到活泼试剂上戳使该试剂不受外界环境影响，起到类似于“分子伞” ( m o l e c u l a ru m b r e l l a s ) 的保护作用 1 9 , 2 0 。环二聚和环低聚化合物( 无间隔基的称 痒环疆酸醵( c y c l o c h o l a t e s ) ( 图l 。2 ，骞霹隔基麴称终c h o l a p h a n e s ( 蚕l 。3 ) 被用作分子识别和模拟酶【2 “2 4 】体系。 胆汁酸分子的性质及矮低分子量衍生物的易得性( a v a i l a b i l i t y ) 和实用性 ( a p p ! i c a b i l i t y ) 已弓 熬一些硪究蕴的兴趣，嗣这类特殊靛纯合戆爵褥到具有鼹汁 酸特性( 如黼的两亲性，手性，自组装能力) 的新黧聚合物材料。这类聚合材料其 有甾环的高化学稳定性兼备侧基的反应活性，很好的生物相容性等特性。例如朱晓 篪教授研究鳃在热拿大已经雳艇酸成功合成了瘩凝胶及可降鳃聚食物。 1 2 含胆汁酸单体的聚合反应 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 胆汁酸的o h 或侧链c o o h 可通过化学修饰引入可以进行自由基聚合反应或缩聚 的官能团，由这些单体聚合得到的新的聚合材料具有良好的机械性能，高的吸水性 能( 水凝胶) 以及生理条件下的可降解性。 1 2 1 含胆汁酸的丙烯酸酯单体及其自由基聚合物 该类单体可通过胆汁酸的c 3 一o h 直接或通过一个间隔基接上一个可聚合基团( 通 常是甲基丙烯酰基) 合成 2 5 - 3 3 1 ，多数单体是用胆汁酸中胆酸合成，但也可用石胆酸 【2 5 和脱氧胆酸。胆酸的c 3 一o h 与c 7 和c 1 2 位o h 相比，具有更高的反应活性。因 此在c 7 与c 1 2 位0 h 没有保护的情况下，甲基丙烯酰氯可以直接与c 3 0 h 反应。 用位阻较小的酰氯如4 一( 1 1 一甲基丙烯酰氧一十一烷氧基) 肉桂酰氯酯化，得到的 是c 一3 与c 一7 的o h 酯化、c 一3 与c - 1 2 的o h 酯化、c 一3 与c 一7 与c 一1 2 均酯化的三 种化合物的混合物。m i t s u n o b u 反应可选择性酰基化c 一3 位o h ，具体实验方法是在 三苯基膦和偶氮二甲酰二乙酯条件下，4 一( 1 1 一甲基丙烯酰氧一十一烷氧基) 肉桂酸 作为酰基化试剂。这一反应过程中伴随c 一3 构型的转化。在所有的反应中2 4 一c o o h 都需要保护，这样可避免副反应，同时可提高单体在有机溶剂中的溶解性，2 4 一c o o h 的保护一般使用甲醇【2 s 2 7 捌】、2 - 三甲基硅烷基乙醇或叔丁酣3 ”进行酯化反应获 得。具体采用哪种保护方法视聚合材料应用的需要而定。c 1 一o h 的碳氧键有与b 两种立体构型，取决于胆汁酸衍生物的制各方法【2 6 ，2 8 ，捌。 3 、 h 3 c 吖 0 c o o c h q h 2 c 图1 4 3a 一( 甲基丙烯酰氧基) 胆酸甲酯的分子构象示意图 第一掌含胆汁酸聚台物的研究进展驶课题提出 e l 0 图l 。53 圣一( 擎基蠢爨酝鬣麓 疆酸甲熬戆分予构象示慧圈 c o o c 卜k 胆汁酸的甲撼荫烯酸酯和甲基丙烯酰胺炎衍生物单体容易进行均聚和共聚，所得聚 台镌熬德学缭稳单元匏爨姣熬嚣1 6 磁示。