逆转录病毒PPT课件.ppt

第34章逆转录病毒,逆转录病毒科：一组含有逆转录酶的RNA病毒，包括7个属。对人致病的主要有慢病毒属：人类免疫缺陷病毒HIV逆转录病毒属：人类嗜T细胞病毒HTLV,逆转录病毒共同特征,球形，有包膜，有刺突基因组：两条相同+ssRNA核心有逆转录酶、整合酶复制特征：逆转录、整合,第一节人类免疫缺陷病毒,1983年分离鉴定2008年获得诺贝尔医学奖,2008年诺贝尔医学奖,哈拉尔德-楚尔-豪森弗朗索瓦丝-巴尔西诺西和吕克-蒙塔尼,人类免疫缺陷病毒HIV：,获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病原体,【发现、命名】1981年：美国首次报道AIDS；1983年：法国巴斯德研究所首次分离到1株逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒（LAV）；1984年：美国国立卫生研究院（NIH）也分离几株，称为人类嗜TC病毒III型（HTLV-III）；1986年：国际病毒分类委员会将二者统一命名为HIV；,到2000年九月,全世界感染HIV的人超过千万，东南亚每年多于200,000新的AIDS病例和730万HIV感染者,第10届亚太地区联合国预防艾滋病和梅毒母婴传播高层论坛北京2015-9（15-17）,联合国儿童基金会、世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和联合国人口基金共同举办，旨在促进亚太地区各国在预防母婴传播的经验与技术交流。自1998年来每两年选择一个国家轮流举办。联合国组织高度赞扬了中国预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作所取得的成效，并对中国政府给予了高度的评价。中国率先提出整合的预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播策略，将艾滋病、梅毒和乙肝的预防工作纳入现有妇幼健康综合服务之中，对全球可持续发展目标起到积极的推动作用。,非洲撒哈那地区流行病学信息每年大约有1百万新的AIDS患者出现，非洲2006年有280万人感染HIV，该地区现有约2470万人携带有HIV。AIDS已导致该地区的人均预期寿命降低和儿童死亡率增高，在东部非洲2010年儿童死亡率将会增加一倍，而成人的预期寿命已经下降两岁.近290万人2005年死于艾滋病，创历史最高纪录，死者多为25岁上下的年轻人。非洲撒哈那地区国家报告的HIV感染率达到20-25%,以城市区域为甚.波茨佤那:35.8%成人感染赞比亚：5名20岁左右的城市女孩就有一位HIV感染者,【我国HIV流行情况】2002年底，我国HIV感染者已达100余万。2006年10月31日，中国历年累计报告艾滋病183733例，死亡12464例。2007年10月31日，中国累计报告艾滋病感染者223500余例，病人62838例,死亡20000余例2010年74万感染者2014年高危人群转向学生流行趋势：开始从吸毒、卖淫等易感人群向普通人群蔓延。,中国AIDS病例报告,2013:42286例2012:419292011:20456,我国目前流行情况,每8秒就有一个人感染艾滋病毒,全球每天8000人死于艾滋病，其中亚洲感染数显著增加。全球2006年新增430万名患者。40%为15岁至24岁的年轻人。共用毒品注射针头和不安全性行为使得HIV感染人数显著增加。,2010艾滋病疫情,2009年全球新增艾滋病感染者260万人，180万人死于艾滋病，截止到2009年底，全球共有艾滋病感染者3330万人。全球新增艾滋病感染者比10年前减少了近20，因艾滋病死亡的人数也比5年前减少了近20。全球至少有56个国家的新增艾滋病感染者保持稳定或是大幅下降。艾滋病最为猖獗的国家中实现了新增艾滋病感染者减少25以上，埃塞俄比亚、南非、赞比亚津巴布韦尼日利亚则保持稳定，但东欧和中亚一些国家的新增艾滋病感染者出现了大幅上升。,2015年“世界艾滋病日”宣传活动,2015年12月1日是第28个“世界艾滋病日”。国务院防治艾滋病工作委员会办公室：“行动起来，向零艾滋迈进”（GettingtoZero），“合力抗艾，共担责任，共享未来”。活动内容党和政府领导同志参加艾滋病防治宣传活动。充分运用多种形式开展艾滋病防治知识和政策普及宣传，增强自我保护意识，倡导健康文明的生活方式。调动青年学生积极性，通过同伴教育等方法，引导有易感染艾滋病行为的人群主动寻求咨询检测服务。开展针对易感染艾滋病行为人群和反歧视的宣传教育活动。,(一)形态结构,球形颗粒,核心-RNA,含逆转录酶衣壳-由病毒结构蛋白组成其中gp24有高度特异性,包膜-表面含有：gp120糖蛋白gp41糖蛋白,一、生物学特性,HIV模型图,脂双层膜,gp120,gp41,包膜糖蛋白,p24衣壳蛋白,p17内膜蛋白,p7核衣壳蛋白,逆转录酶,蛋白酶,整合酶,病毒基因组及功能,RNA，9-10kb含有三个结构基因:gag，pol，env;六个调节基因:tat,rev,nef,vif,vpr,vpu/vpx,基因组：单正链RNA，有3个结构基因以及6个调节基因；两端有LTR。,GAGPOLENV,HIV增殖需要:,逆转录酶整合酶蛋白酶tRNA引物,HIV基因,HIV没有癌基因但一直具有致癌性,HIV基因及其编码蛋白,病毒复制,+ssRNA,+ssRNA:-ssDNA,ssDNA:+ssDNA,+ssRNA,病毒的变异,病毒的受体-CD4+细胞,Replication,HIV复制,逆转录酶VRNA+（模板）cDNA-RNA:DNA杂交体RNA酶H水解亲代RNADNA-合成dsDNADNA+整合酶C染色体转录RNA前V拼接成mRNA修饰成子代VRNA多聚V蛋白质Prase裂解核衣壳V结构、非结构蛋白V体,Binding,Penetration,Uncoating,Integration,EnvelopeProcessing,Assembly,Extrusion,培养特性,首位感染HIV的来自刚果金沙萨的男子。在喀麦隆乡村被大猩猩咬伤或者在屠宰大猩猩时感染了病毒。猩猩们感染，只有病毒血症及抗体，无免疫缺陷。,抵抗力,HIV对外界环境的抵抗力弱，离开人体后，常温下在血液或分泌物内只能生存数小时至数天，在自然条件下则不能存活。高温、干燥以及常用消毒药品都可以杀灭这种病毒。,致病性,1.传染源：HIV无症状携带者、AIDS患者（血液、乳汁、唾液、精液、阴道分泌物等）2.主要传播途径：（1）性传播；（2）血液传播：输血，血制品，骨髓/器官移植，共用污染的注射器、针头的静脉药瘾者等；（3）母婴传播：胎盘、产道；母乳喂养、密切接触,人类免疫缺陷病毒HIV：,流行趋势：开始从吸毒、卖淫等易感人群向普通人群蔓延。传播途径：静脉吸毒共用注射器，占63.7%；性途径占8.1%；经采血（浆）途径占9.3%；,HIV如何引起AIDS的?,旧金山的男同性恋者纽约的静脉注射毒品者非洲异性恋者血友病患者血友病和吸毒者的配偶血友病和吸毒者的孩子,疾病过程及临床表现,原发感染急性期无症状潜伏期AIDS相关综合征典型AIDS期,（1）原发感染急性期：发热、咽炎、淋巴结肿大、皮肤斑丘疹、粘膜溃疡等；,临床表现,（2）无症状潜伏期,（3）AIDS相关综合征：全身持续淋巴结肿大、发热、盗汗、全身倦怠、慢性腹泻等；,（4）典型AIDS：机会感染、恶性肿瘤、HIV脑病、AIDS痴呆综合征等,HIVandAIDS,两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为免疫抑制机会性感染还有淋巴结病Hodgkins淋巴瘤,同性恋相关的免疫缺陷获得性免疫缺陷综合征(AIDS),细胞免疫功能低下淋巴C数；CD4TC、CD8TC比例倒置；TC增生反应低下；迟发型超敏反应减弱/消失。体液免疫功能低下病程早期，BC多克隆激活，引起血清免疫球蛋白增加；病程晚期，Ab免疫应答降低。,HIV感染导致免疫缺陷,表现为:,在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图），左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎。,HIVandAIDS,HIVandAIDS,卡波氏肉瘤,HIVandAIDS,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,1979-5例卡氏肺囊虫肺炎,在洛杉矶1967-1978仅有两例卡氏肺囊虫肺炎,都为同性恋者,致病机理：,CD4TC损伤,HIV致病特点：选择性的损伤表达CD4+分子，造成以CD4+T细胞缺损、功能障碍为中心的严重免疫缺陷。,受染细胞与正常的CD4细胞吸附、融合，成多核巨细胞,HIV感染诱导CD4细胞凋亡,受染C膜上的病毒抗原激活CTL的直接杀伤作用；也可与特异性Ab结合诱导ADCC,受染C膜上的病毒抗原与细胞膜上MHC-II分子有共同抗原，产生自身免疫,HIV致CD4细胞损伤,免疫特点,1.