伊匹木单抗毒性反应处理PPT课件.pptx

1,在临床试验、扩大使用项目和上市后使用中，已有超过12000例不同肿瘤类型的患者使用了伊匹木单抗伊匹木单抗以3mg/kg（当前FDA批准剂量）和10mg/kg剂量单药治疗、或者与不同的化疗药物联用均有使用关键安全性事件的性质为炎症，与MOA相关，即免疫相关不良事件（irAE）大部分免疫介导的安全性事件是可逆的，或者采用已确立的治疗规则进行治疗后是可以控制的医生与患者的教育和意识对伊匹木单抗的安全给药至关重要,安全性特征概述,2,irAE定义,治疗期间出现的AE，经研究者判断与伊匹木单抗相关、且符合炎症反应的作用机制。须排除疾病进展以及其他原因，或认为其他原因不太可能导致AE。4个主要类别：1.皮肤2.胃肠道（GI）3.肝脏4.内分泌,3,既往研究中的irAE发生情况,4,黑色素瘤3期研究的irAE发生率,根据治疗规则（主要为糖皮质激素）处理后控制良好,数据来自研究020IB14,3mg/kg单药治疗(MDX-020n=137),5,黑色素瘤汇总2期研究数据10mg/kg单药治疗（n=325）,基于在晚期黑色素瘤中进行的几项2期临床研究的汇总分析大多数患者出现了至少1起irAE，其中大部分为低级别,*来自研究CA184-008、-022、-007、-004的整合数据（IBv14表H）,6,上市后扩大研究中的药物相关胃肠道SAE发生率,*诱导期间1例大肠穿孔和1例肠穿孔导致治疗停止*病理学表明可能是肿瘤引起的肠穿孔,1.扩大使用项目（EAP）（伊匹木单抗10mg/kg）,10mg/kg单药治疗（EAP1n=830）,EAP中安全性特性与临床研究中一致,7,药物相关SAE-死亡病例,*Pathologyindicatespossibletumorrelatedrespiratorydistress,10mg/kgMonotherapy(EAPn=830),多器官衰竭,急性呼吸窘迫症（ARDS）*,8,irAE的发生时间10mg/kg单药治疗，2期研究汇总（n=325）,Lebb,Cetal.PerspectivesinMelanomaXII2008;AbstractO-015,9,至2-4级irAE缓解的时间10mg/kg单药治疗，2期研究汇总（n=325）,Lebb,Cetal.PerspectivesinMelanomaXII2008;AbstractO-015,10,中位时间：6.14周皮肤,中位时间：2.29周胃肠道,中位时间：4.00周肝脏,中位时间：20.1周内分泌系统,未缓解的比例,未缓解的比例,未缓解的比例,周,周,周,周,未缓解的比例,irAE的处理,11,irAE处理小结,怀疑irAE时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代谢疾病等irAEs特征明显、临床处理后可控、大多为可逆irAE处理规则可用于发现和处理临床明显的毒性反应有效处理严重irAE需要：早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、内分泌病变的体征/症状（包括肝功能及甲状腺功能检测）密切监测运用皮质类固醇（和/或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或停用伊匹木单抗,12,延迟免疫抑制剂治疗可能使irAE发展成重度，甚至威胁生命根据irAE严重程度给予不同处理：1-2级irAE：对症治疗、中等剂量类固醇以及加强监测频率持续的1-2级irAE：按3-4级irAE处理3-4级irAE：必须给予高剂量类固醇治疗irAE得到改善：必须缓慢减量类固醇，超过1个月，以防止症状反弹应避免使用麻醉剂，以防掩盖irAE症状，如腹膜炎、肠穿孔,irAE处理一般原则（1）,13,对于中度irAE，应延迟伊匹木单抗给药并考虑给予中等剂量类固醇在irAE改善至1级或基线状态前，不应重新开始伊匹木单抗给药对于重度irAE，应永久停用伊匹木单抗并开始高剂量类固醇治疗；不能对伊匹木单抗进行减量给药类固醇无效的3-4级irAE很少见，可能需要其他免疫抑制剂如：英夫利西单抗、麦考酚酯考虑其他专科会诊：如消化内科、内分泌科严格遵循irAE处理规则很关键,irAE处理一般原则（2）,14,伊匹木单抗所致的胃肠道毒性作用最常见受累部位为下消化道大多数表现为轻至重度的腹泻或结肠炎，偶尔伴有血便腹泻是一种常见的irAE(37%患者出现，其中12%为3/4级)*教育并密切监测患者对症或大剂量类固醇治疗对大多数病例有效几乎不导致胃肠道穿孔(1%)阿片会掩盖穿孔的症状肠道穿孔的患者不应使用英夫利昔单抗,*来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,胃肠道的irAEs,15,MakerAVetal.AnnSurgOncol2005;12:1005-1016,一名转移性黑色素瘤患者出现免疫相关的结肠炎,胃肠道的irAEs,16,类固醇治疗第48天时的情况,胃肠道的irAEs,患者来自CA184113(日本1期临床试验）经Tamura医生允许,诊断结肠炎时的情况,17,高级别肝脏irAEs的发生率为7%*大多数表现为转氨酶升高在每次给药前必须进行LFTs检查LFT升高常无症状，几乎不会出现黄疸、右上腹疼痛或呕吐等症状。治疗包括延缓或停止使用伊匹木单抗，并使用大剂量皮质醇激素,肝脏的irAEs,18,*来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,常见irAE(所有级别约达到50%)*大多数为低级别(3/4级占3%)最常见的临床表现为：皮疹和瘙痒大多数经过对症治疗后可以消退很少需要使用糖皮质激素严重的不良反应（例如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症）极少发生,皮肤的irAEs,19,*来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,一名晚期黑色素瘤患者出现伊匹木单抗相关性皮疹,1.HodiSF,etal.ProcNatlAcadSci.2003;100:4712-4717,伊匹木单抗刺激所致的黑色素细胞免疫识别,网状红斑性皮疹,血管周围出现淋巴细胞浸润，并延伸至表皮内,20,相对少见(所有级别约6%)*大多数表现为头痛、疲乏、记忆力下降、虚弱、性格改变、视野缺损医生和患者的相关意识和教育非常重要在每次给药前应密切监测症状/实验室检查结果目前最常见的原因是由于垂体炎所致的局部压迫和/或垂体功能减低肾上腺危象非常少见-在肺癌2期临床试验中未观察到治疗方案包括：停用或延缓使用伊匹木单抗，进行类固醇和激素替代治疗为维持治疗前的内分泌功能，可能需要延长激素替代治疗时间,1BlansfieldJAetal.JImmunother2005;28:593-598;2AttiaPetal.JClinOncol2005;23:6043-6053;3PhanGQetal.ProcNatlAcadSciUSA2003;100:8372-8377,内分泌系统的irAEs,21,*来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,6/30/04治疗前(4.5mm),12/3/045次给药后出现头痛/疲乏(10.8mm),BlansfieldJA.JImm