（机械工程专业论文）面向制药行业gmp压丸机外供料系统设计与分析.pdf

南京理工大学- t 程硕士学位论文面向制药行业g m p 压丸机外供料系统设计与分析 摘要 在分析胍丸机外供料系统的基础一卜，完成了如下设计与分析工作：将开放式人工 上料改造为封闭式气压定量供料，建立封闭供料体系，通过液位控制系统指导空气 压缩机工作；将棚吊式位差供料系统改造为地面封闭式气压恒量供料，建立以模具 转速指导t 胶盒胶液输出与输入的动态平衡体系。分析建立了压丸机外供料系统的模 型，为试验设计打下了良好的基础。 重点分析了如明胶质量、胶液粘度、内容物特性、产品规格等关键因素对建 立供胶系统平衡的影响。在建立模型的基础上，进行可凋参数试验：对压力、速度 等参数进行特性关系分析；对设备运行进行了详尽的分析，提出了运行的保障措施 和改进意见，提高了生产效率和产品的质量。 关键词：g m p ，压丸机，供料系统，参数试验 南京理工大学工程硕士学位论文面向倦t 药行业g m p 压丸机外供料系统设计与分析 a b s t r a c t b a s e do nt h ea n a l y s i so ft h em a t e r i a l o f f e r i n gs y s t e mo ft h ec h a r g ep r e s s i n gm a c h i n e ， f o l l o w i n gt a s k sa r ec o m p l e t e d t h ea u t h o rc h a n g e st h em o d eo fm a t e r i a l o f f e r i n gf r o m o p e na r t i f i c i a lm o d ei n t oc l o s i n gb a r o m e t r i c a n df i x e da m o u n tm o d e ac l o s i n g m a t e r i a l - o f f e r i n gs y s t e mi ss e tu p ，a n dt h ea i rc o m p r e s s o ri si n s t r u s t e dt ow o r kb yt h e l i q u i d - p o s i t i o n c o n t r o l s y s t e m t h ea u t h o r r e c o n s t r u c t st h e p o s i t i o n d i f f e r e n c e m a t e r i a l o f f e r i n gs y s t e mo fh a n g i n gc a n o p yt y p ei u t oc l o s i n gb a r o m e t r i ca n df i x e d a m o u n tm o d e ，a n ds e t su pad y n a m i cb a l a n c es y s t e mw h i c hi n s t r u c t st h eg l u e b o xa n d g l u e - l i q u i dt oi n p u ta n do u t p u tt h r o u g ht h e r o t a t i o ns p e e d am o d e lo fe x t e m a l m a t e r i a l o f f e r i n gs y s t e mo fc h a r g ep r e s s i n gm a c h i n ei sa l s oa n a l y z e da n de s t a b l i s h e d ， w h i c hs e t su pag o o db a s ef o rt h ee x p e r i m e n td e s i g n i n g e x t e r n a lf a c t o r ss u c ha sq u a l i t yo fg l u t i n ，v i s c o s i t yo fg l u e - l i q u i d ，c h a r a c t e r i s t i c so f i n t e r i o rs u b s t a n c e ，s p e c i f i c a t i o n so fp r o d u c t s ，a r et h ek e yf a c t o r st h a ti n f l u e n c et h ef i n a l q u a l i t yo fp r o d u c t sd i r e c t l y o ri n d i r e c t l y ，f o re s t a b l i s h i n gt h eb a l a n c eo fg l u e 。