均聚携戆瞧矮取决予e 3 一镶形残酸键盾 单体c 1 与氧原子之间碳飘键的构型和间隔基( x ) 的性质，实验发现39 一( 甲撼掰 烯酰胺基) 腿酸甲酯与3b 一( 甲基丙烯酰氧基) 胆酸甲醣的均聚物和3 一n 型的对 应玛聚秘籀壤其畜毫转纯率、高势子嚣、窜分子量分布爱良努的溶解往 2 7 , 2 8 津淫矮。 30 一单体的简反应活性是凼它们的立体化学结构决寇的( 图1 5 ) 。分子模型及x 射线晶体衍射表明在3b 一单体结构中，体积较大的甾环与甲基丙烯酰基基本处于同 一壹线，毽怒在3g 一攀髂中嚣者之瓣菊澎成了一个尖锐戆受凌婆8 ，3 4 】( 图l 。4 ) ，爨 此3b 一单体的空间位阻小，聚合物的镟增长反应更翁进行。正因如此，通过立体化 学控制反应，制各纯的30 一( 甲基丙烯酰氧基) 胆酸甲酯及3b 一( 甲基丙烯酰胺越) 疆酸学臻瓣技术褥裂了遴一步改迸圜。器警a 穆垄瓣繁锌不懿掬登豹单 奉耍予避 行聚合，并熙有一篇文献报道未能成功对a 构型单体进行聚合口”，但朱晓夏教授研 究组成功的得到了高产率蓐口相对高分子爨的a 构型单体的聚合物1 2 8 1 。 含疆汴酸瓣甲基蒋簿羧酯萃钵与葵稳单落匏共聚瞧鸯诲多豢逡。謦翦，磅究黉 只测定了3p ( 甲基丙烯酰氧基) 胆酸甲酯与苯乙烯的熬聚比例( r ：o 8 0 ，r 2 = o g 】) 。 在大多数帻援下，在与琢煺酸或乙烯蒸类单体共聚辑雩罢共聚物，1 萨n 腿或潮体 ”c - n m r 分析表明共聚物的化学组成与共聚单体的投料比非常接避鹇3 0 】。这些袭征 说明共聚单体的的活性相似。d s c 分析袭明聚合物只有一个t g 值， 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 书：一l h 响 拶x 咖。卅h 。洲嚯2 r 3 x m 2 am e0 bn a0 cm en h dm e0 s t y r e n e em e0m e m a fm e 0 ，n h m a a 0 ，n h h e m a g t b u0t - b u a h ( o h 。) 。s i ( c h 。) 。 俐幽广。立认 j n a km e - ( o - - c h 2 c h z 卜。一n i p a a mmm e p = 0 ，1 ，2 , 4 ，6 图1 6 功能单体3 一甲基丙烯酰氧基胆汁酸酯的自由基 均聚和共聚物的结构单元，c 3 与x 之间的化学键有n 或两种构型 且位于相应共聚单体的均聚物t g 之1 3 1 2 9 , 3 0 , 3 引，说明这种共聚物序列是无规的。 含胆酸均聚物的亲水性取决于x 基团( n h o ) 【2 8 】、c 3 键的构型( 3b 一聚合物 比相应的3a 一聚合物更具亲水性) 2 8 1 和羧基的形式( 酯、游离酸或盐) 。均聚物中 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 胆酸的游离羧基是邋邋对应韵腰酸甲酯进行选择性水解获得，水解后的疆酸均聚物 的吸水能力是水解前测定的两倍 2 8 】。含胆酸聚合物的亲水性可以通过引入甄为极性 的单体如甲基丙烯酸( 甄姒) 、羟乙蓥甲基丙烯酸黯( h e m a ) 藏者使用柔顺秘具有更 好亲永淫的间隔基，如：聚合物中闻隔基x 是乙二醇或其骶聚物( 图l 一6 k ) f 3 2 】，这 些聚合物的吸水能力随极性间隔熬的增长而增强，就间隔基为n = 6 的低聚忍二醇的 胆酸聚食物丽言，该聚合物的吸水力在胆酸的2 4 一c 0 0 h 水躲藏居将分别达裂5 0 和9 0 w t 。 