肾上腺糖皮质激素精品医学课件ppt学习课件.ppt

浅谈肾上腺糖皮质激素,.,主要内容,激素分类糖皮质激素分类结构及活性在人体的作用临床应用的基本原则临床使用的不合理现象经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素常用药物、制剂及特点全身用糖皮质激素类药物体内相互作用特殊人群用药,肾上腺皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体属于类固醇激素(甾体激素)作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物,肾上腺皮质激素分类,按生理功能分类肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量为1525mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)调节肾上腺盐皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮(aldosterone),去氧皮质酮(deoxycortone)和皮质酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量为200g在体内有很强的保钠排钾作用,天然肾上腺糖皮质激素结构,cortisol,氢化可的松,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙,作用时间为12-36小时长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时,按给药途径分类,全身给药口服给药静脉给药肌内给药,局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药,内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone,外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性糖皮质激素结构,氢化可的松VS可的松,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？,氢化可的松,可的松,关联与差异：,使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用,肝脏,急性或严重应激状态,外源性糖皮质激素,其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？,关联与差异：,肝功能障碍患者:直接使用活性成分泼尼松龙泼尼松不能有效代谢成为活性产物,泼尼松龙VS泼尼松,糖皮质激素糖盐代谢作用,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),血浆半衰期主要是药代动力学半衰期，但实际上药物作用的时间并非（主要）由药代动力学决定，药效动力学常常更重要。比如说，药代半衰期6小时（药物清除速率），但药效半衰期（比如药物与受体结合体的清除速率，就是所说的生物半衰期）要48小时，那可能就要考虑2天一次给药。,下丘脑-垂体-肾上腺轴,糖皮质激素蛋白结合作用,GCs在人体内的作用,生理作用,副作用,药理作用,肾上腺糖皮质激素的生理作用(1),生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能,糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用(2),蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长脂肪代谢促进脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用(3),水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,GCs的药理作用,抗炎影响代谢其它促进胃酸及蛋白酶分泌提高中枢兴奋性增加血细胞浓度，缩短凝血时间,免疫抑制抗休克,糖皮质激素抗炎作用的分子机理(1),目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径,基因组信号传递(细胞核内DNA调节),非基因组激活(胞奖浆内NO合成酶活化)最终诱导产生抗炎蛋白,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎作用-药理剂量抑制感染性和非感染性炎性反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成,肾上腺糖皮质激素的药理作用(1),免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展,肾上腺糖皮质激素的药理作用(2),免疫抑制作用抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子降低机体防御功能，可致感染扩散加重,不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究,Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物,ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987,甲泼尼龙地塞米松泼尼松龙氢化可的松可的松112.20.610,肾上腺糖皮质激素的药理作用(2),抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力,广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,肾上腺糖皮质激素的药理作用(3),其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(1),自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病,器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(2),感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(3),预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(4),内分泌性疾病补充或替代治疗治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷治疗甲状腺危象、严重的Graves眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(5),内分泌性疾病诊断试验用药大、小剂量地塞米松抑制试验：用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断,肾上腺糖皮质激素类药物适应证(6),眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等,皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患其他疾病结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,肾上腺糖皮质激素类药物使用慎用,慎用库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌,禁忌对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩心血管系统高血压、血栓形成、血管炎中枢神经系统行为、认知、情绪改变骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟,免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活肾脏排钾、保钠眼青光眼，白内障代谢糖尿病，Cushings综合征，脂代谢异常消