o f f e r i n g s y s t e m ，t h eo u t p u ts p e e do fg l u e l i q u i d i sd e t e r m i n e db yv i s c o s i t yo fg l u e l i q u i d ， t h i c k n e s so fg l u ef i l m ，c h a r a c t e r i s t i c sb e t w e e ni n t e r i o rs u b s t a n c ea n dg l u t i na sw e l la s s p e c i f i c a t i o n so fp r o d u c t s ，t h ea u t h o rc a r r i e so u ta d j u s t a b l ep a r a m e t e re x p e r i m e n t so nt h e b a s eo f t h em o d e l ；a n a l y z e st h ec h a r a c t e r i s t i cr e l a t i o n so f p a r a m e t e r ss u c ha sp r e s s u r ea n d s p e e d ；a n a l y z e st h eo p e r a t i o no f t h es y s t e md e t a i l e d l y ，a n dp r e s e n t ss a f e g u a r dm e a s u r e s a n di m p r o v e m e n ti d e a s ，s ot h a tt h ep r o d u c t i o ne f f i c i e n c ya n dp r o d u c tq u a l i t ya r e i m p r o v e dg r e a t l y k e y w o r d s ：g m p ，c h a r g ep r e s s i n gm a c h i n e ，m a t e r i a l o f f e r i n gs y s t e m p a r a m e t e re x p e r i m e n t 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：辑 年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 年月 日 南京理工大学工程硕士学位论文碰向制药行业g m p 压丸机外供料系统设计与分析 1 绪论 1 1g m p 规范及设备g i p 提出 g m p 源于美国f d a ，其指导思想在于对药品生产全过程的控制管理，以达到药品 是“安全”的、“有效”的，实施后产生了趣好的社会效果，并迅速地被困际i t j 生 组织w h o 及其它国家、地区和制药企业借鉴，出现了g m p 国际化的趋势，瑞： 、英、 同、德、中圈等数十个国家都相继颁布了或是政府行为的g m p 法规，或是非法律性 的规范，但无论是何种属性的g m p ，都规定得极为全面和严厉，迄今存制药行业罩 有很强的权威性和约束性。就g m p 的控制范围看，涉及面很广，包括对人事、厂。房、 设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，这说明g m p 足系统 性很强的规范，其管理的细节不皿于全面质量管理( t o c ) 。尽管它们有不少相同之处， 但在性质t 区别，g f i p 是法规，而t q c 是活动，“严格严密”是g m p 的突出特点。 日前，我圜采用的是国家强制推行的药品生产质量管理规范，即俗称的g m p 管理体系。它对药品i ：产的全过程制定了严格的规范要求，包括药品标签、使用说 明书、残损药物的处理等在内的2 0 0 多项认证指标中，只要有一项不合格，药品生 产企业就不能通过认证，进而不能取得药品生产资格。 中新药业天津达仁堂制药j 生产一粒小小的慧香诈气软胶囊就要经过提取 ( 离心) 过滤蒸发浓缩等l 道复杂工序，而每一道工序都是简科技工艺的 结鼎。天津达仁堂制药厂商级：】：程师徐晓阳况：“要保证药品的质量，必须要求药 品是在规范的状态下生，“的，也就是g m p 。而且要保证药品批( 次) 和批( 次) 之削的 质转稳定性这就是药品质量的可控性均一性和可追溯性。要做刘这些首先必须 要从药材的原料抓。其次，要严格把好工艺关。像生产鸟鸡白凤丸丁芝要求要隔水 蒸3 天3 夜，像这个个小时都不能减少。现代化制药工艺的推行对确保药品的商 i 质起到决定性的作用。它很好的保证了药占占晌安全性。”。“。”。 f li 箝，为了保证药品的安仝订效，我国很多大型药品生产企业部采用了低温提 取技术，这是药tn i 生产过程中的个重要的基础上 ：行。采用低黼提取技术对温度的 控制垂关重要。般传统工艺的提取温度避j 0 0 ，而现在通过计算机挖制的低温 塑塞堡王j ! 兰王矍堡主兰鱼兰苎 堡塑型垫堡些旦兰! 曼塾垫丛壁坚墨竺堂生兰坌塑一 逆流动态提取设备就能够在8 0 。c 的情况下进行提取，这样既能僳证原料药品中有效 成分被完全提取，又能够防止高温对药物药效的破坏。天津达仁常制药厂高级工程 师徐晓m ：“对提取物的离心和过滤也是一个必不可少的环节，传统的。