肾上腺皮质激素类药ppt课件ppt学习课件.ppt

肾上腺皮质激素类药,1,.,皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。糖皮质激素盐皮质激素性激素,2,髓质,3,束状带：糖皮质激素代表药：可的松、氢化可的松作用：影响物质代谢过程受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,球状带：盐皮质激素代表药：醛固酮作用：水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节网状带：性激素,4,球状带,束状带,Cortison,5,6,糖皮质激素（Glucocorticosteroids，GC),构效关系皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。,7,糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟,8,*C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);,9,【体内过程】吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?,10,问题：肝功能不全时应使用何种激素？,11,排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物；17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效36h：地塞米松,12,作用生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,13,生理效应1.糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3.脂肪代谢：促进分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖（胰岛素分泌促进脂肪堆积四肢不敏感、面背部敏感）,14,4.水盐代谢：弱；(1)保钠排钾高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松5.循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血管张力、维持血压6.应激反应各种刺激ACTH和GC各种生理效应,15,药理作用超生理剂量时1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应：早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。,16,抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：诱导脂皮素1的生成抑制PLA2AAPGE2、PGI2、LT生成抗炎；诱导ACE(angiotensinconvertingenzyme)促进缓激肽降解血管扩张与疼痛抗炎；粘附分子及趋化因子的表达白细胞与血管内皮细胞的粘附向炎症部位的游走与渗出,17,（）调节细胞因子的产生：致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、11-13,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。,18,2.免疫抑制作用巨嗜细胞的吞噬和处理，淋巴细胞的识别、淋巴母细胞的增殖；加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球；人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。,19,3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。,20,5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。*精神病、癫痫患者慎用7.其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。*大剂量诱发或加重溃疡。,21,作用机制与GCs受体（GCR）结合后发挥作用激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内,22,（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。,GCGC-R结合,HSP90等蛋白脱离,GCGC-R复合物（活化的GC-R）,与特异性DNA位点（promoter)结合,进入细胞核内,基因转录增加或减少,mRNA水平改变,改变相关蛋白的水平,生物学效应,23,24,25,26,27,mRNA,28,Alteredcellularfunction,protein,protein,29,调节作用方式：直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。,30,1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。,临床应用,31,2.严重感染*原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。,32,3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状,33,类风湿性关节炎：机体免疫功能异常滑膜炎关节炎,系统性红斑狼疮：,34,Nephroticsyndrome尿蛋白3.5g/d以上；血浆白蛋白30g/L；水肿；高血脂。,35,4.抗休克：辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。5.血液病：急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。6.局部应用：皮肤，眼,呼吸道。,36,不良反应1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushingsyndrome）,脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。,37,2）蛋白质代谢紊乱：皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。,38,39,(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常,40,2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全长期应用GCs下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能；此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,41,(2)反跳现象及停药症状反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等,42,疗程与用法大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等,43,*隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,44,醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，,盐皮质激素(Mineralocorticoids),45,促皮质素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能应用：长期使用GCs后防止皮质功能不全诊断脑垂体-肾上腺皮质功