机体产生中和Ab：急性期可中和血中V，但不能清除潜伏V。2.机体的细胞免疫反应（ADCC，CTL，NK）：CTL可杀伤感染的C，阻止V扩散，但不能清除潜伏V。HIV一旦感染机体，将终身携带。,HIVandAIDS,辅助受体25%长期幸存者是CCR5或CCR2突变(缺失)其他人可能表达高水平的趋化因子许多趋化因子受体,微生物学检查,1.V分离HIV成分检测：1）HIV逆转录酶；2）HIV-Ag（P24）；3）培养C中有无VDNA；4）电镜观察V颗粒。2.血清Ab的检测：EIA-筛查试验；WB法、RIP-确证试验；,综合措施:,广泛宣传教育,普及预防措施控制传染源,建立监测系统切断传播途径：性、血、母婴尚未有合适疫苗,防治原则,HIV疫苗,HIV疫苗临床研究结果均不理想，只有在建立了与临床保护效果有关的免疫指标以后才能加速HIV疫苗的研究。HIV疫苗种类减毒活疫苗灭活疫苗蛋白疫苗DNA疫苗病毒载体疫苗DNA-病毒载体疫苗联合免疫,联合国艾滋病规划署：15年后世界摆脱艾滋病威胁,2015-11-26联合国艾滋病规划署报告:15年后可以摆脱艾滋病威胁。过去15年，全球对抗艾滋病的“成绩非凡”，在未来15年全面摆脱艾滋病威胁，而实现这一目标，关键在于让更多患者及时获得抗艾滋病病毒治疗。截至2014年年底，估计全球约有3690万人携带艾滋病病毒。截至2015年6月，估计1580万艾滋病病毒携带者接受了抗逆转录病毒治疗。这一数字在2010年和2005年分别为750万和220万。新增艾滋病毒感染者人数与2000年高峰时相比已减少35%，艾滋病导致的死亡人数与2004年高峰时相比下降42%。联合国艾滋病规划署执行主任麦克西迪贝:每隔5年，接受治疗的人数就会翻一番，在1996年几乎没人接受艾滋病的治疗。,联合国艾滋病规划署制定消灭艾滋病病毒“快速通道”目标，2020年实现“90-90-90”目标：90%的艾滋病病毒携带者自身知情；90%知情的携带者获得治疗；90%接受治疗的人体内病毒受到抑制。2030年，各项具体目标的比例将提高至95%。联合国称，未来5年，全球为对抗艾滋病所需经费为319亿美元。“如果你去过非洲，可以看到，我们已经从绝望走向希望。”美国赫芬顿邮报报告:全球高达90%的新增艾滋病病毒感染者集中在35个国家，非洲撒哈拉以南最严重，但他们在控制艾滋病疫情方面进步明显，2000年至2014年新增病例减少41%，艾滋病相关死亡人数自2004年以来也下降48%。东欧与中亚地区，2000年至2014年间，新增病例却上升30%，中东与北非也增加26%。,抗-HIV的策略,抗-HIV的策略,HighlyActiveAnti-RetroviralTherapyHAART:两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂Nowalso:两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种非核苷,抗病毒治疗：“鸡尾酒疗法”一种蛋白酶抑制剂+两种逆转录酶抑制剂。,抑制HIV复制的2个关键环节,AZT3TCddCddI,HIV感染的CD4T细胞的动力学,细胞死亡凋亡等,没有感染的激活的T细胞,AdaptedfromSaagandKilbyNatMed5:609,1999,细胞死亡免疫破坏,感染扩散,HIV感染的CD4T细胞的动力学,感染的早期：1:10,000晚期1:40HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,为什么所有的T4细胞在消失?,1.穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,但合胞体不常见多数T4细胞不是HIV+可以感染HIV阴性细胞,未感染的CD4细胞Gp120阴性,细胞融合,CD4细胞被破坏2.合胞体形成,被感染的CD4细胞Gp120阳性,为什么所有的T4细胞在消失？,合胞体不具有免疫应答功能,杀伤CD4细胞3.细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用,为什么所有的T4细胞在消失?,杀伤CD4+细胞4.游离的Gp120结合CD4抗原，使没有感染的T4细胞看着象感染细胞补体介导溶解可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失,CD8细胞(noCD4antigen),巨噬细胞,CXCR4,T细胞凋亡,CD8细胞,巨噬细胞