i 二艺：都是用 筛网进行过滤，但是我们现在用这种高速离心机能够在每秒7 0 0 0 转的情况下把供j 大于0 5 微米以e 的粒子都给它过滤掉，而且能够把比像头发丝百分之还小的细 菌过滤掉，这样能保证我们的药品不含任何非药用的杂质成分，药品的安全和有效 性得到了很好保证。” 据了解，通过逐步对制药企q k 实施g m p 认证，已经初步改变了我国药品生产企 业多、小、敌、乱的局面，规范了药品生产秩序，促进了制药企业的结构调整和产 业升级，使我因的制药企业具备了参与国际药品市场竞争的能力。另一方面，能够 满足消费者对更多的安全有效药品的需求。 糊药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一，这是g m p 对制药 设备的一致观点。阳i o 和f d a 的g m p 、c g m p ( 原料药) 及我国现行的g m p 文本都将设备 作为独立章，虽论述不多，却含盖了设汁、制造、安装、维修、使用等，如：要求 “整体清济”可理解为设备的外部、内部，也可是一组设备，其原理性很强。对此 个人邋解，g , m p 主要是从药政管理及使用的角度提出的，故都认为是对设备使用而 提出的要求，加之药品生产与设备制造有行业隔断性因素，也由于缺乏设备实施的 细节，所以设备制造一盏处于号召性的要求而未能形成主动态的局面。从制药设 备与药品生产关系上分析，制药装备不仅关系制药：r 业的现代化，i 叮且设备的规格、 结构、材料、性能都对药品生产有着人的影响，比如：设备舰格与生产不配套，对 原料药尘，* 来说就会产生一个批量l i 多次产量组合的“纸上批量”，致使药物的混 合度无法控制；又如：手动的、半臼动的、单功能的设备使制药：i ：岂不能连续而 限制制药 ：业的规模化、现代化这些问题证实了设备与g m p 的密切联系。据业内 资料反映：，2 格讲，制药生产能真正达到g m p 规范的1 i 多，就厂房设施、设备等硬 件与制度、铃理等软件相比，硬件似乎变为事要。从国际g m p 动态看，令后制药专 用设备、密闭装鼹、阻挡设施、自动化、微机处理将作为新的内容进入( ；邪，i ：1 本 已率先搞了“医疗器械g m p ”。闪此就产生了把制药设备g , i p 内容鼹体化的议题。 堕室型三；j ! j ；兰王墼塑主堂垫鎏苎 亘塑型垄生些鱼坚垦塾! ! 兰! 堡坚墨竺堂生兰坌塑 随g m p 意识的增强，制药厂商刈设备选型更趋谨慎，功能全的先于功能单一的， 有创新的先于老产品，外观简洁的先于不包装的。他们认为价格并小代表产品性能 及质量的优劣，价格始终是最后考虑的，性能不好( 耗能、污染等) 其损失是长时间 的，可能远大于对设备的投资。怎样的设备爿算贯彻了g m p ，仅靠现行g m p 还无法 准确评判，在此按照规范初步把设备g m p 定义为：具有满足药物( 药晶) 生产所需的 t 艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物科、 刁i 对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影l 相，且易于操作、 维修、清洗的设备。这仅仅是归纳不趋定论，有了这个初步的定义就可以促进设计， 把g m p 要领渗透到产品的改造中去。“ 图1 i 进r i 自动化程度很高的爪丸机 南京理工大学工程硕士学位论文面向制药行业g m p 压丸机外供料系统设计与分析 图1 2 国产自动化程度很高的压丸机 1 2 制药设备g 肝功能与要求 结合设备g m p 的定义那么所有的药机产品就能产生各自的g 伸控制范围和g m p 创新构思空问。制药工艺的复杂决定了设备功能的多样化，设备的优劣也主要反映 在能否满足使用和环境的适用性上，因此制药设备在制药g m p 这一特定条件下的适 用性要求就多于普通的机械产品。以1 = 对适用性要求从几个主要方面简述： 1 ) 功能的设计及要求 功能指制药机械在特定的使用和环境条件下，完成基本工艺动作的机电逛动功 能和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。随着高新技术的发展、交叉领 域新技术渗入，先进的原理、机构、控制方法及检测手段的应用，使制药机械的功 能不断被充实和完善，但药品生产对设备的要求也越来越苛刻，常规的设计已不满 足制药中洁净、清洗、不污染的要求，因而必须考虑改进或增加制药生产所需的功 能。以下从讨论与g m p 有关的主要功能。 ( i ) 净化功能。洁净是g m p 的要点之，对设备来讲包禽两层意思，即：设备自 身不对：| 三产环境形成污染以及7 1 二对药物产生污染。要达到这一标准就须在药品加工 中对凡药物( 药品) 暴露的、室区般洁净度达不到或有人机污染可能的，原则上 均成经设街上设计有净化功能。不l i ：0 场合的没备其要求的这功能形式也不j ：；i - j c r l 同， 如热风循j 0 ：干燥的设备，。t 流污染是最明碌的，其审e 的净化；沈瓶、注水4 7 l 用水 的洁净度；粉碎、制粒、也衣、压；等粉体机械，其散尘的控制；灌装设备的防尘 问题均需采取别的净化方法、装置加以解决。就净化问题，美f d a 在c g m p 中建议为 塑塞堡三查兰三堡堡主兰垡堕三! ；墅塑型垫堡些竺兰! 堡垄垫盐坐整墨垄堡生墨坌塑 防l 上意外污染，应尽可能考虑设备上实现在密闭系统中进行，即“不见阳光”的装 置。