（环境科学专业论文）二氢苯并噻喃碳酰异恶唑类除草剂的合成研究.pdf

s y n t h e s i ss t u d y o fh e r b i c i d e s h a v i n g f u n c t i o n a l g r o u p s o f t h i o c h r o m a n 、c a r b o n y l a n dl s o x a z o l e a b s t r a c t c h i n ai sal a r g ea g r i c u l t u r a ln a t i o n ，w h i c hn e e d sag r e a ta m o u n to f p e s t i c i d e s n o wm o s tp e s t i c i d e sp r o d u c e di nc h i n aa r ei m i t a t e dt ot h ep r o d u c t so fo u t - o f - d a t e p a t e n t sa n d m o s to f w h i c hh a v en o k n o w l e d g er i g h t s c h i n ah a sg o n ei n t ow t o ，w i t h t h es t r i c to f p m t e c to fk n o w l e d g er i g h t s ，c h i n an e e d st or e i n f o r c ep e s t i c i d ed i s c o v e r y r e s e a r c hw o r k ，o re l s e ，t h ei n d u s t r yo f p e s t i c i d e si nc h i n aw i l lc o n f r o n t 州t 1 1m o r e c h a l l e n g e s f o r t u n a t e l y , o u r n a t i o na n d c o r p o r a t i o n sh a v eb e g u n t op a ym o r ea t t e n t i o n t ot h ep e s t i c i d ed i s c o v e r yr e s e a r c hw o r k t h i sd i s s e r t a t i o ni sc a r r i e do u tu n d e rt h i s b a c k g r o u n d m a n yh e t e r o c y c l ec o m p o u n d s a r ed e t e c t e dh a v i n g b i o a c t i v i t y , e g i n s e c t c i d i n g 、 w e e d i n g e ta l ，i nm a n yi n t e r n a t i o n a lp a t e n t s m a n yi s o x a z o l eh e t e r o c y c l ec o m p o u n d s h a v e e f f i c i e n c y o r s u p e r - e f f i c i e n c y i n c o n t r o l l i n g t h e g r o w t h o fw e e d s t h e c o m p o u n d sw h i c hi n c l u d e t h ef u n c t i o n a l g r o u p s o ft h i o c h r o m a n 、c a r b o n y la n d 4 - t r i f l u o r o m e t h y l - i s o x a z o l eh a v e n o tb e e nr e p o r t e di nt h ew o r l d y e t t h ed i s s e r t a t i o ns i m p l yi n t r o d u c e dt h ew o r ko f p e s t i c i d ed i s c o v e r yr e s e a r c h i n c h a p t e ri ，f i r s t l y , t h ea u t h o rb r i e f yi n t r o d u c e d t h eh o t t e s ta r e a so f p e s t i c i d ed i s c o v e r y r e s e a r c ks e c o n d l y , t h en o v e l t ya n d - c o u r s e ：w h ya u t h o ro h o s et h et o p i ch a v eb e e ns a i d t h i r d l y , t h es y n t h e s i sp a t h sh a v eb e e n m e n