肿瘤与癌症PPT课件.pptx

肿瘤与癌症,目录,反转录病毒致癌基因原癌基因（细胞转化基因）产物及分类原癌基因的表达调控基因互作与癌基因表达,.,癌症与肿瘤的区别,肿瘤癌,.,癌基因的分类,病毒癌基因细胞转化基因(c-onc),DNA病毒RNA病毒,乙型肝炎病毒SV40多瘤病毒乳头瘤病毒腺病毒疱疹病毒痘病毒,人体正常细胞中的原癌基因的突变产物，广泛存在，高保守性，是管家基因,主要为反转录病毒,.,一、反转录病毒致癌基因,肉瘤病毒,单链RNA病毒69kbgag指导“鞘”蛋白的合成env基因指导外壳蛋白的合成Pol基因编码反转录酶，完成自我复制,维持蛋白结构的稳定性,.,一、反转录病毒致癌基因,肉瘤病毒感染过程：含有基因组RNA和反转录的酶的核心颗粒进入细胞利用自身反转录酶可能需要宿主细胞因子进行反转录，合成含有完整病毒基因组信息的线性双链DNA分子该DNA被运入细胞核，在病毒整合酶的作用下随机整合到宿主细胞基因组,.,1、整合后的病毒是稳定的，基本不可逆。,2、由于一般不致细胞死亡，遗传方式像是孟德尔单基因遗传,3、导致肿瘤的大部分原因是由于激活了特定基因的表达，破坏了宿主细胞本身固有的平衡，导致细胞转化,.,一、反转录病毒致癌基因,最早研究的致癌基因劳斯肉瘤病毒中的v-Src基因编译p60Src蛋白使多个靶细胞（酪氨酸）发生磷酸化，影响其功能，加速癌变。细胞癌变的中心环节：细胞基部质膜附着点内被称为黏着斑蛋白、枢纽蛋白的细胞骨架磷酸化（可能）。质膜附着点：通过细胞膜固着蛋白，将细胞固定在所处的表面、使肌动蛋白的纤丝依附在上面p60Src能使枢纽蛋白磷酸化水平提高20倍以上，降低枢纽蛋白的结合能力，导致细胞附着能力下降，容易脱落和转移。,.,一、反转录病毒致癌基因,根据反转录病毒转化细胞的能力，分为：急性转化性病毒感染后，短时间内出现实体瘤或者白血病癌基因位于病毒基因组内部或者3端，但不插入结构基因内部具有体外转化细胞的能力,非急性转化性病毒感染后长时间潜伏,.,一、反转录病毒致癌基因,V-onc基因起源在感染宿主后的获得的细胞原癌基因，经病毒修饰和改造后成了细胞的一部分并具有致癌性，靶分子也改变正常细胞所固有的，但不表达，与Src基因的编码区非常相似,.,一、反转录病毒致癌基因,最常见的ras与myc基因家族Ras基因,Ha-ras基因产物与结肠癌、肺癌、胰腺癌等相关K-ras与恶性骨髓瘤、成淋巴细胞瘤等相关N-ras多见于泌尿系统癌症,Myc基因,c-myc表达在G0|G1交界或者G1早期c-H-ras与c-K-ras在G1中晚期表达,c-myc和c-ras的协同表达:c-myc的表达可能使得细胞获得了通过“生长控制点”的潜能；c-ras的表达似乎加强了c-myc的这种作用潜能。,.,二、原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类,除了病毒感染会诱发细胞癌变，还有许多非病毒因子能诱导细胞转化，比如放射性物质、化学试剂亚硝酸、烷化剂等。这些方式都是使得基因发生突变，引起细胞恶性转化的因子仍然是DNA。致癌基因不是分布在不同的基因片段上，而是存在于某一特定的区域,.,二、原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类,根据位置分,与膜结合的蛋白，主要是ErbB、neu、fms和Src基因产物可溶性蛋白，包括mos、sis和fps基因产物核蛋白，包括myc、ets、jun和myb等基因产物,按功能分,蛋白激酶类生长因子类生长因子受体类GTP结合蛋白类核蛋白类功能未知类,共同特征：都能诱发一系列与细胞生长分化有关的基因表达，从而改变细胞的表型,原癌基因产物分类：,.,三、原癌基因的表达调控,原癌基因在正常细胞中常以单拷贝形式存在，只有低水平的表达或者根本不表达。很多情况下，原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、缺失及扩增等，改变其转录活性。,.,三、原癌基因的表达调控,原癌基因活化导致癌变的机制：点突变：原癌基因表达水平无明显提高，癌基因产物的结构功能发生变化。LTR插入：反转录病毒基因组两端的长末端重复序列，含强启动子序列；插入原癌基因启动子区域或临近部位后，大大增加其转录水平。基因重排：包括原癌基因之间，及原癌基因与非原癌基因间的重排。原癌基因与表达水平高的基因重排或与增强子重排，从而表现出极高水平达表达。缺失：原癌基因5上游区的负调控基因发生缺失或突变，丧失抑制基因表达调控的能力。基因扩增：细胞中基因拷贝数增加，转录模板数增加，基因表达增强，肿瘤细胞中频率比在正常细胞中高上千倍。,.,四、基因互作与癌基因表达,染色体构象对原癌基因表达的影响原癌基因终产物对基因表达的影响抑癌基因产物对原癌基因的调控外源信号对原癌基因表达的影响,.,1.染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。基因与基因间的间隔距离被定义为“基因领域”。基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小时，影响有效转录所必需的染色体结构的形成，从而使一个或两个基因均不能转录或者转录活性降低现象。正常人c-myc其两侧分别存在强表达基因，c-myc转录受抑制。基因重排后，c-myc一侧强表达基因消失，消除了对c-myc的基因领域效应，后者转录活性增强，反过来对另一侧基因产生基因领域效应，使其变为不表达状态。正常小鼠中，c-myc的5上游区域存在一个强表达基因，长度约15kb，距离只有3kb，基因领域效应大。在其癌细胞中，上述间隔距离显著拉长，激活c-myc转录。,.,2.原癌基因终产物对基因表达的影响,1.原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用2.原癌基因产物对自身表达调控的反馈调控作用原癌基因产物:生长因子类、生长因子受体类、激素受体类。癌基因产物传递生长刺激信号的部位：产物本身模仿生长因子，与相应受体作用，以自分泌方式刺激细胞生长模拟以结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供促进细胞分裂的信号其作用于细胞内生长作用控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求,.,3.抑癌基因产物对原癌基因的调控,抑癌基因：其产物能够抑制细胞的恶性增殖，一种隐性癌基因，其表达受抑制时，原癌基因活跃表达，从而引起细胞癌变。原癌基因与抑癌基因的差异：功能上，抑癌基因在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化。成熟和衰老，引导多余细胞程序性死亡，原癌基因的作用相反。遗传方式上，原癌基因是显性的，激活后立即参与促进细胞增殖和癌变过程；抑癌基因在细胞水平上是隐性的，只有两个等位基因全部失活才会失去抑癌功能。突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变