当然这并不是容易做到的，但也不足不可能的，象一步制粒器将原来多台设备、 敞口生产的多道工序合并在一个密闭内循环的容器设备中完成，丌创了制药原理与 净化需求结合的先例。净化的方面很多，如：水、气、油、尘等，某多功能提取罐 设计采用电脑程控，使进、出料全程自动，达到操作生产1 二人机分离，除此还有自 动挤压排渣功能( 废渣可燃烧利用) ，有着与众不同的创新之处，在众多同类产品中 晟现 | 强劲的竞争势头。由此，只要设备设计能满足上述要点，合理可行，设备就 具有了这种功能。 ( 2 ) 清洗功能。霸前设备清洗多处予人工清洗，能原位清洗的不多，人工清洗在 克服了物料闯交叉污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素使之不 易清洗等，这样的事例在生产中反映较多。随着对药品纯度和有效性的重视，g l - i p 提 倡的设备就地清洗( c i p ) 功能，将成为清洗技术的发展方面。翻内l ：乜有些c i p 报导 实例，像双锥千燥机的真空排气管与罐体回转密封处设计的自清洗装置；大型料液 容器设计的高压水冲机构；发酵设备视镜改进成易清洗结构等。对于清洗，过去制 造厂= ：1 ；健了解设备使用中物料变更、换批的清沈要求，往往不是忽略了该功能的 设计就是不自觉地增加了设备清洗的难度象料液加热容器采用盘管结构，不仅不 易清洗还会增加染菌的可能，在一些认为不会有污染的纯水输送系统中，从泵体内 所发现的粘附物，证实了细菌生长与污染的无处不在。所以g m p 极其重视对制药系 统的中阿设备、中闯环节的清洗及豁测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清 洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的开展c i p 功能联想，这样杰出的 c ip 设汁就会刁；断地产生j ： 来。 ( 在线监测与控制功能。丰要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个：工 步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。g m p 要求药品的 生广：应是连续性的，且工序传输的时问最短。但在目前纯机械及功能单设备多的 情况下，是较难灾现这一要求的，与此同时却具有了扩搽这一功能的有利条件。针 尉这蝗自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参予比例犬的没备如何降 低传输、周转、问隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，臆成为设备设 南京理】= 大学工程硕士学位论文 面向制药行业g m p 厩丸机外供料系统设计与分析 计及设备改进中重要的指导思想。实践也证明了在制药t 艺流程中，设衙的协调连 线与在线控制功能是最有成效的。 设备的在线功能取决于机、电、仪一体化技术的运用，随着工业i ，c 机、计量、 显示、分析仪器的设计应用，多机控制、随机虢测、即时分析、数据显示、汜忆打 印、程序控制、自动报警等新功能使在线技术得以推广。像洗灌判联动机组的人机 对话控制系统等，使操作生产连续化成为可能。只要充分研究，其范围就不只局限 在叫：产线设备上了，多机组合、多工序组合、机多能等也有望实现。 ( 4 ) 安全保护功能。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特 性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。因此而产生了诸如 防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能，并且有些还要 考虑在非正常情况下的保护，像高速运转设备的“紧急制动”；高压设备的“安全 阀”；粉体动轴密封不得向药物方面泄漏的结构；以及无瓶止灌、自动废弃、卡陬 停机、异物剔除等。以往的产品设计中较多注意对主要功能的开发，保护功能相对 比较薄弱。现在，在同类产品多、水平又基本相当的情况下，用户需要更完善的功 能，使很多药机产品也已考虑转向增加新功能，或对产品改进或更新换代，像：应 用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中预警、显示、处理等米代替人工和靠经 验的操作，完善设备的自动操作、自动傈护功能，提高产品挡次，开展同类型产品 的功能竞争。 2 ) 结构设计及要求。” 设备的结构被认为是不变性的，设备结构( 整体或局部) 不合理、不适用，一旦 投入使用，要改变几乎是不可能的，如：央套加热类容器设备的结构，随着规格变 大，使用q ，发现传热受热的均匀性越不好，证态曲线变化的规律越明显，故很多大 豫设备的m 双锥结构改进为汝双锥、过去短卡 状的多能提取罐改进为蘑菇状。但对 制药企、1 k 来说多数还是要到设各更新或报废时才能替换，所以设备的结构对生j ”的 影响是先决的。 ( 1 ) 在与药物和消沈的有哭结构l f ，结构要索是很蔓要的方面。制药设备几乎都 与药物( 药品) 有直接、l 、h j 搂舟q 接触、粉体、液体、颗粒、青体等性状多样在药物 制器中结构通常应_ r 利于物料的流动、位移、反应、交换及滴沈蒋。实践证明设备 6 塑皇型三查堂望堡主兰些堡苎耍塑型塑堡些! 坠! 垦垫! ! 丛堡整墨堕堂盐量坌堑 内的凸川、槽、台、棱角是最坷：利物料清除及清洗的，因此要求这螋部位的结构要 桑应尽可能采用大的蹦角、斜面、锥角等以免挂带和阻滞物料，这对固定、旧转的 容器及药机上的j 聩料、输料机构：具有良好的自卸性和易清沈性足极为熏要的。弱外 与药物有关的设备内表面及设备内工作的零件表面( 如：搅拌桨等) 一l ，尽可能不设 汁有台、沟，避免采用螺栓连接的结构，那怕沉头形式的电不应陔，唯的理由就 是易积东西，且结构往往又较复杂，这里只能强调在设计中贯彻这一原则。现在卫 生结构的设计示例爿i 少，如：锥形容器、箱形设备内直角改圆角、易清洗结构的圆 螺纹、卡箍式快丌管件等。 ( 2 ) 制药设备中一些非主要部分结构的设讨比较容易被轻视，这恰恰是设备q i p 实施中需注意的环节。如：荸荠式糖衣机热风装簧的结构，多采用下采风且无过滤， 易形成气体污染，有的风管采用皱折成形，设备外形美观了却没考虑积尘因素增大 了。又如：一进口安瓿线的隧道干燥箱，结构上来考虑排玻屑，矩形箱底的四角聚 积了大晕玻腰与循环气流形成污染，为此要采用大修方式才得以清除。 ( 3 ) 与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的商光洁度，抛光处理是有效 的：i 艺手段。制药机械中有很多的零部件是采用抛光达到的，随着孽面、双而不锈 钢抛光板的应用，抛光的物件主要为不锈钢厚板、铸件、焊件等。在制造中抛不到 位是经常发生的，赦设计需抛光的桨、杆、拨叉及钣金成型等零件时，要求外部轮 廓结构应力求简洁，尽量为连续匝】转体而具有易抛到位的条件。其次j = ! ! 王注意个带 普遍性的问题，抛光评价中光与亮是视觉和触摸检查得出的两种结论，一些亮的表 面其粗糙度值并不定商，挂带物料往往是表面只“光”不滑所致。 ( 4 ) 润滑无疑是机械运动所必需的，特别是药机中相当一部分属台蕊运动方式 的，动杼动轴集中、结构复杂，又都与药晶生产有关，加之设备还有清洗的特定耍 求。而g 卿规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都4 i 得与药物相接触，包括掉入、渗 入等的u ，能，这就给设备的润滑与密封设计提出了苛刻的要求。对如何解决a ；与物 料接触，其措施大致有两种：一是采取对药物的阻隔，如对混合器、结晶机这类粉 体、液体浸没工作的机械，其动轴的一边是在药物的j j ：况下，润滑及密封的结构在 不允许向药物方面泄漏的标准要求卜，些企业对其密封结构( 机械南封、填判坏等) 仃过多年的实验研究和成果；一：是利润湔部分的阻隔，如对贴签机等台面竖轴采用 堕塞些三查兰三墨堕主兰垡堡兰耍塑型垄塑些鱼坚! 堡垄型! 兰! 垡型墨堕丝生兰坌堑 油嘴润滑，或像对旋转灌装机灌注台的六支直立升降丰t 采用皱折胶管套封进行隔断 等都有一定的效果，以此保证在润滑清洗中的油品、清洗水不弓药物原料、容器、 褒、中问体、药品成品相接触，从结构设计上解决即要润滑又不能污染的矛盾。 ( 5 ) 制药设备使用中较多存在着不同程度的敞尘、散热、散废气、水、汽等，而 对药品生，2 构成威协。要消除它，主要应从设备本身加以解决。敖尘在粉体机械中 是最多见的，像粉碎、混合、制粒压片、包农、筛分、干燥等，且多发生在小型机 和功能简陋的设备中，以往治理多是由用方结合厂房设施统筹解决，制造方考虑得 较少。随g m p 的实施、治理的主动性应转向设备的制造上，从目前药品生产状况看， 中小批量使设备能连续开机的不多，使用的台数也有刁i 定性，设备能够自身治理对 灵活安排生产、降低治理费用和产生良好的适用性都有好处，殴备不对室区环境构 成污染，这是g m p 检查中重要的内容。 餐于每类设备所产生污染的情况不同，治理的方案和结构要求也不同，对散尘 的应有捕尘机构；散热散湿的应有排气通风装鼍；散热的应有保温结构，当设 备具有防尘、水、汽、热、油、噪声、振动等机构，无论是荜台运转还是移动、组 合、联动都能符合g m p 规定使用的要求。 1 3 国内外软胶囊剂压制法生产设备状况 目前，软胶囊的制法可分为压制法及滴制法，其中压制法制成的软胶囊称为有 缝软胶囊，滴制法制成的软胶囊称为无缝软胶囊。“” n i 制法软胶囊制造设备又可分为滚模式和平板模式两种。普遍使用的是滚模式 软胶囊压制机，有代表性的外国公司有英因的1 e i n e i 公司、意大利p h a ：r a g e l 公司、 f ： 本的东洋株式会社、美固的r p s c h e r e rc o 、a m e r i c a nc y a n a m idc o 、g i g e n g i n e e r i n g 公司等。中国天民i 笥科技丌发公司、h 海延安药厂机械生产的软胶 囊机，其产品水f 千日当团际水j n 已能代髓进口产品，并已有出l 东南亚围窳，目 前，也是固断上常用的主流设备型式，我闽压制法软胶囊生产设备均为此种类型。 平板模式软胶囊压制机是利h 往复冲妪平模，在连续生产中自功对胶皮完成灌 裟液体、混懋物。颗粒，并冲切成软胶囊的机器。其生产能j j 比滚模式机器提高5 ( ) 。