（材料学专业论文）可生物降解聚氨酯的合成、表征及其降解性研究.pdf

中文摘要 可生物降解聚氨酯材料具有良好的生物相容性和机械性能，易加工等特 点，在医学中有十分广泛的应用。本文先以季戊四醇为引发剂，氧化二丁基锡 为催化剂，用丙交酯、乙交酯作为单体，在1 3 0 ，氮气保护下开环聚合合成 星形端羟基聚酯多元醇，然后用3 异氰酸甲撑3 ，5 ，5 一三甲基环己基异氰酸酯 ( i p d d 和它反应合成出交联聚氨酯材料。对该聚氨酯材料进行全反射傅立叶红 外光谱分析，发现在3 3 9 1 c m - 1 和1 5 2 5 c m 1 处新出现n - h 的特征吸收带，说 明聚酯多元醇中的羟基参与了反应；对其进行d s c 分析发现只有一个在5 7 。c 附近的玻璃化转变点，说明该材料具有无定形结构。测定所合成聚氨酯的凝胶 含量，发现预聚物分子量为7 k 的聚氨酯材料的初始凝胶含量为8 9 ，而其它 材料的初始凝胶含量均在9 0 以上。 在p h = 7 0 磷酸缓冲溶液，3 7 的条件下，对聚氨酯降解行为进行了研究， 发现预聚物分子量为3 k 的聚氨酯材料，其降解速度较慢，在第6 0 天时，重 量损失为2 5 。预聚物分子量为7 k 的聚氨酯材料，因其初始凝胶含量较低， 降解速度快，在第7 0 天时重量损失已经达到4 0 。对于预聚物分子量为5 k 、 1 0 k 的聚氨酯材料，预聚物分予量越大，降解速度越慢，吸水率和溶胀度比值 q t q o 越小；预聚物中乙交酯含量越大，降解速度越快，吸水率和溶胀度比值 q t q o 越大。随着降解时间的延长，聚氨酯的凝胶含量逐渐减小，吸水率和溶 胀度逐渐增大。对降解前的聚氨酯材料进行力学性能的测试，发现其呈现脆性 断裂，杨氏模量均在4 0 0 m p a 以上，拉伸强度均在4 0 m p a 以上，断裂伸长率 在1 0 左右。对降解后的聚氨酯材料进行力学性能的测试，发现随着降解时间 的延长，力学性能不断下降。对于预聚物分子量为5 k 、1 0 k 的聚氨酯材料， 随着预聚物分子量的增加，聚氨酯材料的杨氏模量和拉伸强度也增大；随着预 聚物中乙交酯含量的增加( 1 5 至4 0 ) ，杨氏模量和拉伸强度则有所降低， 这可能是因为乙交酯含量越大，降解速度越快。预聚物分子量为7 k 的聚氨酯 材料，因为其初始凝胶含量较低，降解速度较快，力学性能在第3 0 天时已经 变得较差。 关键词：聚氨酯；生物降解；力学性能 a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l y u r e t h a n em a t e r i a l s ，w h i c hp o s s e s se x c e l l e n tp r o p e r t i e s ，s u c ha s g o o db i o c o m p a t i b i l i t y , m e c h a n i c a lp r o p e r t i e s ，a n df a c i l ef o r m a t i o n , e t c ，h a v eb e e n w i d e l ya p p l i e da sb i o m a t e r i a l si nm e d i c a lt r e a t m e n t i nt h i sa r t i c l e ，t h es t a r - s h a p e d h y d r o x y t e l e c h e l i cc o o l i g o e s t e r sw e r es y n t h e s i z e dv i ar i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o na t 1 3 0 c ，u s i n gl a c t i d ea n dg l y c o l i d ea se o m o n o m e r s ，p e n t a e r y t h r i t o la si n i t i a t o ra n d d i b u t y l t i no x i d e ( d b t o ) a sc a t a l y s t t h e nc r o s s l i n k e dp o l y u r e t h a n e sw e r ep r e p a r e d f r o mt h o s ec o o l i g o e s t e r sa n di s o p h o r o n ed i i s o c y a n a t e ( i p d i ) a sj u n c t i o nu n i t t h e a b s o r p t i o np e a k so fn ha t3 3 9 1 c m 。