t i o n e d i n c h a p t e ri i ，s o m ei n t e r m e d i a t em a t e r i a l s h a v eb e e ns y n t h e s i z e df o rf u r t h e r s y n t h e s i z i n g t h en e w c o m p o u n d s f o re x a m p l e ，t r i f l u o r o a c e t i ce t h y l e s t e r 、 3 - c h l o r o - p r o p i o n i ca c i d 、o m e t h y l h y d r o x y l a m i n es a l t 、n n d i m e t h y l h y d r a z i n ee ta l i nc h a p t e r t h ea u t h o r f i r s t l ys y n t h e s i z e d t h e1 , 4 - d i m e t h y l - 2 - ( 3 - m e t h y l b u t - 2 e n y l s u l f a n y l ) 一b e n z e n eu s i n g2 5 - d i m e t h y l - b e n z e n et h i o la n d1 - b r o m o - 3 - m e t h y l - b u t 一2 - e n e ，t h e nt h e1 , 4 - d i m e t h y l - 2 - ( 3 - m e t h y l b u t - 2 - e n y l s u l f a n y l ) - b e n z e n ei sc o n d e n s e di n t h ep r e s e n c eo fp p a ，a n df o r mt h et h i o c h r o m a nh e t e r o c y c l e t h r o u g hs i xs t e p s ，t h e ，、。荸 es_l-t a u t h o rh a v e s y n t h e s i z e dt h e ( 4 ，4 ，5 ，8 t e t r a m e t h y l t h i o c h r o m a n - 6 - y l h 5 - t r i f l u o r o m e t h y l i s o x a z o l e - 4 y 1 ) - m e t h a n o n e t h eg o a lc o m p o u n d h a sb e e nv a l i d a t e db yt h ed a t ao f g c a n dn m r a l lt h em i d - c o m p o u n d sa l s oh a v eb e e na f f i r m e db yt h ed a t ao fg ca n d n m r i n c h a p t e r t h e a u t h o ru s e dt h e2 , 5 - d i m e t h y l - b e n z e n et h i o la st h e o r i g i n a l c o m p o u n d t os y n t h e s i z et h e5 , 8 - d i m e t h y l 6 - ( 5 - t r i f l u o r o m e t h y l - i s o x a z o l e - 4 一c a r b o n y l ) - t h i o c h r o m a n - 4 o n e m e t h y l - o x i n e ，t h ea u t h o rh a ss u c c e s s f u l l y c a r r i e dt h r o u g hf i v e s t e p sa n ds y n t h e s i z e df i v ei n t e r m e d i a t ec o m p o u n d s a l lt h ei n t e r m e d i a t e sh a v eb e e n c o n f i r m e d b y t h ed a t ao f m sa n dn m r k e y w o r d s ：n e wp e s t i c i d e sd i s c o v e r yr e s e a r c h ，h e r b i c i d e s ，s y n t h e s i s ，i s o x a z o l e ， t h i o c h r o m a n ，c a r b o n y l ，t r i f l u o r o m e t h y l ，h e t e r o c y c l e s 第一章新农药创制综述 1 1除草剂介绍 1 1 1 除草剂的分类 杂草同农作物争夺阳光、水分及土壤中的养分，严重地影响了作物的生长与 发育，降低了作物的产量和质量，使用除草剂能大大减少防除杂草的时间、劳力。 