j i i ，叫家宵美困的b a n n e r 公r 卅及n o l lc t ) n 公司。在我圃尚无此类设符。 堕生望三查兰王堡堡主堂些堡兰 堕塑型塑堡些鱼坚! 垦垄垫丝! ! 型墨堑墼生兰坌堑 软胶囊的制造需在洁净条件下进行。产品质量与环境有关，一般漏度为2 1 2 4 ；相对湿度为3 0 4 0 。 成套的软胶囊剂生产设备包括明胶液溶制设备、药液配制设备、软胶囊压( 滴) 制设备、软胶囊干燥设备、回收设备等。“o j 1 4 压制法滚模式软胶囊机 1 ) 压制法滚模式软胶囊机的工作原理。1 滚模式软胶囊压制机外形见图1 3 。其工作原理是由主机两侧的胶皮轮和明胶 盒共同制备的胶皮相对进入滚模夹缝处，药液通过供料泵经导管注入楔形喷体内， 借助供料泵的压力将药液及胶皮压入两滚模的凹槽中，由于滚模的连续转动，使 叫条胶皮是两个半定义型将药液包封于胶膜内，剩余的胶皮被切断分离成网状俗称 胶网。 图1 3 滚模式软胶囊压制机外形 软胶囊形状、装最的大小随滚模及h c 套件的变化而变化。日前，软胶囊的形状 育心柱形、球形、橄榄形、管形、检形、鱼形等。 软胶囊的装鞋为该软胶囊的名义装基以邕滴为单位，量滴等丁- 0 0 6 1 6 11 5 r l l l 。非球形软胶囊的类酗分为标准犁、细长挚、稍1 短型等。 盥塞墨三查兰三望堡：! ：兰些堕苎堕塑型垫堑些鱼坚! 垦垄! ! ! ! ! ! 型墨竺堡生皇! ! 塑 滚模式软胶囊机的成套设备由软胶囊压制主机、输送机、干燥机、i f l 控柜。明 胶椭和料桶等部分组成。 软胶囊压制主机设置及动力传动。主机包括机座、机身、机头、供料系统、油 滚、下丸器、明胶盒、涧滑系等。 机座用来支承全机。内装电机一台，是主机的动力源。通过电控柜中的变频器 进行变频调速，使滚模转速可在0 5 r m in 范围内无级调速，并数字碌示。机座下 部装有4 个千斤顶用于调平主机。 机身髓于机座 二，内装齿轮和蜗轮蜗杆传动系统，将电机的动力分配给机头、 油液、拉网轴、胶皮轮等。机身内还装有一台澜滑泵，以便向主机各部位( 不含供 料泵) 的轴承、齿轮等供应液态石蜡。 机头是主机的核心，由机身传来的动力通过机头内部的齿轮系再分配给供料泵、 滚模及下丸器等，驱动这些部件协溺运动。两个滚模分别装在机头的左右滚模轴上， 右滚模只能转动，左滚模轴既可转动又可横向水平运动。当滚模问装入胶皮后，可 旋紧滚模的侧向加压旋钮，将胶皮均匀地压紧于两滚模之间。机头后部装有滚模“对 线一调整机构，用来调整右滚模转动，使左布滚模上的凹槽一对准。 2 ) 内供料系统 药液供料系统。药液供料系统包括料- - i 、供料泵、进料管、到料管、供料板组 合等。供料泵是供料系统的核心，它通过其f 部方轴传递的动力可将供料泵巾“本 体”危右两端各j 瞳根柱塞往复运动，在个回合的往复运动中，一端的五根柱塞可 将制。的料液吸入“本钵”，另端的i 根柱塞可将料滚打出“本体”，再通过 供料泵上部供料板两侧的各五根导管送入供料板组合，经供料板组合巾的分流板分 配后，部分或仝部料液从楔形喷体喷出，其余利液沿回料管返回料i p 。 料江内姨有滤网，以便对料液进行过滤。料斗卜部设置了电动搅拌机构，以l i j ! 料液分层或沉淀。料斗为方形，r 放斗体，容量较小，每批产品生产过程中需人j i 二添 加儿十次药液。浚部分为改造的：j = 要部侮。 胶液供料系统。明胶盒将胶液分别均匀涂敷在两个旋转的胶皮轮j - 而j f i j ；成胶皮。 何个州胶盒i 二装有两个电加热管和个温度传感器，通过电控挺上的温度控制仪的 o 堕塞里三叁兰三堡堕主堂些兰兰堕塑! ! 塑堑些鱼坚! 墨垫坚! ! 坐型墨竺兰生兰坌塑 旋钮呵控制电加热管的温度以凋节明胶盒内明胶温度，并能显示明胶盒内的温度。 转动明胶盒两边的调整螺钉! j ! f i 可调节胶皮的厚度和均匀艘。 图1 4 棚吊轨道式电动吊车 明胶盒是胶液输入与输出的中间缓冲装置，胶盒内的储胶量! 必需保持恒箍，以 保证胶液成膜的均匀性。这一部分与外供料系统的交联目前是不能达到g m p 要求的 关键环节。 3 ) 外供料系统供料方式 外供料系统包括药液供料和胶液供料两部分。由于工艺及机械流程的要求，药 液是定量添加( 加满料斗争为准) ，而胶液需要连续、恒定的供料。 明胶桶系用不锈钢焊接而成的三层容器，桶内盛装制备好的明胶液，夹层中艏 软化水并装有加热器和温度传感器，外层为保温层。装在明胶桶下部的潞控仪用来 自动控制和显示央层水温。打丌底部球阀，胶液靠位差压力自动流入明胶盒。流最 靠人工央具调节。 料桶用来贮存制备好的料液，用不锈钢焊接而成。打开底部球阀，料液靠位等 压力自动流进容器内。再山人工倒入料斗。 4 ) 与g m p 要求存在的问题 软胶囊压制设备，从主机内部结构及各系统之问的协调性看，相对比较成熟。 n ! 避外供料系统还延用人工上料及老一位差供料。目i j i 供胶系统多用枷吊轨道式电 动哪车，轨道固定在棚卜可赢右滑动，自i b 升降，靠位募自然流动、丌放式卜胶， 但冈其是存洁净控制区域内，轨道清洗有幽难，必然要有尘埃附着，及易造成污染， 1 ：符台g m p 耍求，州时悬挂在窄中存在1 j 安全隐患。供药系统仍然采删开放式人：r 卜判，滴漏、外溢现象，晕，造成牛产现场臀理困难。按照药品，l ij 。