1a n d1 5 2 5 c m 。1i na t r - f t i rr e v e a l e dt h e h y d r o x y lg r o u pb a di n v o l v e di nt h er e a c t i o n ，t h ed s cc u r v e ss h o w e do n l yo n eg l a s s t r a n s i t i o nt e m p e r a t u r ea t5 74 c ，w h i c ht e s t i f i e d s y n t h e s i z e dp o l y u r e t h a n e sw e r e a m o r p h o u s t h eg e lc o n t e n to fp o l y u r e t h a n e sw a sa b o v e9 0 ，b u tt h ep o l y u r e t h a n e p r e p a r e df r o mt h ec o o l i g o e s t e r 谢t l lan u m b e ra v e r a g em o l e c u l a rw e i g h t ( m n ) o f7 k h a dag e lc o n t e n to f8 9 t h e d e g r a d a t i o n b e h a v i o r o ft h e p o l y u r e t h a n e w e r e i n v e s t i g a t e d i n p h o s p h a t e - b u f f e r e ds a l i n e ( p h = 7 0 ) a t3 t cb ye x a m i n i n gc h a n g e si nw e i g h tl o s s ， w a t e ra b s o r p t i o n , v o l u m e t r i cs w e l l i n gd e g r e e ，g e lc o n t e n ta n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e s d u r i n gt h ed e g r a d a t i o n t h er e s u l t ss h o w e dt h ep o l y u r e t h a n e 谢mm n = 3 ko f c o o l i g o e s t e rd e g r a d a t e ds l o w l y , w e i g h tl o s sw a so n l y2 5 i n6 0d a y s t h e p o l y u r e t h a n e 埘t l lm n = 7 k o fc o o l i g o e s t e rd e g r a d a t e dr a p i d l yd u et ol o wg e lc o n t e n t , t h ew e i g h tl o s sw a su pt o4 0 i n7 0d a y s a sf o rp o l y u r e t h a n e s 、】i ，i t l lm n = 5 ko f c o o l i g o e s t e ra n dm n 21 0 ko fc o o l i g o e s t e r , t h ew e i g h tl o s s ，w a t e ra b s o r p t i o na n dt h e r a t i oo f v o l u m e t r i cs w e l l i n gd e g r e e ( q t q 0 ) d e c r e a s e d 、i t l lt h ei n c r e a s i n go f m o l e c u l a r w e i g h to fc o o l i g o e s t e r , w h i l et h e yi n c r e a s e dw i t l lt h ei n c r e a s i n go fg l y c o l i d ec o