3a 一( 甲基丙烯酰氧( 低聚乙氧基) ) 胆酸甲酯和n 一异丙基丙烯酰胺( n i p a m ) 的共聚物兼有温敏性謦酷p h 敏感性( 图l 。6 m ) f 3 2 】。与n i p n 鹾的均聚物对照，共聚物的 下部临器会溶温度( l c s t ) 随疆敬动能单体含鬣的增翔丽降鬣，随着亲承闻黼基和 p l 值( 在聚合物含宥游离羧基的情况下) 的增加而增加，由于侧基甾环的疏水相互 作用，在低于l c s t 时，该类聚合物形成自聚集体。 黧1 。7 对一十一魏襞痰挂酸襞揍传阕蕊基懿勰泞酸单搭 a l h e i m 和他的合作者【2 6 已经研究了获得谢序结构( 囊和胶束) 的聚台物。正如 照汁酸爨隽能形残鸯j 蓼绩稳那样，叛羧酸镳盐形式存在的可凝食兹疆污酸攀髂亦能 形成有序结构，但脊序结构类型取决于单体的柔性。如果甲纂丙烯酰基与胆汁酸分 了间无间隔基，那么由于单体的刚性太强，这类单体不能形成囊状结构，似它们能 黟或黢寒。对一十一靛氧基裹桂羧簸传藏隔基的驻汁酸萃体( 圈1 + 7 ) 2 影成囊状 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 结构。然而，由这个能自组装的单体聚合得到的聚合物【2 6 的有序化程度很低。 除了甲基丙烯酸酯类胆汁酸单体和相应聚合物( 图1 6 ) ，为得到具有特殊性质 的聚合物，人们也合成了含胆汁酸的其他单体。例如，将胆酸或脱氧胆酸作为侧基 键接到降冰片烯上，然后与顺丁烯二酸酐发生共聚，得到新的光致抗蚀材料 ( p h o t o r e s i s t ) ( 图l _ 8 ) ，聚合物分子量大约为3 5 0 0 ，并表现出良好的热稳定性 ( t d = 2 5 3 。c ) ，以及在1 9 3 n m 极佳的透光率 3 6 , 3 7 1 。 r 3 图1 8 含胆汁酸的光致抗蚀材料：r 3 = t b u t y l 通过胆汁酸的2 4 - c 0 0 t t 将胆汁酸分子键接到含有双键的基团上，由这样的单体 ( 图1 1 9 ，1 2 0 ) 聚合得到聚合物的尝试只有两种：胆酸通过一个间隔基连接到 ( 甲基) 丙烯酰基团上【3 8 13 9 】，得到的单体与不同的n 一烷基丙烯酰胺共聚( 有或没有 交联剂的参与) 。具有图1 9 a 的聚合物可作为印迹材料。另外，通过用n ，一二甲基 乙二胺水溶液对侧基胆汁酸的胺解研究发现，其离去速率依赖于烷基丙烯酰胺共聚 单体的类型，具有图1 9 b 结构的聚合物表现出温敏性，它们的l c s t 值随疏水的胆 汁酸单体含量的增加而减小口。 第一章含膜汁酸聚合物的研究进展及课题提出 x r 。 r h m n p a o - ( c h 。) 。h ，m e t h y l ，e t h y l ，i s o p r o p y l ho r &1 1 0 2 b n h - ( e l l ：) 2i s o p r o p y l h 1 9 9 7 9 3 p = o 罄i 。9 毽学穆镣疆汁酸2 4 一c o o h 瑗褥疆泞酸功戆单薅静筵蒙秘 l 。2 2 胆汁酸的编聚物 第一个擐道疆汁羧缩聚反应静建a l h e i n 鞠h a l l e n s l e b e n e l 。拖稻雳辩甲苯磺 酸作催化剂在高温下对胆汁酸进行缩聚反应。强遮种反应条件下他们用含有多羟基 l l _ l 图1 ，1 0 胆汁酸缩聚物的聚合物结构 的量汁激( 艟酸和粒氧艟酸) 褥到支纯的聚合耪( 聚醅) 。耩褥豹聚会鞠努予量小盈 第一章含胆汁陵聚合物的研究进展及课题提出 在有机溶齐9 中的溶解度降低。 