除草剂可以根据使用时期、植物吸收方法、使用范围、作用方式以及化学结构等 不同角度进行分类。由植物根部吸收的除草剂称为土壤处理除草剂，由植物茎叶 吸收的除草剂则称为叶面处理除草剂。根据除草剂的应用范围，可分为灭生性除 草剂及选择性除草剂两种，前者可将作物全部杀死，适用于工业区、铁路沿线、 航道等地除草。选择性除草剂则对杂草有很高的选择性，而作物却对它有很好的 耐药性。根据除草剂的作用方式不同，可分为光合作用抑制剂、呼吸作用抑制剂、 生物合成抑制剂( 如抑制氨基酸、蛋白质、叶绿素、胡萝b 素、类脂等的合成) 、 生长抑制剂( 如抑制细胞分裂与伸长) 等等。 1 1 2 除草剂的作用机制 除草剂的作用机制是通过干扰与抑制植物的生理代谢而造成杂草死亡，其中 包括光合作用、细胞分裂、蛋白质及脂类合成等，这些生理过程往往有不同的酶 系统所引导。除草剂通过对靶标酶的抑制，而干扰杂草的生理作用。不同类型除 草剂会抑制不同的靶标位点( 靶标酶) 的代谢反应，只有在对这些除草机制充分 把握的基础上，才能做到除草剂的合理应用。除草剂的作用机制可分为：抑制光 合作用、抑制呼吸作用、抑制核酸与蛋白质合成、抑制酯类的生物合成和膜的完 整性、抑制植物体内酶的活性、干扰内激素的作用、抑制细胞分裂、抑制色素合 成等等。 1 2新农药创制综述 1 2 1 2 1 世纪新农药特点 中国人口多，人均占有耕地面积少，提高单位面积产量是2 l 世纪农业的重 要举措，而农药的使用就是其中重要措施之一，因此为2 1 世纪的农业提供优质 的农药是化学工业部门和农药工作者责无旁贷的任务。2 l 世纪的农药特点可以 归纳为以下几点：环境相容性好、活性高、安全性好、市场潜力大等。环境相容 性是指农药对非靶标生物的毒性低，影响小，在大气、土壤、水体、作物中易于 分解，无残留影响。未来农药将随着社会对环境质量的重视，日益向环境相容性 好的方向发展，因此对农药创制工作提出更高的要求“1 。创制工作者都把合成 “完美”物质作为终极目标。“完美”物质表现为：( 1 ) 效率：高效、安全、高选 择性、速效、低残留、植物耐受性强、易在植物中传导、产生抗性的风险性小。 ( 2 ) 环境耐受方面：对天敌低毒、在环境中降解快、在土壤中移动性小、在食品 及饲料中无相关残留。( 3 ) 对用户友好：经济、用量低、急性毒性低、常时间接 触低毒、剂型特点突出、安全的包装、施用简单、长期储存稳定、对用户合理的 成本利润比、用途广泛、适用于作物综合管理、新的产品特性、竞争力强、可 申请专利。 1 2 2 新农药刨制简介 新农药创制涉及分子设计、合成、筛选、结构优化与衍生化、田间实验、化 工工艺开发、安全评价、环境评价以及新药注册所需的各个科技环节，它涉及到 化学、化工、生物、农业、医学和环境科学等许多学科，是跨学科的系统研究。 国家科技部投资建成了国家南方农药创制中心，共有上海、江苏、浙江和湖南四 个基地，浙江基地设在浙江省化工研究院。通过几年的时间，己相继研制出了少 数具有我国自主知识产权的新农药品种，但是与目前国外新农药创制现状相比， 我国新农药创制仍然在资金、技术力量、开发创制过程系统化以及新产品推广方 面差距较大。因此，作为农业大国的我国，开发创制超高效、对环境友好、无公 害的绿色农药已越来越成为国家和农药科研人员重视的课题。 这里介绍一下新农药创制涉及的分子设计，设计和合成各种新化合物进行生 物筛选来发现先导化合物。先导化合物是指通过生物筛选，从众多化合物中发现 和选出具有某种农药活性功能的新化合物，具有新颖的化学结构，并有衍生化潜 力，可申请专利的新农药品种。农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质， 它兼有化学和生物学的两重性。新农药分子设计的基本思路需要以化学和生物学 2 相结合的知识体系为基础。从化学的角度需要考虑化合物分子结构的合理性和合 成的可能，预测其理化性质等。从生物学角度主要考虑化合物对假定靶标可能产 生的生物活性，预测其生物效应等。在化学方面，早期的设计思路通常在化合物 分子中引入一些有毒的原子或基团，如氯、硫、氮、磷、铜、汞、砷、硝基、氰 基、硫氰基等。而后人们认识到化学结构变化与生物活性变动之间存在相关性， 有规律可循，者就是结构一活性关系，简称s a r 。7 0 年代以来，以现代有机化 学分子理论为基础，在农药分子设计中引进了极性、电子分布、空间障碍等概念， 并借助计算机来定量计算各种结构参数预测化合物的理化性质，农药分子设计结 构一活性关系由定性发展到定量关系，即定量结构一活性关系，简称q s a r 。近 年来，从q s a r 延伸发展到结构一抗性关系、结构一毒性关系和结构一环境归 趋关系等相关性研究，使分子设计增加了依据。 随机合成筛选是发现先导化合物的经典途径，随机合成筛选包括化合物分子 设计和合成以及生物测定筛选。随机合成分子设计必需充分考虑合成的可行性、 原料和中间体的可得性等。今年来分子设计的思路比较集中于以下几个领域：( 1 ) 在分子结构中引入过去农药分子中较少见的元素，如氟、硅、锡等原子或基团。 其中含氟农药以大量开发成功，引入氟原子取代氯或氢原子，一般都明显提高生 物活性。( 2 ) 设计合成各种新颖的杂环化学结构。农药的发展中，杂环化合物已 是新农药发展的主流，在世界农药的专利中，大约有百分之九十是杂环化合物。 其重要的原因，是在杂环化合物，超高效的农药很多。有些超高效的农药用量为 每1 0 1 0 0 9 h m 2 ，甚至有的超高效农药的用药量为5 1 0 酽l n l 2 。这样的超高效农 药的使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影响就会降低到很小的程度。 杂环化合物的另一个特点，是大多数的杂环化合物新农药对温血动物的毒性很 小，对鸟类、鱼类的毒性也很低。近2 0 年来，杂环化合物中，不但出现了超高 效的除草剂、杀菌剂，也有杀虫剂。这对农药的发展带来了极其广阔的发展前景。 杂环化合物在农药领域的发展，首先是在杀菌剂方面，此后是除草剂。自从磺酰 脲类除草剂出现之后，陆续出现了多种类型的超高效除草剂，而且大都是杂环化 合物。近年来，含有杂环的新的高效杀虫剂相续出现，形成了杂环农药发展的又 一个高潮。在近年的新农药的创制中杂环化合物占据了主要地位。总之，在新 开发的农药中，含氮杂环( 尤其是含氟的含氮杂环) 化合物，如吡啶、三唑、毗 3 咯、嘧啶、噻唑及稠杂环类则占专利半数以上。杂环化合物主要由于其常具有超 高活性、低毒、低残留等优点，因此是新农药创制关注的重点之一。f 3 ) 立体化 学结构思路。近年来发现许多农药具有立体构型或构象，它们的光学异构体或几 何异构体之间存在明显的生物活性差异，甚至一个是高活性，另一个完全无活性。 这种现象导致设计新化合物时就要考虑立体结构问题，并通过拆分、不对称合成 等技术来筛选化合物。( 4 ) 模拟天然生物活性化合物的化学结构，通过全合成， 半合成技术进行结构的衍生改变。 1 2 3 未来新农药创制研究趋势1 2 , 3 , 4 1 未来新农药创制研究的趋势首先是创制观念的更新。一是要求新药对环境友 好。从分子设计开始就应牢牢掌握以对环境友好作为创制新农药的首选指标，自 始至终要考虑对新结构化合物的安全评价和环境评价，提倡超高效性农药以大大 改善对环境的影响。二是注意植物调控物质的研究，研究怎样控制有害生物体的 生长、发育和繁殖，提高生物选择性。鉴于环境的安全性已提到最优先考虑的地 位，我们可以通过基因组学，研究每一种基因的结构与功能，找到除目前已知靶 酶外新的靶标，可大大拓宽创制新农药的设计空间。把绿色化学的概念引入到新 农药创制中来，树立清洁工艺、原子经济性等新的思考方式。 除草剂新品种的创制与开发将会朝下方向发展：改进原有品种结构，提高 活性、开发高活性与超高活性品种，每公顷用量1 - 1 0 9 ，对环境及动物的安全性 空前提高；高收益、多功能车间，小规模生产，年产5 0 2 0 0 吨原药逐步取代年 产千吨以上的大规模生产。从化合物结构来看，杂环化合物、特别是稠杂环除草 剂将居主导地位。改造原有品种的结构是创制新品种的重要途径，如在二苯醚类 除草剂结构的基础上，通过结构改造发现，苯并恶嗪二苯醚的活性超过乙氧氟草 醚( 果尔) 5 倍以上。 生物合理设计与对靶合成日益成为新品种开发的重要途径，生物化学与分 子生物学为除草剂品种开发揭示出广阔的前景，为确定除草剂的作用位点与作用 靶标提供极大的选择余地，如拟南芥的基因分析表明，控制植物重要生命系统与 机能的基因超过1 万个，它们均可作为除草剂的作用靶点。然而目前我们应用的 除草剂品种的作用机制及靶标却极其有限，这说明开发新的活性化合物尚有极大 的余地。有关除草剂作用机制的生物化学研究说明，植物体内新陈代谢作用过程 4 中的酶是设计除草剂新品种的有效靶标，这种靶标的确立在一定程度上有助于定 向合成，而且也大大有助于生物筛选工作的进行。在对靶合成中，首先确立某种 酶或受体做靶标，然后设计与合成抑制靶蛋白的化合物，进行体内活性筛选，测 定化合物与靶酶的束缚性；抑制靶酶活性6 0 8 0 的化合物便具有显著的除草 活性。在分子设汁时，应当了解生物活性所需化合物的分子特性，如构象、构型、 电荷分布以及亲脂亲水特性等。 光学活性体的合成是必然趋势，随着除草剂品种开发向着复杂的大分子方 向发展，异构体化合物比例增多，如1 9 8 0 年仅有1 9 农药品种是手性化合物， 而目前则增至2 5 ，其中除草剂占较大比例，涉及多种类型化合物。对于手性除 草剂需要考虑的问题是：研究确定手性化合物及前手性化合物在靶标及非靶标有 机体内各种异构体的毒性机制及代谢物；混合体中若有l 或多个异构体对环境及 人类健康存在危险，那么即使这些异构体有活性，也应去除：如果某种异构体无 活性，对环境及人类健康也无毒害，在经济上没有过多的耗费，也应进行分离。 纯活性体的生产往往通过生物技术，不对称合成及分子拆分而实现，从品种竞争 及长远商业利益，特别是环境保护出发，不对称合成是必然趋势。目前，美国、 日本及欧洲一些国家均要求，在新品种登记或再登记时，必需提供异构体生物试 验报告及光学活性体合成分离技术，因此混合体的使用将日益受到更加严格的限 制。 最近几年，世界农药的研究、开发有了许多新的进展和变化。美国的杜邦、 孟山都、氢胺、罗姆一哈斯公司：德国的拜耳、艾格福、巴斯福公司；瑞士的诺 华公司等在新农药的研究开发上都有不少新的成果和突破。