n t e n t i nc o o l i g o e s t e rw i t ha c o m p a r a b l em o l e c u l a rw e i g h t d u r i n gt h ed e g r a d a t i o nt h eg e l c o n t e n to f p o l y u r e t h a n e sd e c r e a s e dg r a d u a l l y , w h i l ew e i g h tl o s s ，w a t e ra b s o r p t i o na n d s w e l l i n gd e g r e ei n c r e a s e dg r a d u a l l y t e n s i l et e s ts h o w e dt h ep o l y u r e t h a n e sb e f o r e d e g r a d a t i o nw e r ef r a g i l e n e s s , a n dh a dt h ey o u n g sm o d u l u sa b o v e4 0 0m p a , t h e t e n s i l es t r e n g t ha b o v e4 0m p a , t h ee l o n g a t i o na tb r e a ka r o u n d1 0 m e c h a n i c a l p r o p e r t i e sd e c r e a s e dg r a d u a l l yd u r i n gd e g r a d a t i o n a sf o rp o l y u r e t h a n e sw i t hm n = 5 k o fc o o l i g o e s t e ra n dm n = 1 0 ko fc o o l i g o e s t e r , y o u n g sm o d u l u sa n dt e n s i l es t r e n g t h i n c r c a s e dw i t ht h em c 邮i n go f m o l e c u l a rw e i g h to f c o o l i g o e s t e r , a n dd e c r e a s e dw i t h t h ei n c r e a s i n go fg l y c o l i d ec o n t e n ti ne o o l i g o e s t e r t i l em e c h a g i c a lp r o p e r t i e s o f p o l y u r e t h a n ew i t hm n = 7 ko fc o o l i g o e s t e rb e c a m ep o o rc o m p a r e dw i t ho t h e r p o l y u r e t h a n e si n3 0d a y s ，d u et oi t sr a p i d d e g r a d a t i o n k e y w o r d s ：p o l y u r e t h a n e ；b i o d e g r a d a t i o n ；m e c h a n i c a lp r o p e r t i e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：签字日期：1 舻6 年2 月2 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘壅盘茔有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨生盘茔可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：墨鸬坞 导师签名：7 岛砂钐爪 签字日期：讪年月扫 签字日期：切菇年- 月 日 天津大学硕士学位论文第一章前言 第一章前言 随着医学的发展，在现代医学治疗中经常需要一些暂时的材料，如骨折内固 定、药物控制释放等，这就要求植入材料在创伤愈合或药物释放过程中可生物降 解。另外，在人体组织工程研究中，需要在一些合成材料上培养组织细胞，让其 生长成组织器官，如软骨或骨、肝、血管等，这就对材料提出了更高的要求。可 降解聚合物材料正是为适应这类医学应用要求而发展起来的。