免疫组学PPT课件.pptx

1,2019/12/12,1,分子免疫学,MolecularImmunology,2,2019/12/12,2,课程介绍,课程安排:理论课授课对象：主要面向硕士研究生考试安排：5道问答题参考资料：课件、参考书、参考文献user:classpwd:class,3,2019/12/12,3,本次课程内容,免疫学导言概念;中心法则;免疫系统;免疫细胞；分子免疫学免疫组学概念；主要研究内容,4,2019/12/12,4,免疫学导言,1。免疫学概念ImmunitasLatinmeaning“exempt”:免除劳役或税赋研究机体抵抗疾病（免疫力）的科学,5,2019/12/12,5,与人类健康相关的很多疾病与免疫系统密切相关：感染、自身免疫病、肿瘤、变态反应、心血管病、神经系统疾病等。,6,2019/12/12,6,免疫相关疾病发生的三个条件,Fathman,Diseases,7,2019/12/12,7,疫苗和抗体的应用标志着免疫学对促进人类健康的巨大贡献AIDS、SARS、禽流感、甲型H1N1流感及新的突发传染病的威胁对当代免疫学的产生重要影响人类基因组计划的完成推动了当代免疫学发展，形成免疫组学（Immunomics）研究的新领域。,8,2019/12/12,8,2。免疫学的中心法则:识别“自己”（Self）“非己”（Nonself）,9,2019/12/12,9,3。免疫系统（Immunesystem）免疫系统历经数亿年的进化，形成复杂的精细调控系统，发挥机体的军队和警察的作用，参与：防御(defence)、自稳(hemeostasis)、监视(surveillance),10,2019/12/12,10,免疫系统的组成,11,2019/12/12,11,免疫系统的功能,12,2019/12/12,12,免疫系统的两道防线,天然(固有)免疫（InnateImmunity）机体天然存在直接抵抗外来侵袭的免疫系统，包括皮肤粘膜、吞噬细胞、NK细胞、补体、模式识别受体等。,13,2019/12/12,13,14,2019/12/12,14,获得性免疫（AdaptiveImmunity）机体特异性识别和排除抗原的免疫系统，具有记忆性的特点，包括T、B细胞、抗体等,15,2019/12/12,15,HumoralImmunity2006年完成全部染色体的注释。,44,2019/12/12,44,2019/12/12,44,2013年报道的H-InvDB的统计:已注释35,631个人类蛋白编码基因,有文献支持功能研究的基因只有16,128个,45,人类基因组有多少免疫基因？,TheImmunologyDatabaseandAnalysisPortal(ImmPort)数据库纳入5973个基因/immportWeb/queryref/referenceHomePage.do,2019/12/12,45,46,2019/12/12,46,Cambridge大学的免疫基因相关信息数据库（TheImmunogeneticRelatedInformationSource，IRIS）包括1562基因，大约代表7%人类基因组基因。实际免疫相关基因数量应该至少1倍以上。KelleyJetal:Genomics.2005，85:503,47,2019/12/12,47,芬兰Tampere大学的Immunome数据库收录893个免疫基因(http:/bioinf.uta.fi/Immunome/):,OrtutayC,VihinenM.Immunomeknowledgebase(IKB):anintegratedserviceforimmunomeresearch.BMCImmunol.2009Jan9;10:3.,48,2019/12/12,48,功能基因组研究策略传统生物学策略生物活性蛋白质基因细胞动物模型人体内功能及与疾病关联反向生物学策略DNA蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联疾病标本DNA致病基因或易感基因分析蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联,49,2019/12/12,49,如何发现新的免疫分子？1。免疫分子序列同源性分析和基因Cluster分析2。免疫细胞基因和蛋白表达谱分析3。免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析4。利用免疫细胞筛选模型，开展基因表达文库或RNAi文库的功能筛选,50,2019/12/12,50,新的白细胞介素列表（IL19-IL38),51,2019/12/12,51,细胞筛选技术,生物信息学,基因芯片,酵母双杂交,蛋白质组学,结构基因组学,动物体内实验,基因敲除转基因小鼠,功能研究,药物开发研究,其它应用研究,免疫细胞筛选技术在发现免疫分子研究的重要位置,52,2019/12/12,52,53,2019/12/12,53,High-throughputscreeningsystembasedon“Luc”,54,2019/12/12,54,High-throughputscreeningsystembasedon“GFP”,55,2019/12/12,55,High-throughputscreeningsystem,56,2019/12/12,56,利用组学技术研究单基因遗传性免疫疾病和多基因相关的复杂性免疫疾病。,免疫疾病基因组学,57,2019/12/12,57,单基因遗传病(monogenicdisease)是单一的基因缺陷或突变导致的疾病。例如血友病、囊性肺纤维化、重症联合免疫缺陷，地中海贫血等，有数千种类型。其特征是有明显的家系发病规律。单基因遗传病的发病率很低，但种类多，在出生的活婴中的总体发病率可高达3.6/1000通过致病基因检测,可以进行产前诊断,58,2019/12/12,58,免疫系统的单基因遗传病举例,59,2019/12/12,59,利用遗传病家系进行致病基因连锁分析,60,2019/12/12,60,人类基因组计划明显促进单基因遗传病研究技术的发展我国有丰富的疾病资源，特别是一些我国特有的单基因遗传病家系，可提供良好的基础发现新的致病基因。目前我国已经在北京、上海、长沙等地建立了多个人类遗传资源库遗传病的产前诊断技术发展前景看好，但我国的该产业发展仍存在一系列问题。,61,2019/12/12,61,我国在国际上首次发现的部分致病基因,高频性耳聋致病基因（湘雅）遗传性乳光牙本质致病基因（医科院）短指症致病基因（上海交通大学）遗传性儿童白内障致病基因（中科院上海生物工程中心）儿童失神癫痫易感基因(北医)原发性红斑肢痛症基因(北医)家族性房颤致病基因（上海同济大学）毛发上皮瘤致病基因（安徽医科大学）腓骨肌萎缩综合症致病基因（上海交通大学）脊髓小脑性共济失调新致病基因（湘雅）舞蹈手足徐动症致病基因（湘雅）,62,2019/12/12,62,免疫系统的复杂性疾病是由于基因的变异加环境因素加免疫调节等因素的共同影响。基因的变异可以导致对疾病的易感性,免疫系统的复杂性疾病,63,2019/12/12,63,2019/12/12,63,遗传与环境因素对不同疾病的影响,64,2019/12/12,64,人类的遗传个体差异与单核苷酸多态性（SNPs）和复制数量变异（CNVs)相关,65,2019/12/12,65,单核苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphisms，SNPs）不同个体间在基因水平上的单核苷酸变异，平均每1000对硷基出现一个SNP,2个无关个体间有300万SNPs.,66,2019/12/12,66,SNP在人群中的频率,67,2019/12/12,67,可能具有重要功能意义的SNP位于外显子区并改变氨基酸序列的SNP位于基因表达调控区如启动子、增强子、转录因子结合区、加尾信号的SNP位于外显子和内含子交界区域的SNP,68,2019/12/12,68,2019/12/12,68,人类基因组的大片断变异-复制数量变异Copynumbervariation(CNV),不同个体之间1000以上碱基对的变异称为CNV。根据最新DNA测序分析，个体间存在1000以上不同的CNVs。,A,B,C,A,C,A,B,C,B,B,person1,person2,person3,69,2019/12/12,69,免疫组基因变异的数量,HumMutat.2012May23.doi:10.1002/humu.22125.Epubaheadofprint,70,2019/12/12,70,未来的预防医学可以通过基因分析，提供疾病易感性预测，有选择地改变生活习惯或生活环境，减少疾病发生,71,2019/12/12,71,候选基因的DNA序列分析全基因组关联性研究(GWAS)全基因组测序(WGS)或全基因组外显子测序(WES),SNP研究的主要技术,72,2019/12/12,72,复杂性疾病的全基因组关联性研究(genome-wideassociationstudy),73,2019/12/12,73,2019/12/12,73,/gwastudies/,74,2019/12/12,74,DNA序列分析技术的快速发展,75,2019/12/12,75,个人基因组全序列分析,DNA双螺旋结构发现者之一沃森2007年5月31日收到一张含有他基因组全部信息的光盘,成为世界上首位获得基因组图谱的个人，这份奖品也被很多媒体称为个人“生命天书”。“Imthrilledtoseemygenome,”Dr.Watsonsaid.,76,2019/12/12,76,低价“自绘”个人基因组图谱,NatureBiotechnology2009年8月报道:美国斯坦福大学教授StephenQuake在两名同事的帮助下，利用一台冰箱大的单分子测序仪器，花费5万美元,测定了自身的基因组序列，绘制了个人基因组图谱。,77,2019/12/12,77,2019/12/12,77,1000GenomesProject,2008年启动，计划完成2600人基因组测序，至2012年5月已完成1700个体的基因组测序，获得200TB数据，可供科学家免费下载。并列入美国“大数据（bigdata)计划”,78,2019/12/12,78,2019/12/12,78,100,000genomesProject,英国首相卡梅尔于2012年12月10日宣布了一项雄心勃勃的计划，为10万名患有癌症和罕见疾病的英国病人进行全基因组测序。