用酶( 脂酶) 作催化剂【4 l 】或用n ，n 一二异丙纂碳酰亚胺作偶合剂与1 ：1 的n ，n 一 二甲氨基嗷啶和对甲苯醭酸的络台物俸为催化剂【4 2 】，室湿下褥到无支拢和交联蛉线 性胆汁酸缩聚产物3 3 】( 图1 1 0 ) 。石胆酸和脱氧腿酸采用这萃申囊验方法得到相对高 分子量的聚合物( 2 0 - 6 0 k d ) 。但聚胆酸的分子量只有2 3 k d 。所得缩聚物均液现出 良好的热稳定性及结晶性( 1 5 - 3 0 依赖于胆汁酸的类型) 。由于这些聚合物其鸯菲棠 剐性酌结构，因既在裔襁溶裁中的溶解度较单俸餮低。 为了提高聚合物链的柔顺性，朱晓夏等在胆汁酸的c 3 一o h 通过烯烃- - n 溅二醚 闻隔基连接蘧个胆汁羧来制冬二聚传| 4 3 , 4 4 l 。石疆黢遥过c 3 - o h 与癸二酰氯反应铡褥 的石艟酸二聚体( 图l + 2 1 ) 用于利铸其有图1 1 1 结构瞰铂均聚或共聚酸酐。聚酸 酐的分子缀约为1 8 k d 。当共聚物中癸二酸的含量达到9 0 时，聚酸酐的t g 值由石胆 酸均聚物魏8 5 。c 降到共聚物的t 3 c 。辫鳃磺究袭暖，盎聚酸爵攫成斡片状燃漫遗予 磷酸盐的缓冲溶液中( p h = 7 4 ) ，缓冲溶液对该聚会物表现为接近零级动力学侵蚀， 聚合物撼质没有出现憋体降解。不同的降解速率可以通过调解共聚单体的比例获得， 降解速率鲢柔瞧亲水麴癸二酸含量的域嬷两增加1 4 “。 图1 1 1 二聚体石疆酸酐与癸二酸酐缩聚后的聚酸群的结构单元 1 。3 胆汁酸对聚台物的化学修饰 对予含有活泼基团( 如o h ，n h 2 ) 的聚合物可以用胆汁酸进行化学修饰。这种修 饰主要怒聚合物的活性基团与胆酸2 4 - c 0 0 h 通过化学反应来实现。聚合物的o h 与胆 汁酸2 4 一c o o h 翡酪纯反应胃疆借韵馁台试翔碳酸亚骏【4 翻或碳酝二耀睦翠霹 第一章含胆汁酸寨合物的研究进展及课题提出 ( c a r b o n y l d i i m i d a z o l ，c d i ) 实现。聚合物的- n h 2 与胆汁酸c o o h 的酰胺化反应 同样可用碳酰亚胺实现h8 5 “，也可采用先将胆汁酸的c 0 0 h 与n 一羟基琥珀酰亚胺5 5 反应生成活化酯，再用聚合物的- n h 2 进行取代反应获得。含有其它活泼基团聚合物 载体与胆汁酸c 0 0 h 的偶联反应，人们也用到了其它有效的方法，下面将分别介绍。 人们所选择的用胆汁酸修饰的聚合物多是亲水性的。这样胆汁酸修饰后的聚合 物仍具有水溶性。这样修饰的目的是为了得到两亲性的聚合物，这种聚合物利用胆 汁酸的疏水相互作用而在水中形成自聚集体。根据活泼基团在聚合物主链上所处的 位置，胆汁酸在聚合物中以侧基或封端的形式存在。 1 _ 3 1 胆汁酸为侧基的功能聚合物 胆汁酸以共价键形式键接到含有活泼基团的聚合物上，例如聚糖类( 葡聚糖 4 6 、氨已胺基琼脂糖【4 8 】、聚氨基葡糖) 、部分n 一脱硫的肝素【5 5 、蛋白质( 牛血清 白蛋白b s a 5 0 1 ) 或者聚对氨甲基苯乙蝌5 1 , 5 2 。被修饰聚合物的胆汁酸修饰程度取 决于这种材料的应用需要，如果聚合物是水溶性的，且要求胆汁酸修饰后的聚合物 仍具有水溶性，那么疏水的胆汁酸在聚合物中的含量应较少( 约为5 1 5 m o l ) ， 这样，所得两性聚合物在水溶液中可以自聚集。 人们已研究了聚氨基葡糖、葡聚糖酬和肝素冈经胆酸或脱氧胆酸修饰后在水 中的自聚集行为。