在新农药研究开发 中，仍以除草剂的专利居多，除磺酰脲类外，含吡啶、嘧啶、吡咯及三唑啉酮、 环乙烯酮等稠杂环化合物亦有不少专利。 1 3 论文的选题与新意译舯1 二氢苯并噻喃碳酰异恶唑系列新化合物是我们创制的目标。目前，对含氮杂 环化合物生物活性的研究已成为新药创制研究领域的热点，其中异恶唑衍生物也 是具有代表性的一类，许多在天然中存在以及通过化学合成所获得的异恶唑衍生 物显示了很好的农用活性，其中具有除草活性的化合物占有相当达的比例。对具 有除草活性的异恶唑衍生物的研究已在除草剂的研究开发领域中占有重要的地 位。许多异恶唑类化合物已被开发成除草剂、杀菌剂、杀虫剂等多种农用化学品， 迄今为止已开发成为除草剂品种的异恶唑衍生物已达十多种。近几年来仍不断有 新型的异恶唑衍生物被研究和开发。 合成目标化合物： n = 0 ，2 z = c ( c h 3 ) 2 ，c 2 0 ，c 2 n o c h 3 ，c 2 n n ( c h 3 ) 2 r 1 = r 2 = c h 3 r 1 = c l ，r 2 = c h 3 r l = c 1 ，r 2 = f r 1 = c f 3 ，r 2 = c h 3 提示结构属于苯甲酰杂环类除草剂，是当今国际上除草剂创新研究的热点， 这类化合物中不少具有超高效除草活性，列举若干先导化合物如下： 例一： o c h 3 ) u s 6 0 3 7 3 1 2 ( 2 0 0 0 ，3 ，1 ) 6 15 0 3 2 9 h a 例二： 例三 o o g h a 2 w 0 9 8 3 6 9 5 4 ( d u p o n t ，1 9 9 8 ，8 ，2 ) 根据上述专利报道，苯并噻喃是一个具普遍性的活性基团，而由异恶唑杂环 和此苯并噻喃以羰基相连的化合物尚未见报道，故选此题。 1 4 合成路线选择 1 4 1目标化合物1 的合成路线选择 目标化合物1 的合成路线： b r - c h 2 c h = c ( c h 3 ) 2 h k z c 0 3 s t e p l c h ，c o c a i c i 。 s t e p3 c f 3 c o o c 2 h 5 c h 3 0 n a s t e p4 7 多聚磷酸 c f s t e p2 吣 c h ( o c 2 h 5 ) 3 ( c h 3 c o ) 2 0 s t e p5 n h 2 0 h h c i c h 3 c o o n a s t e p 6 选择上述合成路线的时候，主要考虑合成的难易和原料制备的难易程度。下 面介绍合成目标化合物1 的几种合成路线： 1 ) 合成路线1 ： c i o c ( 2 ) + c f 3 c o c i ( c f 3 c o o c - i - c f 3 c o c h 2 c o o c + c f 3 c o c h 3 ( 3 ) 化合物( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) 可以由5 , 8 ，4 ，4 - 四甲基- 二氢苯并噻哺分别通过乙酰化、卤 化和酯化得到。反应式如下： 旦生 3 c o c i b m gc 0 2h o o c s t e p l ，s t e p 2 主要参考专利p a r e n tu s 5 6 0 7 8 9 8 报道了合成4 ，4 ，5 ，8 一四甲基 二氢苯并噻喃的方法。我们就是采用该专利的方法进行合成苯并噻喃杂环。反应 式如下： b 卜c h 2 c h = c ( c h 3 ) 2 h k 2 c 0 3 多聚磷酸 p a r e n lu s 5 6 0 7 8 9 8 报道了6 一乙酰基一5 ，8 一二氯一4 ，4 一二甲基二氢苯并噻喃的 合成，反应式如下： c h 3 c o c i a i c l 3 s t e p 3 参考专利p a r e n tu s 5 6 0 7 8 9 8 。 s t e p 4 主要参考了专利p a t e n tu s 5 4 9 6 9 5 6 8 1 用芳丙基酮与三氟乙酸乙酯反应 f + c f 3 c o o e t 9 f 萄 影 2 ) 合成线路2 ： 先合成异恶唑杂环，然后和苯并噻哺这部分反应，采取这样的合成线路在从 合成角度来说是得率最高的。文献9 1 报道乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为 起始原料，合成5 甲基异恶唑_ 4 羧酸。由乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯经环化、 水解两步反应合成化合物5 甲基异恶唑- 4 羧酸的收率为5 0 ，合成总收率为 2 4 。反应式如下： c h 3 c o c h 2 c o o c h 2 c h 3 + h c ( o c h 2 c h 3 ) 3 坐竖! 旦+ 衄正o c c 0 0 叫2 叫3 c h o c h ：, c h 3 n h ，o h h c l - - - - - - - - - - - - - - - - - - c h 3 c o o n ah 2 0 获_ n f f - 飞- - - - c o 三 h o a c h c l 我们只要先合成三氟乙酰乙酸乙酯，然后用合成的异恶唑杂环化合物作为乙 酰化试剂，与苯并噻哺杂环通过酰化反应就能得到目标化合物，反应式如下： 瓣+ 1 4 2目标化合物2 的合成路线选择 1 0 丛塑2 鱼曼丝3 旦殳l h 多聚磷酸 c h 2 c h 2 c o o h h 3 璺旦i 星q 璺! h 3 c o c oo 里! ! 