英国政府的国家医疗服务体系（NHS）已经拨款1亿英镑（约合1.6亿美元）用于这项计划。这项测序计划预计将花费3到5年的时间。,79,2019/12/12,79,1000-dollargenome,IonProtonSequencer,LifeTechnologies公司2012年1月宣布开发成功新测序仪IonProtonSequencer，可在2小时完成20亿对碱基测序，材料费1000美元。,80,2019/12/12,80,2019/12/12,80,DNA测序成本的下降速度超出了摩尔定律,81,2019/12/12,81,2019/12/12,81,基因组测序技术市场,82,2019/12/12,82,外显子捕获技术,83,2019/12/12,83,截至2012年2月的总结，至少有46篇报道全外显子组测序Whole-exomeresequencing(WES)发现疾病基因的论文发表ClaudiaGonzaga-Jaureguietal:HumanGenomeSequencinginHealthandDisease.AnnualReviewofMedicine,2012,63:35-61,84,2019/12/12,84,新一代测序技术的免疫组库（immunerepertoire)分析,韩健博客(,85,2019/12/12,85,免疫组库研究的意义,韩健博客(,86,2019/12/12,86,利用基因组学、转录组学及蛋白质组学等相关的高通量技术开展肿瘤抗原谱及免疫应答分子谱的研究.肿瘤免疫组数据库/CancerImmunomeDB/,肿瘤免疫组学（Cancerimmunomics）,87,2019/12/12,87,肿瘤免疫组学研究的主要技术,OMICS.2011Sep;15(9):579-88,88,2019/12/12,88,利用免疫组学技术开发的肿瘤免疫治疗临床方案,OMICS.2011Sep;15(9):579-88,89,MiningthesHLAimmunopeptidome.,HickmanHD,YewdellJWPNAS2010;107:18747-18748,2010byNationalAcademyofSciences,90,2019/12/12,90,规模化分析病原体的免疫表位(Epitope)谱美国NIH投入5亿美金支持EpitopeMappingProject,病原体免疫组学,Discontinuous2010年6月批准上市Benlysta（抗BLyS抗体）:SLE；2011年3月批准上市Atacicept(TACI-Ig可溶性受体）:SLEIL-24/MDA7腺病毒:转移性黑素瘤Darapladib(脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂)：冠心病DG-031：FLAP（5-lipoxygenaseactivatingprotein）抑制剂：心肌梗死Crizotinib:ALK融合基因抑制剂；治疗非小细胞肺癌,进入临床的基因组药物,99,2019/12/12,99,Prolia(抗RANKL抗体)抑制破骨的功能，治疗骨质疏松，2010年上市，预计5年可达40亿美元销售额,100,2019/12/12,100,BlyS(Blymphocytestimulator)用于治疗免疫缺陷性疾病，2000年6月进入I期临床实验,101,2019/12/12,101,同位素标记的BlyS治疗B细胞淋巴瘤,102,2019/12/12,102,抗BLyS抗体治疗系统性红斑狼疮（2011年3月批准上市）,103,2019/12/12,103,BLyS可溶性受体(Atacicept)治疗系统性红斑狼疮,104,2019/12/12,104,BLyS与其受体有可能作为新的小分子化合物作用靶标，建立细胞筛选模型，发现化学新药,105,2019/12/12,105,免疫信息学（immunoinformatics）,免疫信息学（Immunoinformatics）是生物信息学（Bioinformatics）的分支学科，是计算机科学与免疫学相结合的交叉学科，重点是利用计算机技术开展免疫学的生物信息学分析和计算,106,2019/12/12,106,例:T细胞抗原表位的生物信息学分析,107,2019/12/12,107,网络T细胞表位预测工具,108,2019/12/12,108,免疫系统数学模型建立虚拟免疫细胞（E-immunocell）模型建立,MetabolicmapoftheprototypeRBCmodel,109,2019/12/12,109,系统免疫学（systemsimmunology）,Systemsimmunologyisarecentresearchfieldthat,underthelargerumbrellaofsystemsbiology,aimstostudytheimmunesysteminthemoreintegratedperspectiveonhowentitiesandplayersparticipatea