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎,GCs副作用严重程度的分类,GCs的副作用,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录,诱导成骨细胞凋亡,增加破骨细胞活性,骨质疏松、坏死,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,GCs主要副作用的发生机理(3)糖尿病,GCs主要副作用的发生机理(4)免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重.,GCs引起的副作用与服用剂量的关系(骨坏死),PinarCe等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例(15.5%)发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死,EurJNeurology,2006:13(8):857-61,GCs引起的副作用与服用剂量的关系(高血压),Rheumatology,200847(1):72-75,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%。其中：281例未曾服用或服用GC少于3个月者，发生高血压占比67.3%；58例每日服用Prednisolone7.5mg/日、持续6个月以上者,发生高血压占比70.7%；而59例每日服用Prednisolone7.5mg/日、持续6个月以上者，发生高血压占比84.7%,未曾服用或服用GC少于三个月者,Prednisolone1.5mg同样会出现全身副作用,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(1),临床医师应根据不同疾病，按临床适应证，正确选择肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物的种类通过对肾上腺皮质激素的结构改造，而获得人工合成的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物肾上腺糖皮质激素类以氢化可的松为代表，主要调节糖，蛋白质和脂肪代谢，并具有抗炎、免疫抑制等药理作用肾上腺盐皮质激素类如去氧皮质酮和氟氢可的松则主要影响水、盐代谢,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(2),应按不同治疗目的选择生理性或药理性的不同剂量生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床应用剂量范围很宽,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(3),肾上腺皮质激素类药物的给药途径全身用药(口服、注射)局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的给药途径根据病情变化适时改换给药途径,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则(4),肾上腺皮质激素类药物的不良反应应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系应注意药理剂量的不良反应,肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项,剂量从足量开始长期使用后撤药、停药时逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象应及时处理密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应,避免GCs副作用的原则,严格掌握适应证和禁忌症患者已存在与GCs副作用相关的疾病时，慎重衡量应用GCs的利弊在保证疗效的前提下，尽量减少GCs的用量与使用时间采用预防GCs副作用的措施注意补钾、补钙或使用双膦酸盐抗酸药或质子泵抑制剂合理膳食避免与肝素、NSAID类药同时应用戒烟、酒一旦发生严重副作用，及时减、停GCs,肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项,因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI(磁共振）检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生对感染(包括结核感染)者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素,GCs撤停综合征,在长期服用GCs后，减量或停用时出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，为“激素撤停综合征”注意与GCs副作用或疾病复发相鉴别,无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,上呼吸道感染、咽炎、发热、肺炎、急性扁桃体炎等使用糖皮质激素，用药初期虽可明显缓解红、肿、热等症状，但其在抑制炎症因子同时，可降低机体抵抗力，使潜在感染灶扩散，病情加重,癫痫、消化性溃疡、骨折、角膜溃疡、溃疡性角膜炎、真菌感染、寻常型银屑病、妊娠状态、骨质疏松,雾化吸入：地塞米松为水溶性糖皮质激素，结构上无亲脂基，与糖皮质激素受体亲和力低，与气道黏膜组织结合少，雾化产生的颗粒较大，达不到35m有效颗粒，肺内沉积率低，局部抗炎作用弱。不推荐雾化给药。,滥用于预防输液不良反应，且以长效地塞米松注射液为主,一般应该1/日应用，而常见处方3/日应用，长期应用明显干扰生理性分泌,经气道吸入及鼻腔给药的糖皮质激素常用药物、制剂及特点,优点治疗范围局限在目标器官内，局部抗炎作用强将药物直接输送到患病部位，直接作用于呼吸道病变部位药物浓度高药物起效迅速全身不良反应减少或减轻局部用药较全身用药，药物剂量显著降低HPA轴抑制作用显著降低通过消化道和呼吸道进入血液药物量小，大部分被肝脏灭活,缺点给药装置种类繁多对操作技能及患者培训要求较高，患者通常缺乏装置使用的知识,吸入给药方式评价,吸入型糖皮质激素筛选和研制方向,局部抗炎活性越强越好亲脂性要高，与皮质激素受体亲和力要高到达靶细胞药物要多，停留时间要长全身作用越少越好-药物代谢动力学性质首过代谢要强，吸收要少，生物利用度低代谢物活性要小半衰期要短，具有很快的全身清除率,布地奈德雾化吸入剂,肺内沉积率高治疗急性喉炎比甲泼尼龙、地塞米松静脉注射见效快，可缩短治疗时间,第1个批准用于婴儿哮喘的药物和皮质激素雾化剂型；可用于治疗小儿毛细支气管炎和急性喉炎,全身不良反应吸入给药具有较高的呼吸道内活性，局部用药的全身不良反应与全身用药相比少而轻80-90沉积在口腔内其中40-50进入消化道吸收入血，通过肝脏首过效应而使全身生物利用度明显降低10-20吸入呼吸道，其中4呼出体外，其余沉积在下呼吸道，有一部分被吸收入血所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血的药量很小发生全身不良反应的危险因素增加严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高干粉吸入剂储药量增加咽喉部刺激咽部不适，口干，咳嗽，嘶哑，口咽部霉菌感染,吸入型糖皮质激素不良反应,吸入品种的选择不能随意用全身用糖皮质激素替代地塞米松雾化吸入疗法：全身吸收广泛，HPA轴抑制泼尼松雾化吸入疗法：水溶性强，局部疗效弱氢化可的松雾化吸入疗法：水溶性强，局部疗效弱,不同类激素在使用中不能随意替换,吸入性糖皮质激素类药物使用注意事项,参见说明书和药学参考书主要考虑以下相关因素：如不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素酶代谢影响苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量其他,全身用糖皮质激素类药物体内相互作用,糖皮质激素类药物老年患者用药,警惕高血压警惕糖尿病警惕更年期后女性骨质疏松加重,全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加采用短效或中效制剂，避免使