里里里里! 型! 一f 3 c 一岂h ：c 一3 h 3 目标化合物2 的合成路线选择基本上同目标化合物l 。但是目标化合物2 在 上甲氧基羟胺盐酸盐的时候有个先后顺序问题。如果乙酰化后在上甲氧基羟胺盐 酸盐，会把乙酰基上的羰基取代。 1 5二氢苯并噻喃杂环和异恶唑杂环合成文献综述 1 5 1 二氢苯并噻喃杂环合成综述 4 1 二氢苯并噻喃类化合物可以通过两种方法合成，一种是卤代苯取代的化合物 和巯基丙酸先缩合后环化而得到二氢苯并噻哺4 酮，如： 2 c h 2 c o o h 多聚磷酸 另外一种是苯硫酚类化合物和3 一卤代丙酸缩合，再环合得到。如 h c i c h 2 c h 2 c o o h n a 0 h 多聚磷酸 本文采用这种方法合成二氢苯并噻喃的，主要考虑原料的易得性。 1 5 2 异恶唑杂环合成综述 异恶唑环单环直到2 0 世纪5 0 年代才被人认识，单环异恶唑可以认为具有芳 香性，但是它有一个较弱的n 0 健，这会导致在一定条件下发生开环反应。异 恶唑环被广泛用作合成试剂，因为在大多数情况下环是稳定的，允许环上进行取 代反应，可以连上许多功能团。异恶唑环在医药和农药化学中起很有意思的作用。 异恶唑杂环的键长如下【1 0 , 1 1 , 1 2 ： 13 5 6 一般有两种合成异恶唑环的方法，一种是盐酸羟胺和三碳原子的物质反应， 例如1 ，3 二酮或者a ，1 3 不饱和酮，另一种是硝基氧化物与烯烃或炔烃反应，如 反应： c 0 2 e t o c p h 二：c = c h o e t + n h 2 0 h p h c 三c c h o + n h 2 0 h + h 这类反应还有何森泉等f 1 3 l 利用不饱和酮与盐酸羟胺反应得到。二氯丁烯酮可 看成“隐”乙酰乙酸乙酯，在形成杂环时，利用了羰基及b 氯的活性在甲基上 氯甲基化，得三氯戊烯酮，在盐酸羟胺与碳酸氢纳的作用下环合成3 一( p ，p 一二氯 乙烯基) 4 ，5 二氢异恶唑。傅德才等f 1 4 1 用邻苯二甲醛先和盐酸羟胺反应，制得邻 氯苯甲醛肟，邻氯苯甲醛肟再与乙酰乙酸乙酯环合，水解后得到3 - ( 2 一氯苯基) - 5 一 甲基4 异恶唑甲酸。刘登才等1 1 5 1 用丙炔钠与氯甲酸乙酯反应，盐酸羟胺胺解， 闭环得到3 羟基5 甲基异恶唑，也可以用乙酰乙酸乙酯与盐酸羟胺反应，酸催 化，闭环。还有文献报道用草酸二乙酯为起始原料，经克莱森( c l a s e n ) 缩合反应 、 生成乙酰丙酮酸乙酯，再与盐酸羟胺环化。 c lo o c 2 h 5 + c h 3 c o c h 31 1 1 竺! ! 1 + ：! ：i 二- c o o c 2 h 5 c h 3 c o c h 2 c o c h 2 c o o c 2 h 5 n h 2 0 h h c i h 3 c 反应式如下： 0 h c h 3 一c i = c - c o o c 2 h s 竺垄q ! - c h 3 一c 三= 二二= _ 卜 o n a 灯爿5 有在两个环之间形成一个异恶唑环的，如文献 1 6 1 合成 3 b ，1 7 b d i a c e t o x y a n d r o s t - 4 一e n o 6 ，5 , 4 一c , d li s o x a z o l e ，首先转化成c 6 e , 烯基硝基化 合物( 2 ) ，然后，在光照条件下发生重排，形成环间异恶唑环。而化合物 3 b ，1 7 b - d i h y d r o x y a n d r o s t - 4 - e n o 6 ，5 ，4 - c ，d i s o x a z o l e 贝j j 是首先在盐酸羟胺的参与下 转化成c 6 肟的衍生物，然后在碳酸钠的甲醇溶液中回流发生重排反应，环合成 异恶唑环。以一个环为基础，b 氯乙烯基醛的环合成异恶唑。文献以 n ，b u n s a t u r a t e d - 1 3 - c h l o r o a l d e h y d e 合成4 - a z ai s o x a z o l e 就是其中一个例子。常温下， 毗啶溶液中( 6 ) 与盐酸羟胺反应，生成( 7 ) 和( 8 ) ，它们之间的产率比为3 ：7 。 从生物学的角度看，三氟甲基异恶唑杂环表现为独特的生物活性。氟烷基异 恶唑杂环化合物主要通过l ，3 二酮或者1 ，3 二羰基衍生物与盐酸羟胺环合。另 外一个形成氟烷基异恶唑杂环化合物的方法是n ，1 3 不饱和羰基化合物与盐酸羟 胺的环合，但是这种方法会导致异构体的形成1 8 , 1 9 , 2 0 , 2 1 , 2 2 , 2 3 。 x i a o q 崦t a n g 等斟1 利用碘代全氟乙烷和炔烃加成反应，然后与盐酸羟胺反应， 生成肟的中间体，最后得到5 三氟甲基异恶唑，第二，三步反应很容易进行。反 应式如下： c f 3 c f 2 i + r c 量c r _ c f 3 c f 2 c r = c i r 。