肿瘤的抗血管靶向治疗.ppt

肿瘤的抗血管生成靶向治疗,抗血管治疗的发展历史,Ideetal.AmJRoentgenol.1939;42:891;Folkmanetal.NewEnglJMed.1971;285:11826;Ferraraetal.BiochemBiophysResComm.1989;161:851;Isneretal.Lancet.1996;348:3704;Prestaetal.CancerRes.1997;57:45939;Kimetal.Nature1993;362:8414,发展假说的肿瘤血管刺激因子,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应14,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990,4,什么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。,血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关,AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:120725,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,前肿瘤期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵犯,静息微转移,明显转移灶,(无血管期),(血管形成开关开启),(肿瘤血管化),(肿瘤细胞侵犯血管),(在远端器官的种植),(继发血管形成),肿瘤的血管系统,病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常,AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.,血管生成的调控与VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关,VEGF和其受体相互作用调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,9,1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.OByrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,VEGF在整个肿瘤生命周期都表达,PIGFPD-ECGFPleiotrophin,bFGFTGFb-1,bFGFTGFb-1,bFGF,肿瘤生长,TGFb-1,PIGF,PIGFPD-ECGF,bFGFTGFb-1,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF是血管生成过程中的关键因子。VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,12,贝伐珠单抗,VEGF受体,VEGF,1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,13,肿瘤血管系统的退化,临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1,在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低1,1.OConnor,etal.ClinCancerRes2009,15,FigurereprintedwithpermissionfromOConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:667482,Figure1B,抑制新血管生长,临床前证据1:延缓肿瘤生长1,人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p0.05),17,1.Bagri,etal.ClinCancerRes2010,FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887900,Figures2AandB,EOS=研究结束*持续3周持续至研究结束,抗现存血管系统的通透性,降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2,19,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,血管通透性下降5,6,1.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010,血管通透性的降低14,临床前证据1:血管通透性下降1,生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,1.Prager,etal.MolOncol2010,20,*p0.05FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevier,临床前证据2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1,新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034),21,1.Ribeiro,etal.Respirology2009,与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水,*通过检测伊文氏蓝浓度.FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,22,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统排列和机构异常,1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011,肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2,安维汀:12个阳性结果的试验有效治疗6个实体肿瘤,1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO201