药物对免疫系统的毒性作用PPT课件.ppt

药物对免疫系统的毒性作用,1,.,一、免疫反应生物学(biologyoftheimmuneresponse),免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,2,基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能组成：如图所示,3,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,4,（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）胸腺：T细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾,5,（二）免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,6,T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；,7,T细胞亚群辅助性T细胞（TH）：CD4/CD8细胞毒性T细胞（TC）：CD4/CD8调节性T细胞初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞,8,B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫,9,（三）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,10,免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,11,类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）,12,适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,13,体液免疫B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫特异性T细胞活化发挥免疫效应,14,二、药源性免疫介导疾病（drug-inducedimmune-mediateddisease）,1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）,15,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）,无作用,图4-1免疫调节的可能结果,16,（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生,17,3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,18,环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,19,糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成,20,环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,21,齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用,22,4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,23,免疫介导疾病：超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：图4-1,24,图4-1化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图,25,（二）超敏反应分型：、型（图4-2）共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：见表41,26,图4-2超敏反应分型示意图,27,I型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生是当某些过敏体质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合,使细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质),引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用于皮肤可出现红肿、荨麻疹等作用于胃肠道则出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。引起I型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。,28,图4-3型超敏反应示意图,29,30,第lI型细胞毒型或溶细胞型。II型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞(靶细胞)表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死亡。常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或血小板减少性紫癜。,31,图4-4型超敏反应示意图,32,33,34,第III型免疫复合物型。III型变态反应是由于抗原抗体复合物(免疫复合物)在组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶，并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过敏性肾病综合征。,35,图4-5型超敏反应示意图,36,37,第IV型迟发型或细胞免疫型。IV型变态反应是由免疫的TD或TK细胞与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟发型变态反应。许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹，这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60。引起这类皮肤病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、酚醛树脂等。,38,图4-6型超敏反应示意图,39,40,表41各型超敏反应的生物学特点,41,（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征,42,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,43,系统性红斑狼疮,44,三、检测免疫毒性的临床试验（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）,45,评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析,46,四、实验动物检测免疫毒性的试验,47,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表42）,48,表4-2