_ c f 3 c f 2 c h r c r 0 n o h y a n c h a n gs h e n 等2 5 1 用异氰酸酯和三氟甲基取代的不饱和丙酸甲酯反应，得到含 氟的异恶唑杂环化合物，反应式如下： d c 三一c 0 c 0 o c a 3 h 1 6 药物合成反应简述 药物合成反应是以有机合成药物作为研究。它是在有机化学的基础上，以现 代科学手段，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法。讨论药物合成反应的 机理，反应物结构、反应条件和反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影 响因素，试剂特点，应用范围与限制等。探讨药物合成反应的一般规律和特殊性 质以及各基本反应之间的关系。 1 6 1反应试剂的分类 按试剂的功能和作用，可分卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、烃化剂、 酰化剂、氧化剂、还原剂以及相转移催化剂等；按反应机理，可分为亲电试剂、 亲核试剂、和游离基。 1 ) 亲电试剂 在反应过程中，从作用物得到电子而形成共价键的试剂成为亲电试剂。亲电 试剂反应中心的电子云密度较小或具有空轨道，在反应中将进攻作用物分子中高 电子密度中心。常见的亲电试剂为正离子，如h + ，c + ，i + ，n o 。+ ，r + 等：可接受 孤对电子的分子，如b f 。，a 1 c 1 。；羰基碳原子等。 2 ) 亲核试剂 在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为亲核试剂。亲核试 剂的反应中心具有较大的电子云密度或有孤对电子，在反应过程中将进攻作用物 分子中低屯子密度中心。常见的亲核试剂为负离子，如c l 一，o h ，r o 一，n h 等； 具有孤对电子的分子，如h 。o ，r o h ，r n h 。等；具有电子的烯键、芳环等。 3 ) 游离基 在反应过程中要寻求一个电子的试剂称为游离基。游离基或容易产生游离基 的分子均可以使某些物质发生游离基型反应。 在讨论反应机理时，通常以试剂为标准区别某一反应的类型。亲电试剂进攻 1 4 作用物所引起的反应成为亲电性反应，亲核试剂进攻作用物所引起的反应称为亲 核性反应。游离基诱发的反应称为游离基。 1 6 2药物合成反应分类 1 ) 按引入的原子、基团或采用的试剂分类 经过化学反应，有机化合物分子中引入某些或基团。根据引入的原子或基团 的不同，药物合成反应可分为卤化、硝化、磺化、重氮化、酰化、烃化等反应。 根据所采用的试剂和原料的不同，还可以分为氧化、还原、水解、醇解、氨解、 缩合、环合等反应类型。 2 ) 按反应机理分类 按照反应机理，药物合成反应可以分为亲电取代反应，亲核取代反应，亲核 加成反应，游离基型反应等。 1 6 3药物合成反应的几个重要理论 1 ) 热力学与动力学问题 有机合成是通过一步一步的有机反应来实现的。在一定条件下，反应能否发 生以及进行的方向和限度如何，这就是合成的热力学问题它对新反应的设计具有 重要意义。热力学根据反应前后能量的改变，由热力学状态函数焓( 印，熵 ( 研，自有能( g 卜来说明问题。 g = h 一7 龄 当a g _ 0 ，反应受阻， 称为热力学上不利的反应。 动力学解决反应速度问题。动力学的过渡态理论认为：反应分子之间通过形 成过渡态，才能得到产物： a + b 一 a b c 】a _ b + c 过渡态 过渡态形成的难易，取决于活化自由能g 的大小，g 4 越大，过渡态越难 形成，反应速度也越小。只有酽小的反应，才具有合成意义。 产物的分布与产物的生成速度和稳定性有关。如果b 的稳定性大于c ，而c 的形成速度又大于b 时，在不可逆的情况下，以形成速度大的c 为主要产物， 这时称反应按动力学因素控制。若反应可逆，则以更稳定的b 为主要产物，这 时称反应按热力学因素控制。在合成中，控制不同的条件，可使反应受不同的因 素控制，按需要的方式进行，从而制备我们需要的产品。 2 1 立体化学问题 立体化学是有机合成中一个值得注意的重要问题。它包括作用物、试剂和产 物的立体构型，反应的空间位阻，过渡态的立体化学要求以及不对称合成等。在 合成中为了得到指定构型的产物，需要立体专属性的反应。它的特征是不同立体 异构体反应后，生成不同构型的产物，因而在实际中有重要价值。如s 。2 反应， 催化氢化反应，酯的热消除反应等也都是立体专属性反应。 但是实际中真正的立体专属性反应目前认识并不多。许多反应常得到不同构 型的产物，而以某一种所占比例较高，这类反应称为立体选择性反应。在合成中， 利用光学活性的反应物或试剂作诱导，以形成以某种立体异构体为主的合成策略 称为不对称合成。 3 1 反应的选择性问题 反应的选择性可分为三类：化学选择性、位置选择性和立体选择性。化学选 择性是一种区别基团的反应选择性。一般情况下，不同基团对同一试剂所表现的 活性相差很大，反应中容易控制。但分子中不同位置的相同基团，对同一试剂的 化学选择性则较低。一般情况下，只有两个基团的反应速度相差十倍以上，才能 使试剂主要同一个基团作用，而另一个基团所受影响很小。