可降解聚合物材料 是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低相对分子量化合物或单体， 降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。可降解聚合物 材料同大部分传统的非降解材料相比，其最大的优点就在于能在体内生理环境下 逐步降解或溶解并被机体吸收或代谢，因此免除了患者二次手术的痛苦；此外， 由于大部分可降解聚合物材料的组成单元或降解产物是机体内本身所有的物质， 无毒副作用。因此，可降解材料显然比非降解材料具有更好的生物安全性和生物 相容性【1 】。 生物降解型聚氨酯具有生物相容性、机械强度好、易加工成型、价位较低等 优异特点，是一类具有良好市场前景的医用材料。生物降解型聚氨酯，既保留了 其共聚物脂肪族聚酯的生物降解性，又改善其力学性能，使其成为可用的材料。 生物降解型聚氨酯结构与降解速度的关系及降解的预测方面有待进一步研究，以 扩大其应用。 天津大学硕士学位论文 第二章文献综述 2 1 概述 第二章文献综述 聚氨酯( p u ) 全称为聚氨基甲酸酯，是主链上含有重复氨基甲酸酯基的大 分子化合物的统称。它是由有机二异氰酸酯或多异氰酸酯与二羟基或多羟基化合 物加聚而成。聚氨酯大分子中除了氨基甲酸酯外，还可含有醚、酯、脲、缩二脲、 脲基甲酸酯等基团。聚氨酯的结构变化很多，可以在很宽的范围内调节其性能， 制品种类也很多，如泡沫型材料制品、弹性纤维制品、结构材料、涂料、粘合剂 等【2 1 。 1 9 6 7 年b o r e t o s 等建议把聚氨酯弹性体作为生物材料应用在组织工程上，随 后一系列聚氨酯被合成并迅速应用于医学治疗。目前，聚氨酯己在组织工程的各 个领域，如全人工心脏及人工心脏辅助装置、人工血管、人工皮肤、介入诊疗导 管、人工关节、人工软骨、生物粘接剂、神经导管、控制释放载体等，得到广泛 的应用【3 1 。聚氨酯能在么这多方面应用，是因为它具有良好的组织相容性、血 液相容性、高拉伸强度和断裂伸长率，良好的耐磨损、抗曲挠性能、耐溶剂、耐 水解性、耐微生物、容易成型加工、性能可控等优异的性能。这些优良的性能取 决于聚氨酯的结构特点。 聚氨酯是含有氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，这种由橡胶状的软链段( 由 多醇组成) 和半结晶的硬链段( 由二异氰酸酯等组成) 组成的结构，即刚一柔性链 段，属热力学不相容体系，可引起微相分离，这一微相分离的大小约在1 0 r i m 左 右，其微相表面结构与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态， 改进了材料对血清蛋白的吸附方，即抑制了血小板的粘附，减少了血栓的形成， 所以聚氨酯具有很好的生物相容性和血液相容性，加上聚氨酯的优异机械强度， 耐挠曲性，且分子设计自由度大( 可根据需要设计不同组成构造的聚氨酯) 1 4 】，即 使不使用增塑剂也容易使之具有多种不同性能，因此聚氨酯作为医用材料很早以 前就受到人们的重视1 5 j 。 生物降解型聚氨酯医用材料发挥应有的作用之后又能降解成安全性的物质， 迅速地排泄出身体，无毒副作用，不引起生物体的排异反应，大大提高了临床医 2 天津大学硕士学位论文 第二章文献综述 用材料的安全性与便捷。聚氨酯作为生物吸收材料的主要问题是目前普遍使用的 异氰酸酯( 主要是芳香族异氰酸酯) 的降解产物芳族胺类具有生物毒性。近年来出 现了2 ，6 - z 异氰酸酯( l d i ) 和1 ，4 二异氰酸酯( b d i ) 以及六亚甲基二异氰酸酯( h d i ) 等脂肪族二异氰酸酯，它们的降解中间体是对人体无毒的小分子或人体新陈代谢 产物，这就使合成无毒性的聚氨酯生物吸收材料成为可能 6 1 。生物降解型聚氨酯 的合成主要是用共混或共聚的方法引入可生物降解成分或基团( 如聚乳酸、聚【厂 己内酯等) 做为软段，以聚二异氰酸酯作为硬段，从而形成软硬段的嵌段式结构。 通过调节软硬段的比例，可以控制其降解速率、弹性模量、结晶度、抗张强度、 杨氏模量等主要性质，而该比率可通过人为设计进行控制。与其它两类主要的可 生物降解材料：天然高分子及其共聚物( 如纤维素、甲壳素、淀粉、胶原等) ；化 学合成的高分子( 如聚乳酸、脂肪族聚酯等) 相比较【7 】，生物降解型聚氨酯因具有 生物相容性、机械强度好、易加工成型、价值较低等优点而成为近年来研究非常 活跃的课题。正由于生物降解型聚氨酯有以上的优点，所以给予了生物降解型聚 氨酯更为广阔的应用前景。 目前对生物降解型聚氨酯的研究重点集中在控制其降解速率，寻找新型经济 型无毒配方，探索无毒环保型的生产工艺，进一步改进其生物相容性等方面。 2 2 聚氨酯的结构特点 2 2 1 软段和硬段 聚氨酯是由聚醚或聚酯二元醇先与二异氰酸酯进行加成反应，再和扩链剂反 应合成的一类含有氨基甲酸酯( _ o _ m | _ - ) 官能团的高分子材料。结构可表示 如下： oo 。十r 、。八n r 、n 八。七 hh 聚醚或聚酯为软段，极性弱，它构成材料的连续相，赋予聚氨酯弹性并控制 着聚氨酯的耐低温性、耐溶剂性和耐候性；二异氰酸酯与扩链剂反应生成的链段 为硬段，极性强。硬段中c o l _ _ n h - 一官能团的存在使分子链间形成大量的氢键， 相互作用力强，故硬段常以晶态存在。硬段构成的晶态微区在聚合物中起到了物 理交联点的作用，像填料一样增强了软段，因此硬段控制着聚氨酯的强度和耐热 性。 3 天津大学硕士学位论文第二章文献综述 2 2 2 微相分离 硬段和软段在极性上的差异以及硬段本身的结晶导致它们在热力学上的不 相容( i m m i s c i b i l i t y ) ，而具有自发分离的倾向，所以硬段容易聚集在一起形成微区， 分散在软段形成的连续相中，这种现象称为微相分离。作为组织工程的聚氨酯， 一般要求其微区尺寸在3 l o u m ，这样材料才具有抗凝血性。k r a u s e i s 】提出用热 力学方法预测微相分离。他认为当分子链长一定时，软段和硬段数目越多，微相 分离程度就越小；当聚合物组成一定时，总相对分子量增加以及每个分子中嵌段 增多，微相分离的程度就越大。聚氨酯的性能本质上是取决软段和硬段的化学结 构及软段硬段配比，但聚氨酯的微相分离程度对聚氨酯的性能影响不可忽略， 特别对血液相容性的影响。研究发现聚醚分子量为1 0 2 5 时，细胞不在上面粘附； 而分子量分别为4 2 5 ，7 1 0 ，2 0 2 5 时，细胞却粘附。一般认为这是由于聚醚分子量 不同所形成材料的微相分离不同造成的。 2 2 3 性能可控 聚氨酯是由软段和硬段构成的一种微相分离的材料。聚氨酯的玻璃化温度、 拉伸强度、断裂伸长率、耐磨性、抗曲挠性和剪切强度、血液相容性、亲水性等 性能都能用分子设计的方法进行调控，通过选择不同种类或不同分子量的软段和 硬段，或把几种软段或硬段组合起来应用，可以合成具有特定微相分离结构，从 而具有特定性能的聚氨酯。如聚氨酯的杨氏模量随着硬段含量的增加，可从8 m p a 到2 0 0 0 m p a ，可见其性能可调控的空间很大。 2 3 可生物降解聚氨酯的研究进展 2 3 1 生物降解聚氨酯的组织相容性 目前医用生物降解型聚氨酯材料的合成主要是通过共混或共聚的方法引入 可生物降解成分或者基团做为软段，如聚乳酸( p l a ) 唧、聚己内酯( p c l ) 、聚羟 基乙酸( p g a ) 等；其降解性能、机械性能、热性能可以通过选用不同的合成软 段及调节软硬段的比例进行调节控制【l o 】。 作为医用材料必须满足无毒、无刺激性、不引起癌症、无诱变性、抗原性、 不引起溶血、不凝血等条件，并能与组织相容，尽可能不引起病变。毒性实验是 评价一种材料作为医用生物材料应用于人体内的安全性和可行性的方法。虽然由 于聚氨酯具有微相分离结构，与其它材料相比具有较好的生物相容性，但经长期 4 天津大学硕士学位论文 第二章文献综述 的临床使用发现，聚氨酯的生物相容性依然存在问题。p a r i n s 于1 9 8 1 年报道了 由于聚醚聚氨酯心脏起搏器导线在体内的炎性反应而诱发其在体内发生降解，导 致起搏器短路的问题。因此，有必要进一步对如何提高聚氨酯的组织相容性进行 研究。 p l a 、p o a 、p c l 、聚( a 羟基酸m 氨基酸) 、聚对二氧六环酮、聚三亚甲基 碳酸酯及其共聚物1 12 j 作为可降解生物材料已经多年。他们的低聚体二元醇和多羟 基化合物由小分子醇环形单体经开环聚合合成。以其作为软段的聚酯型聚氨酯， 软段部分可在体内降解为c 0 2 和水通过肾脏和肺安全排除，无毒副作用。如 s p a a n s 1 3 l 等以p l a c o p c l 作为软段，合成了高模量的聚氨酯，其软段降解产物 和纯p l a - e o p c l 的降解产物相同，无毒副作用。但由于目前所使用的硬段的异 氰酸酯( 主要是芳香族异氰酸酯) 的降解产物具有生物毒性成为聚氨酯作为医用 生物材料的主要问题。 如现在已经商品化的聚氨酯材料b i o m e r t m 、p e l l e t h a n e t m 等多采用芳香族二 苯基甲烷- 4 ，4 - 二异氰酸酯( m d i ) 作为其硬段结构，但b a t i c h 、s z y c h e r 等发现 m d i 在体内降解会产生物质4 ，4 甲撑二苯胺( m d a ) 。经毒理实验证实：m d a 是一种强烈致癌、可诱导基因突变物质【14 】。s z y c h e r 【1 5 l 推测m d a 的产生机理可 能是在1 5 0 2 0 0 。c 下，聚氨酯先水解生成游离的二异氰酸酯，之后再生成 m d a 。反应过程见图2 1 。 r - - o o c n h 一q h 广卜n h c o d _ 尺 卜n 2 0 0 o = c = n l ，n = 1 - 5 ，由它与多异氰酸酯反应制得的薄膜( 5 0 l j m 厚) ，埋 入土层，一个月就降解完全。因此，可通过调节共聚物的水解性( 如共聚某些单 体) 来控制聚氨酯降解速度、共聚物的空间构型、取代基大小、排布、结晶度大 小等都影响聚氨酯的降解性。 2 4 3 2 交联程度 同种预聚体合成的热塑型聚氨酯比交联型聚氨酯易于降解。主要原因可能是 交联性聚氨酯不利于微生物的靠近和生长。c o l i n 等【5 8 1 人对己内酯和戊内酯共聚 物三元醇与不同量异氰酸酯反应所得聚氨酯的降解性进行了研究，结果表明，随 着交联程度增加，不管在活体外还是活体内，降解程度减少，但交联聚酯聚氨酯 仍然可以通过水解而降解。但在活体内降解程度降低，同时力学性能降低不大。 2 4 3 - 3 异氰酸酯的结构 异氰酸酯中是否含有芳香环对聚氨酯的降解性似乎没有什么影响。这可能是 因为c o m n 卜一c o 一本身就是硬段，m ”的结构就不是主要因素了，而且降 解主要是在聚酯等类型的软段上发生的。另外，要考虑异氰酸酯的降解产物对人 体的毒性影响，从而选择适当的异氰酸酯。 2 4 3 4 环境 微生物的种类和数量对聚氨酯的降解起很大作用，对预聚体起促进作用的微 生物对其聚氨酯也起促进作用。同时，降解往往是多种环境因素的综合作用。由 于热，氧，声，光等都会促进降解，因此生物降解型聚氨酯在体内的降解速度比 在大自然中要慢的多。 2 5 降解型聚氨酯在医学中的应用 2 5 1 医用粘合剂 医用粘合剂需要具有好的生物相容性和可生物降解性能，当遇到渗出的血 液、体液等后，聚氨酯系医用粘合剂通过以高反应性异氰酸基为中心的复杂交联 反应，在短时间内变成柔软且粘接力较大的弹性体状生成物。该弹性粘胶能在一 定时间内保持粘接力直到身体组织依靠本身的再生能力牢固的接合，而在发挥应 有的作用之后又能分解成安全性的物质，迅速地从体内排出。 1 4 天津大学硕士学位论文 第二章文献练述 美国b r i s t 0 1 m y e r s 公司研制成功的新型医用聚氨酯压敏粘合胶【5 9 1 ，是由聚 醚多元醇，聚酯多元醇或两者的混合物与甲苯二异氰酸酯反应制成的。在该粘合 剂中再加入杀菌药剂以及导电化学品，移除创伤渗出液的超级吸收剂和对创伤愈 合具有有效再生能力的化合物。该粘合剂可用于制备医疗领域中自粘薄膜结构， 尤其用于吻合器械、创伤橡皮膏、创伤包敷料及纱布绷带等。 2 5 2 组织工程材料 由于聚氨酯具有良好的血液相容性和良好持久的机械强度，聚氨酯材料在人 工器官方面早已得到了广泛的关注。在国外以其制造人工心脏瓣膜、人工肺的研 究很多。英国每年有超过5 0 0 0 个人工心脏瓣膜被植入人体使用。可生物降解 聚氨酯材料则利用其降解特性，可使表面不断更新，为组织提供不断变化的黏附 和生长界面的特点被作为降解型组织工程材料进行研究。 j i a n 等【6 l l 开发了以肽为基础的泡沫型聚脲聚氨酯作为组织工程材料。其独特 之处在于该聚合物由赖氨酸、脂肪族二异氰酸酯和甘油( 丙三醇) 组成，其降解产 物赖氨酸、甘油、乙醇等均为无毒。除此以外，该聚合物还有以下一些优异性 质：在材料中允许加入蛋白质( 蛋白质的存在是细胞附着及生长的要素) ，可局部 提升微环境，以使细胞形成和兴奋的外部条件达到最优；该交联型聚氨酯泡沫有 很多气孔，不仅增大了材料的表面积( 使细胞的附着更为容易) ，而且有利于带有 养分的流体在其中自由循环以促进细胞的新陈代谢。并且孔与孔相通使细胞在体 外迁徙成为可能；在不同温度的降解实验说明，该高聚物可以在足量溶液中降解， 且降解产物不会显著影响环境的p h 值及抑制细胞和组织的生长；可通过改变功 能因而调节该聚脲聚氨酯的物理机械性能。 2 5 3 药物缓释材料 药物缓释材料改进了药物的输送方法，可直接植入人体内，防止细菌感染； 延长了药物释放时间，使药物达到了可控释放，提高了药效；药物释放完毕后， 能在体内降解成安全性物质从体内排除，保证了机体的安全。 w 0 0 1 6 2 1 等设计了一种将无毒的h d i 和p c l 以及噻啉共聚而得到的新型的抗 生素释放系统，当感染症状出现时，由炎症释放出的尿素可触发含有抗生素的聚 酯聚氨酯聚合物的降解，以引起抗生素的释放，加速药物的传输。这种抗生素释 放系统被直接的应用于植入人体的医疗装置的表面，以防止细菌感染。比起传统 的用于防止医疗装置植入型感染的方法( 如：表面改性、直接涂附抗生素等) ，它 天津大学硕士学位论文 第二章文献综述 具有以下一些优点，其实用效果更加明显：( 1 ) 在细菌黏附生长以前就可将其杀 死；( 2 ) 明显提高了感染区域的抗生素浓度；( 3 ) 抗生素在较长时间内保持高浓度， 不会产生短时的快速流失。 2 5 4 伤口敷料 传统伤口敷料具有很多缺点，如透气性不好等，而采用聚氨酯微孔及亲水膜 可以使伤口敷料有良好透气和吸收功能，聚氨酯良好的生物相容性用作经皮肤给 药敷料，既能有效阻隔药物中活性组份不必要的扩散，又可以保证活性成分按一 定渗透速率作用于皮肤。目前国外已经大量使用，国内四川大学生物医学工程中 心也开发成功了新型聚氨酯双层创伤敷料，使用效果良好。 2 5 5 医用外科用材料 鉴于可生物降解型聚氨酯材料具有良好的性能，由其制成的在医疗上使用的 导管、薄膜、绷带等具有很好的发展前景。 据悉史密斯国际医药公司( s m i t h sm e d i c a lm d ，i n c ) 宣布它已经同p r e m i e r 采购公司签订了三年的订购合同，它将从p r e m i e r 公司购买医用导管，提供给1 5 0 0 家医疗机构使用1 6 3 】。从2 0 0 0 年7 月起，这种医用导管开始应用于医学治疗当中。 它具有很强的防辐射性，可用在x 光透视和荧光透视检查中。另外，这种导管 是由聚氨酯材料制成的，导管壁直径较小不易造成血管伤害，而与其它硅树脂材 料的导管相比，这种导管的内径要大许多，更利于液体的流动，同时聚氨酯导管 在室温下比较坚硬，易于插入身体内，但随着身体内部温度的提高又会有些变软， 避免对血管的伤害。 2 6 本文的研究意义与研究内容 可生物降解型聚氨酯材料具有良好的生物相容性，机械强度好，易加工等特 点，被广泛应用于医学领域中的人体各种组织的修复与置换，如皮肤、人工血管、 骨等人体软硬组织。其最广泛的应用是作为药物控制体系的载体材料和体内短期 植入物。当用生物降解高分子作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完之后 不需要再经手术取出，直接在降解成为安全性物质从体内排除。同时由于聚氨酯 具有良好的机械性能、生物相容性和血液相容性，被认为是最具有价值的医用合 成材料之一。可生物降解高分子材料的应用开发研究已经成为当前国际上的热门 课题。 1 6 天津大学硕士学位论文 第二章文献综述 然而，目前降解型聚氨酯材料的研究大部分仅仅限于线性聚氨酯，这类材料 的降解往往不均匀，无定形区的降解要快于结晶区，在降解一定时间后，随着局 部重量的损失，其力学性能会有较大的下降。目前被国内外报道较多的用于降解 高分子支架材料的是聚左旋乳酸( p l l a ) 和它的共聚物，p l l a 具有较高的机 械强度，降解需要较长时间，且其机械强度和降解时间可以根据共聚物组成在一 定范围内变化。但据报道，左旋乳酸共聚物体外降解时，非结晶区域首先发生断 链反应而降解，结晶区域不易发生水解反应，这样导致聚合物的结晶度随降解时 间增加而升高。这种降解过程有可能产生较大的聚合物颗粒，如果此颗粒进入血 液循环系统，会产生致命的危险，不宜用于人体内。另外，在前文中已提到由芳 香族二异氰酸酯合成的聚氨酯材料在体内降解时，可能会产生具有致癌作用的芳 香胺，它不符合医用材料的要求。 而无定形交联型聚氨酯材料在降解滞后阶段能保持其机械性能稳定和快速 降解。且丙交酯、乙交酯环状单体合成出的均聚物及其共聚物都是经过测定可体 内降解且降解产物无毒性的生物高分子材料，共聚物p l g a 中，乙交酯的含量低 于7 0 ( 摩尔比) 共聚物呈现非晶性。通过选择丙交酯和乙交酯作为软段并控制 其比例，选择多官能团的小分子化合物作引发剂，和合适的异氰酸酯，可以设计 得到具有医用价值的无定形交联聚氨酯材料。 基于此，本文将以丙交酯乙交酯共聚物为预聚物，3 异氰酸甲撑一3 ，5 ，5 一三甲 基环己基异氰酸酯为硬段，季戊四醇作为引发剂，氧化二丁基锡( d b l d ) 为催 化剂合成具有不同预聚物分子量，不同预聚物比例组成的交联聚氨酯材料，并做 了如下的研究工作： 1 合成可生物降解的聚氨酯材料，并用全反射傅立叶红外光谱研究聚氨酯的化 学结构，d s c 研究聚氨酯的微相结构。 