这些经过疏水修饰的聚糖在水溶液中聚集，形成平均直径约为2 0 - - 2 0 0 n m 纳米粒子。但聚集特征随聚合物载体的不同而不同。 脱氧胆酸疏水修饰的聚氨基葡糖( 图1 1 2 d ) 的临界聚集浓度( c a c ) 为o 0 卜0 0 5 m g m l 。c a c 可作为聚氨基葡糖中胆汁酸取代度的函数。研究发现所形成的聚集体非 常紧密( 荧光各向异性，r a o 3 ，r 与聚集体内部的粘度成正比) ，聚集体平均直径 1 6 0 1 8 0 n m ”1 。经胆酸或脱氧胆酸疏水修饰的葡聚糖吲( 图1 1 2 a ) 在水中亦表现出 聚集性，但c a c 相差很大( 0 2 - 0 4 m g m 1 ) ，比聚氨基葡糖的c a c 高出一个数量级， 并且聚集体的粘度较小( r = 0 1 2 ) 。c a c 和粘度的不同可归因子葡聚糖主链的高亲 水性和高柔顺性，当然也与实验条件不同有关。对葡聚糖衍生物在水溶液中聚集特 性的研究已经扩展到很高的浓度( 0 0 0 1 - - 2w t ) 范围。荧光检测以及动态、静态 光散射研究表明：该葡聚糖衍生物在整个浓度范围内都形成聚集体。 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 h p o l y m e r i cs u p p o r t x ( p ) ad e x t r a n0 b n h c h 2 c o o c n h ( c h 2 ) s c o o dc h i t o s a nn h 。 ed e s u l f a t e dh e p a r i nn h f a g a r o s en h - ( c h 2 ) 6 - n h g b s an h h p o l y s t y r e n e c h j n h 图1 1 2 聚合物的胆汁酸修饰( 胆汁酸通过2 4 c o o h 键接到聚合物上) 但是聚集体的形状和大小很大程度上依赖于溶液中聚合物的浓度。在c 8 , c 以下，聚 合物形成大而松散的平均直径为1 5 0 - - 2 0 0 n m 聚集体。聚集体是由1 0 2 0 个聚合物 链靠很弱的疏水基团( 甾环) 的相互作用而聚集在起，并在水中溶胀( 水是良溶剂 ，第二维利系数为正) 。在c a c 以上，聚合物线团变得更加紧凑，这种转变是由于聚 合物链一链间的弱疏水相互作用被破坏以及溶剂性质的改变引起的( 第二维利系数为 负) 。在浓溶液中( 大于i m g m 1 ) 聚集体只含有2 3 个聚合物链，且它们的体积也 第一章含胆汁酸聚合物的研究进展及课题提出 很小( 直径为2 0 n m ) 5 7 】。 b s a 的赖氨酸的氨基用脱氧胆酸修饰。修饰后的聚合物用1 ，8 一辛二胺交联， 获得平均直径为2 0um 的微粒【5 0 。这种脱氧胆酸修饰后的b s a 微米粒子与未修饰的 b s a 聚合物相比具有较低的水溶胀性及对疏水化台物的较高的吸附作用。 在组合化学中，通过胆汁酸的2 4 - - c 0 0 h 与聚合物载体上活泼基团的反应，人们 将胆汁酸键接到交联的聚苯乙烯微球载体上，制备新型的合成受体叭5 2 ，58 1 。人们利 用甾环上不同位置的o h 活性不同而选择性的悬挂不同的肽。鹅脱氧胆酸通过它的羧 基键接到载体聚对氨甲基苯乙烯上( 图1 1 2 h ) ，然后c 一3 和c 一7 的羟基被分别修 饰上不同序列的三肽。另一个尝试是把鹅脱氧胆酸活化后的c o o h 氢解为o h ，在 c 一3 和c 一7 的o