如果速度达不到上述 要求，则可用基团保护法，暂时把不需要反应的基团封闭起来，待完成反应后， 再释放出原来的基团。 位置选择性是指反应试剂定向地进攻作用物的某一位置，从而生成指定结构 的产物。某种反应物在指定条件下，唯一或主要生成一种立体异构体的反应叫立 体选择反应。这种选择性常同作用物的位阻、过渡态的立体要求以及反应条件有 关。 1 6 4 合成树及合成产率问题 将目标分子所有可能“切断”连同所得的中间体汇集成图，即为“合成树” f s y n t h e t i ct r e e s ) 。“合成树”的每一分枝，都是一条可能的合成途径。根据路线的 长短，产率的高低，原料是否经济易得，反应条件是否温和，能否对环境造成污 染等方面对合成途径进行全面衡量后获得一条比较理想的合成线路。目标分子的 1 6 “合成树”表示如下： 目标 e 称 p 在选择合成线路时，路线的长短非常重要。因为多增加一步反应，不仅会使 总产率降低，在实际生产中还有可能因此多建一个车间。另外，要尽量避免“一 条线”合成路线，尽可能采用“会聚式”路线，因为后者有较高的产率。 ( 1 ) k 坚鉴+ b 塑_ ! 鱼+ c 里竖d 坚! 竺鱼+ e - j 翌堑，f总产率5 9 等c 一g 一，d ! ! 竖e _ 三f j ”剧割 。 路线( 2 ) r e 路线( 1 ) 的总产率要高，是因为路线( 2 ) 从不同原料出发，每种原料 仅经历三步反应，因此在合成中，分别制成一些“预制件”后再将它们组装成目 标分子，是比较有效的合成方法。 1 7化学试剂与仪器 1 7 1 化学试剂 2 ，5 一二甲基苯硫酚，多聚磷酸，乙酰氯，三氟乙酸，无水乙醇，甲醇，3 一氯 丙酸，金属钠，对苯二酚，盐酸二甲胺，亚硝酸钠，盐酸羟胺，邻苯二甲酸酐， d m f ( 二甲基甲酰胺) ，碘甲烷，三乙胺，乙酸乙酯，高纯氮气，丙酮，1 一溴一3 一 甲基一2 一丁烯，无水碳酸钾，无水硫酸钠，氯化钠，正己烷，无水碳酸钠，无水 氯化铝，二氯甲烷，硅胶，乙醚，原甲酸乙脂，乙酸酐，乙酸钠，氢氧化钠，盐 酸，吡啶，环己烷，苯，石油醚，氢氧化钾等。 2 ，5 二甲基苯硫酚：9 8 4 ，m w 1 3 8 2 8b p1 2 6 3 5 0 r a m ，n d 2 0 1 5 6 9 8 ，d1 0 2 0 1 一溴一3 一甲基一2 一丁烯，也叫4 一溴一2 一甲基一2 一丁烯( b r c h ：c h = c ( c 1 3 ) ：) ：9 7 2 ， m w 1 4 9 0 4 ，b p5 9 - 6 0 6 0 m m ，n d 2 ”1 4 8 9 8 ，d1 2 9 3 其它试剂均为分析纯试剂。 、 1 7 2 分析仪器 熔点仪 液相色谱仪( h p l c ) ， p 公司，型号s e r i e s11 0 0 气质连用仪( g c m s ) ，f i n n i g a n 公司，型号v o y a g e r 核磁共振仪( h n v m ) ，v a r i a n 公司，型号i n o v a4 0 0 n b 参考文献 1 陈万义，薛振祥，王能武，新农药研究与开发化学工业出版社，1 9 9 5 【2 】李正名超高效、对环境友好、无公害中国化工报2 0 0 1 3 苏少泉，东北农业大学国家南方农药创制中心浙江基地2 1 世纪除草剂的 发展 【4 】柏再苏，王大翔，新农药论丛i ，浙江化工编辑部，1 9 9 8 【5 】t a k a s h i m ae ta 1 p a t e n t n o u s 6 0 3 7 3 1 2 d a t e o f p a t e n t m a r 1 4 ，2 0 0 0 6 k a z u f u m in a k a m u r a ；k a z u y o s h ik o i k ee t a 1 p a t e n t n o u s 5 6 0 7 8 9 8d a t eo f p a t e n t m a r 4 ，1 9 9 7 7 】d u p o n tc o r p o r a t i o n ，p a t e n t n o w 0 9 8 3 6 9 5 4 d a t eo f p a t e n ta u g 2 ，1 9 9 8 【8 】s c o t ts w o o d a r d e ta 1 p a t e n t f r o u s 5 4 9 6 9 5 6d a t eo f p a t e n t m a r 5 ，1 9 9 6 9 】黄惠琴，吴松，中国药物化学杂志，1 0 ( 2 ) ，p r o ( 2 0 0 0 ) f 1 0 】k u m a r , j s h e r i d a n ，a n do l s t i e f v a t e r , zn a t u r f o r s c h ( a ) ，1 9 7 8 ，3 3 ，1 4 5 1 1 t l g - i l c h r i s t h e t e r o c y e l i cc o m p o u n d s ，p i t m a np u b l i s h i n gl t d ，1 9 8 5 1 2 】n k k o c h e t k o va n ds d s o k o