药效学精品医学PPT课件.ppt

药物对机体的作用药效学,药物效应动力学(Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制。药物作用的基本规律药物的量效关系药物的作用机制,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,效应,第一节药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式：（一）药物作用的性质药理作用与药理效应药物作用：原发作用药物效应：功能的改变药物的基本作用：兴奋机体原有功能水平抑制机体原有功能水平,药物作用与药理效应肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）,（二）药物作用的方式1.局部作用：直接作用2.全身作用：吸收作用,二、药物作用的选择性和两重性（一）药理作用选择性(selectivity):是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。（二）药物作用的两重性治疗作用不良反应,药物作用的两重性：,治疗作用(therapeuticeffect)：是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。分为：对因治疗、对症治疗、补充治疗或替代治疗。不良反应(adversedrugreaction，ADR)：是指那些不符合用药目的，并引起患者其他病痛或损害的反应。,不良反应的类型,1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxicreaction）3.变态反应(allergicreaction)4.继发性反应(secondaryreaction)5.后遗效应(aftereffect)6.特异质反应(idiosyncrasy),1.副作用(sideeffect)：是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。产生副作用的原因是药物作用的选择性低，效应范围广。,不良反应类型,问：sideeffect可否预知？能否避免？,药物作用的特异性和选择性举例,心血管平滑肌腺体中枢,Atropine,M-receptor,选择性不高药理效应广泛易出现副作用,心肌,NE,-receptor,选择性和特异性均较高药理效应明显药效强,急性毒性(acutetoxicity)以损害循环、呼吸及神经系统功能为主，可危及生命。慢性毒性(chronictoxicity)常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官的功能。特殊毒:三致。,2.毒性反应(toxicreaction),不良反应类型,3.变态反应（(allergicreaction)速发型：、型变态反应迟发型型变态反应特点：不剂量无关，不易预知致敏物：药物、代谢产物或杂质,不良反应类型,4.继发性反应：治疗矛盾，治疗作用引起的不良效果，如二重感染。5.后遗效应(aftereffect)是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。6.特异质反应(idiosyncrasy)先天性遗传异常所致的反应。7.停药反应(withdrawalreaction)是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象(reboundreaction)。,长期用药引起的机体反应性变化：耐受性（tolerance）：机体在连续多次用药后反应性降低（急性耐受性，交叉耐受性）耐药性（drugresistance）：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。2.依赖性精神依赖躯体依赖(生理依赖),不良反应类型,图中：代表连续给药维持期间,不良反应与药物浓度关系示意图,副作用,毒性反应,后遗效应,停药反应,变态反应,特异质反应,停药,最小有效浓度,最小中毒浓度,drugconcentration,time,第二节受体理论,受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。,受体特性：1.特异性（specificity）：与受体的结构专一性及立体选择性有关。2.高亲和力（highaffinity）及灵敏（sensitivity)3.饱和性（saturality）：受体数量有限，不随配体浓度增加而增加。4.可逆性（reversibility）：可被其他配体或药物竞争性置换。5.多样性(multiple-variation)：同一受体可分布于不同细胞，产生不同效应。6.生物体存在内源性配体:,受体类型：按部位（三类）膜受体：存在于靶细胞膜上：、DA胞浆受体：存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素胞核受体：存在于靶细胞胞核内，甲状腺素,G蛋白偶联受体(Gs,Gi,Gp,Go),配体门控离子通道受体,酪氨酸激酶受体,细胞内受体,受体的类型(按机制),其他酶类受体,G蛋白偶联受体,配体门控离子通道受体,酪氨酸激酶受体,细胞内受体,受体下调受体脱敏特异性非特异性,受体的调节,受体上调受体增敏反跳现象,异种调节,同种调节,受体学说,占领学说(occupationtheory)：备用受体学说及速率学说(ratetheory)：亲和力及内在活性药物-受体复合物的解离速度。