质量管理规范 南京理工大学丁程硕士学位论文面向制药行业g m p 压丸机外供料系统i 殳计与分析 ( 9 8 版) 的第四章第三十一条“设备的设计、选型、安装应箝台生产要求，易于清 洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。”第三 r 六条“没备安袈、维修、保养的操作不得影i 响产品的质量。”因此，必 颁改进压丸机的外供料系统。 1 5 设计要求及因素 1 ) 设想 ( 1 ) 对药液供料系统的改造设想 将开放式人工上料改造为封闭式气压定量供料，建立封闭供料体系，通过液位 控制系统指导空气压缩机工作。 ( 2 ) 对胶液供料系统的改造设想 将棚吊式位差供料系统改造为地面封闭式气压恒量供料，建立以模具转速指导 胶盒胶液输出与输入的动态平衡体系。 2 ) 要考虑因素 ( 1 ) 设备负荷运行的安全性，监控性和联祝性： ( 2 ) g m p 的相应要求： ( 3 ) 设备运行的质量： ( 4 ) 清洗、消毒( 含在线) 的验证要求。 3 ) 预期目的 ( 】) 结构的可靠性和先进性； ( 2 ) 主要技术指标的经济性和合理性： ( 3 ) 符合g m p 的要求； ( 4 ) 结构的设置卜便于清洗，消毒和灭菌； ( 5 ) 丰要零部件及备品件需系列化，通 j 化和标准化： ( 6 ) 动力电源的配簧合理，便j ：维修： ( 7 ) 控制系统等先进可靠： ( 8 ) 确保生产过程酌监控； ( 9 ) 运行控制性能动态反映和联j i | i ： 南京理工人学工程硕士学位论文 面向制药行业g m p 压丸机外供抖系统设计与分析 ( 1 0 ) 整体上要考虑符合洁净厂房的要求。 1 6 论文内容 在分析压丸机外供料系统的基础 ：完成如下设计与分析：l ：作： ( 1 ) 系统设计 将开放式人工上料改造为封闭式气压定量供料，建立封闭供料体系，通过液位 控制系统指导空气压缩机工作。将棚吊式位差供料系统改造为地面封闭式气压恒量 供料，建立以模具转速指导胶盒胶液输出与输入的动态平衡体系；分析建立压丸机 外供料系统的模型； ( 2 ) 在模型的基础l 二，进行可调参数试验； ( 3 ) 对参数进行特性分析： ( 4 ) 殴备运行分析； ( 5 ) 提池工作设想。 塑星墨王奎堂三堡堡：! ：堂些笙塞 堕塑型茎堑、业璺坚! 曼垫笪! 丛堡婪墨堕塑盐兰坌堑 2 外供料系统设计与模型建立 2 1 压丸机外供料控制系统理论 i ) 控制系统建立的理论依据 “控制”这个词在 ：_ i 常生活中也经常使用，并且如飞机的自动导航仪、机器人 的控制等等在报纸上也经常看到，所以人们对“控制”会有一定的印象。 控制的虚阁范围不仅包括飞机、机器人，还包括很多空调设备、汽车的空( 气) 燃( 料) 比、空载转速功率组合等的控制，另外还有电力传输系统的电压、频率控 制、硬盘控制，化学过程的温度、压力、流量的控制；压延过程的控制，各种工作 机械的控制等，可以说数不胜数，只不过其形态与功能不同而已。虽然类型如此之 多，但他们都是般系统控制方法论的对象。 这种理f j 之是，控制目标的共通性。也就是说，l 二述的机器，程序中都有需 要择制的固有变量( 玎称为控制量或输出量 。要使这些变量控对在与希望值( 目 标值) ，或期望的轨道尽可能地接近，并保持这个值这是最重要的。从这点上 很多控制系统的控制目标是共通的。例如飞机的自动导航系统使飞机路线、高度保 持在目标值上：机械手的前进方向必须沿着一定的目标轨迹移动：窄调设备要使房 问保持我们设定的温度等等。 如上所述，为了控制输出就需要在控制设备中加上输入量，这种输入量可称为 操作量或控制输入。例如，飞机等的升降舵的变位角，机械手酌关节转短笛就是要 控制弁勺物理量。另外，控制对象中除控制输入以外，还有不可控制的部分，如突变 风、负衙变化、环境变化等，这然郝是经常出现的。出于这些后者的因素使控制变 得溺雅起来，囡此把它统称为外界干扰。控制输入、外界于扰、控制量的美系如斟 2 1 所示。 外界干扰( 环境、负载变化、突变风等) j 操作鼍 ( 升降舵0 q 变位角，关节转矩等) 图2 1 控制对象的输入与输出 关节角艘) 堕塞墨三盔兰三翌婴主兰垡堕兰堂塑型塑耍些竺坚! 堡垄! ! 丛堡型墨堑塑盐量坌塑 2 ) 控制系统的结构反馈控制 要预知外界干扰和在控制过程巾进行检测都是困难的，所盼，要预先考虑外界 二j 二扰而决定控制输入是不可能的，在此情况卜，大部分的控制系统所采用的最基本 疗式都是反馈控制。 在我们身边就能见到反馈控制的实例抽水马桶的水槽，利用浮力，水槽空 了，水就进入，水位达到一定水位时就自动停l 匕进水。人类在厕所中应用这些原理 的时候大约是在1 0 0 年到2 0 0 年前。但是，对于水槽水位的自动控制已有很长的 历史了，如希腊、罗马时代关于水时钟的汜录。 目标值 图2 2 反馈控制的原理图 2 2 所示的是控制系统的结构。这种控制系统测量控制结梁的控制照，并将其 j 目标值进行比较，若有误差，则耍将控制输入进行修谁，这就是反馈控制的基本 原理。图中的传感器是检出控制量的部分。一般传感器输出的是【担气信号等与控制 最不同的物理量，故目标值有必要与之对应地进行些变换。驱动器从控制器接收 信号后，要变换为大功率的操作量。而控制器是在误差信号的基础上，为了保持小 的误差而进行必要的控制信号计算的装置，相当于控制系统的大脑。