变构学说(allosterictheory)及能动受体学说（motilereceptortheory）活化状态失活状态,激动剂拮抗剂,第三节药效学概述,一、作用于受体的药物分类1.激动剂（agonist）：有亲和力，有内在活性。2.部分激动剂（partialagonist）：有亲和力，内在活性低（产生较弱效应）。3.拮抗剂（antagonist）有亲和力，无内在活性。竞争性拮抗药（competitiveantagonist）拮抗作用可逆，与激动剂合用时效应取决于两者对浓度和亲和力。非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）拮抗剂与受体结合后，激动剂不能靠提高浓度恢复其最大效应。,受体动力学,亲和力(affinity)药物与受体结合的能力。内在活性(intrinsicactivity)是指药物与受体结合时产生效应的能力，用(01)表示。,-LogC,Effect(%ofmaximalresponses),X,Y,Z,pD2y,pD2x,pD2z,问：X,Y,Z三药哪一个对受体的亲和力最大？,问：A,B,C三药哪一个内在活性最大？,-LogC,Effect(%ofmaximalresponses),A,B,C,pD2,LogC,E,竞争性拮抗药(competitiveantagonists),激动药,pA2拮抗指数,竞争性拮抗药+激动药,竞争性拮抗药+激动药,非竞争性拮抗药(competitiveantagonists),E,LogC,激动药,非竞争性拮抗药+激动药,非竞争性拮抗药+激动药,二、药物作用机制（mechanismofaction）（1）改变理化环境如抗酸药治疗溃疡病。（2）参与或干扰细胞代谢如胰岛素治疗型糖尿病铁剂治贫血补充、替代。（3）影响递质（激素）的分泌与释放如麻黄碱促NE释放；碘剂（大量）抑制甲状腺素。（4）影响自身活性物质抗组胺药，PG抑制剂。（5）影响酶活性血管紧张素转化酶抑制剂。（6）影响离子通道钙拮抗剂。（7）作用于特异性受体（胆碱，肾上腺，DA等）,细胞内信号转导第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞因子等）与膜表面受体结合离子通透、酶活性改变。第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。（cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子等）第三信使-负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。,细胞内信号转导,三、药物的构效关系和量效关系构效关系（structureactivityrelationship,SAR)药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。决定药物化学反应的专一性，从而产生作用特异性。1.结构相似的药物，可作用于同一受体或酶相似、相反作用。产生相似作用的药物拟似药产生相反作用的药物拮抗药2.化构相同，光学异构，作用不一定相同。3.同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。,量效关系(doseeffectrelationship)是指在一定剂量范围内，药物的药理效应强弱与其剂量或血药浓度呈正比。它是药理学的一个核心概念。1、药物剂量与效应无效量、最小有效量有效量、极量最小中毒量和中毒量最小致死量和致死量,效价强度,剂量,无效量,常用量,极量,最小中毒量,致死量,最小有效量,安全范围,中毒量,致死量,二、量效曲线以药理效应的强度为纵座标，药物剂量（或）浓度为横座标，绘制出的长尾S型曲线,量反应量效曲线：药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体的数量或最大效应的百分率来分级表示质反应量效曲线：药理效应的强弱不呈连续性量的变化，而表现为反应性质（全或无，阳性或阴性）的变化,量反应（gradedresponse）,100,50,0,C,EC50,直方双曲线,效应%,量反应（gradedresponse）,100,50,0,lgC,对称的S形曲线,效应%,效价强度(potency)，等效剂量,不同利尿药效能与效价强度比较,质反应(quantalresponse),Log(D),ED50,LD50,累积频数,半数有效量(50%effectivedose，ED50)在量反应是指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药物剂量。如效应以死亡为指标称为半数致死量(50%lethaldose，LD50)。,药物的安全性指标,1.治疗指数(therapeuticindex,TI)：治疗指数(TI)=LD50/ED502.安全指数（safetyindex)安全指数=最小中毒量LD5