最简雌的情况 卜_ ，控制器是将误差变成常数倍的比例元件。但是控制对象越复杂，或越需要高精 瘦的控制时，控制器也就越复杂。 如果对某些外界干扰可以进行测定时，可以预测它对控制量的影响，为了消除 这种影响也放可以决定控制输入量。这种控制方式称为前馈控制。反馈控制是检出 控制结果后开始修正操作的，而前馈控制是有外界干扰的情况下预先洲出其影响而 迅速地作出对策。但是，在实际生活中并一；是所有的外界千扰都可以预测的，闲此， 采躅箭馈拎制时往往同时采娟反馈控制。 3 ) 动态系统的建模状态方程式 挖制对缘的输 f j 足要挎制的物理厦；输入则是为了控制输出丽操作的物理齄。 般来畿，这些输入与输出都具有依从某些法9 l 【i 的斟粜关系。如采知道了这种斟梨 塑塞型三查兰三堡堡：! ：堂垡鲨塞亘旦型蔓堡些呈坚! 垦塾墼! ! 堡型墨堡垒生量坌堑 关系，对于控制所研究的对象是非常有利的。此外，即使对于由蓿干控制列象和控 制嚣组成的控制系统的分析和没计，也有必婺了解控制系统的输入与输 之问的困 粜关系。 控制对象或者控制系统，当着限于作为它们功能的输人与输出的囡果关系时， 往往称其为系统。所谓建模( m o d e li n g ) ，就是用数学模型来表现系统的输入与输 出之间的因果关系。 当现在的输出仅由现在的输入所决定的系统，称为静态系统。另外，现在的输 不仅出现在的输入决定，而且也受到过去输入的影蛹的系统，贝称为动态系统。 用数学模型表示动态系统的方法之一是利用积分方法。例如图所示的输入u 与 输出y 之间的关系，可以表示为 y ( f ) 2 丘u ( t ) d t 在这种场合，输出的现在值yt t ) 依赖于从过去到现在的输入值 缸( r ) ：o r f ，并由它所决定。上式的输入输出关系，还可以用微分方程来表示， 即夕0 ) = u ( t ) 式中，( ，) 为y ( r ) 的时问微分n 4 ) 反馈控制系统的传递函数 控制系统的构成基本分为两类。r 类是前馈控制，或者说是) r 环控制；其结构 如图2 3 j 衍示。其中p ( s ) 是包括驱动器在内的控制对象的传递甬数：c o ( s 则 是开环控铷系统的控制器的传递函数，是由目标值r ( s ) 算出操作量。u ( s ) 的装 臀。 干扰ld ( 占) 竺一群一。i - 一陋pi s 霸) 竺一lc oc s ) r 一一一一一ll 一 从j f 环控制系统f j 勺啊标值到控制量为i j ：的传递函数( s ) 为 t o ( s ) 2p ( s ) c o ( s ) ( 2 1 ) 南京理工大学工程硕士学位论文面向制药行业g m p 压丸机外供料系统设计与分析 其中的信n o 流程如图所示，按目标值一操作量一控制量的方向单向依次传递的 故称它为前馈控制，另外，由于信号不形成闭环，所以称为开环控制。 另种是反馈控制系统，或者闭环控制系统，它的方框图如图2 4 所示。 署焉圈警一群i y ( s 一) 干扰id ( s ) ，( s ) fe ( s ) l 旦ju ( s ) 9 8 i 图2 4 反馈控制系统 c ( s ) 为补偿器，是通过控制误差信号o ( s ) = r ( s ) 一y ( s ) 算出操作爆l 】( s ) 的装谶，也叫控制器。系统的信号流程为：目标值一控制误差一操作量一控制量一 控制误差。或者因信号传送( f e e d ) 到后方( b a c k ) ，故也口q 作反馈控制。下丽， 关于如图2 4 所示的反馈控制系统中出现的各种传递函数进行说明。另外以灵敏函 数为中心对反馈控制进行有效的思考，在此綦础上研究为什么在各个反馈控制比前 馈控制用的多? 以下将对此进行一些探讨。 由图2 4 可知，控制量y ( s ) 及操作量u ( s ) 为 页s ) = p ( j ) 协( s ) + d ( s ) j( 2 2 ) u ( s ) = c ( j ) ，0 ) 一y ( s ) j( 2 _ 3 ) 将式( 3 ) 代入式( 2 ) 中，可得到 y 。) = 端，( s ) + 靠d ( s ) ( 2 4 ) 式中右边笫一项表示目标值i ( s ) 与控制茧y ( s ) 之问的关系，其传递函数t ( s ) 称为闭环传递函教。 r = 揣p ( s ) c ( s ( 2 5 ) 1 +、 、 式中右边的第二项表示外界：卜执d ( s ) 与拧制量y ( s ) 之f l _ j 的关系。另外，从 控制误差e ( s ) 到控制量y ( s ) 的传递函数可表示为 l ( s ) = p ( s ) c ( s )( 2 6 ) 并称式( 6 ) 为循环传递函数，这在甲稳误差的分析中有重要作_ ：j 。 堕查型三查堂三堡堡：! 兰些丝塞 耍塑型蔓堡些鱼坚! 堡垄! ! ! ! 垡整墨竺丝生兰坌塑 下面，将对讨论反馈控制系统中的性质时，起重要作用的灵敏度函数s ( s ) 作 如下设定： 联0 2 甬亩丽2 高 但7 ) 、。1 + p ( s ) c ( s ) 1 + 三( j ) s ( s ) t ( s ) 之问有如下关系： r ( s ) = 1 一s ( s ) ( 2 8 ) 根捌l - 式，对于闭环传递函数t ( s ) 有时也称为互补灵敏度两数。在此，利用式 ( 2 4 ) 一式( 2 8 ) 求出控制误差e (