2 研究预聚物分子量和预聚物比例组成对聚氨酯降解过程中的重量损失率和吸 水率的影响。 3 研究预聚物分子量和预聚物比例组成对聚氨酯降解过程中的凝胶含量和溶胀 度的影响。 4 研究预聚物分子量和预聚物比例组成对聚氨酯降解过程中的力学性能的影 响。 1 7 天律大学硕士学位论文第三章可生物降解聚氨酯的制备及表征 3 1 引言 第三章可生物降解聚氨酯的制备及表征 聚氨酯是种新型的具有独特性能和多方面用途的高分子材料，它以二异氰 酸酯和多元醇为基本原料加聚而成。目前，聚氨酯在工业上和医学上都有广泛的 用途。聚氨酯的合成方法有两种：一步法和预聚法。一步法是用既定的原料，在 一定的设备中，聚合物多元醇，二异氰酸酯和扩链剂三种原料同时按照一定比例 配比进行混合成胶的方法。预聚法也称为两步法，是由二或多羟基化合物和另一 摩尔比过量的二或多异氰酸酯反应形成的一种在终端位置上含有异氰酸酯基团 的加聚反应中间体，此中间体可与链交联剂如二元醇，二元胺反应。本章将采用 一步法，以星形端羟基的聚酯多元醇，也即预聚物( p l g a ) 和i p d i 合成交联聚 氨酯，并对其进行表征，为以后的降解性能研究打下基础。 3 2 实验部分 3 2 1 单体的制备 本章将以丙交酯、乙交酯作为单体，合成星形聚酯多元醇。丙交酯、乙交酯 作为聚合单体既可以均聚得到聚丙交酯、聚乙交酯，又可从和其他环状单体开环 共聚，得到无规共聚物或嵌段共聚物，它们是经过测定可体内降解的生物高分子 材料，在医用高分子材料的研究和开发中占有重要地位。丙交酯、乙交酯一般由 乳酸或乙醇酸先合成相应的低聚物然后再裂解制得。合成路线如下： o 1 nh o c h c o h r詈h 唧如心御詈 圈3 - l 丙交酪和乙交醑的合成路线 f i g 3 - 1s y n t h e t i cm e t h o do f i a c f i d ea n dg l y e o l i d e 注：( a ) 若是乳酸，r = c h 3 ：若是羟基乙酸，r = h 1 8 r 天津大学硕士学位论文第三章可生物降解聚氯酯的制各及表征 3 2 2 1 原料 3 2 2 2 丙交酯的合成 在装有温度计、电动搅拌、蒸馏装置的2 5 0 m l 三1 2 1 烧瓶中加人1 0 0 98 5 的乳 酸。加热升温至1 2 0 c ，此时体系剧烈沸腾，保温2 h 左右，蒸出其中的自由水分， 至无明显水流出时，加入0 1 0 的锌粉，继续升温至1 4 0 ，减压至1 5 2 0 k p a ，聚 合4 h ，其间两次= t , n o 1 0 的锌粉，然后迅速升温至2 2 0 蒸馏，并加大真空度 ( 1 k p a 2 k p a ) ，收集1 4 0 。c 1 6 0 的馏分。蒸出的粗产品为淡黄色蜡状固体。馏 分先抽滤，再用少量三氯甲烷洗涤。粗产物用乙酸乙酯反复重结晶，样品经真空 干燥后在干燥器内保存。 3 2 2 3 乙交酯的合成 在装有温度计、电动搅拌、蒸馏装置的2 5 0 m l _ 三1 2 1 烧瓶中加人1 0 0 9 乙醇酸。 加热使乙醇酸溶解，并于1 2 0 时，加入0 1 0 的三氧化二锑开始聚合，缓慢升温 至1 7 0 ，减压至2 0 k p a ，聚合4 h ，其间两次补加o 1 0 的s b 2 0 3 ，然后迅速升温 至2 7 0 2 8 0 c 蒸馏，并加大真空度( 1 k p a 2 k p a ) ，收集1 4 0 1 6 0 的馏分。 蒸出的馏分先抽滤，再用少量三氯甲烷洗涤。粗产物用乙酸乙酯反复重结晶，样 品经真空干燥后在干燥器内保存。 3 2 2 预聚物的制备 丙交酯乙交酯共聚物兼有聚丙交酯和聚乙交酯两种聚酯材料的优点。且可以 通过改变共聚物组成来调节降解速率，以此为软段的聚氨酯材料，其降解速率很 大程度上取决于共聚物的降解速率。本章将以丙交酯、乙交酯为单体，季戊四醇 1 9 天津大学硕士学位论文第三章可生物降解聚氨酯的制各及表征 为引发剂，氧化二丁基锡( d b l l 0 ) 为催化剂合成星形端羟基的聚酯多元醇预聚 物，合成路线如下： 礅+ ”斗岫一o 、 帐州。卉 c h i2 - - c h r 卜一c h r 图3 2 预聚物的合成路线 f i g 3 - 2s y n t h e t i cm e t h o do f p l g a 天津大学硕士学位论文 第三章可生物降解聚氮酯的制备及表征 3 2 2 2 原料的处理 季戊四醇用无水乙醇反复重结晶2 3 次，然后真空干燥并干燥保存。 3 2 2 3 预聚物的合成 所用玻璃仪器预先在1 2 0 。c 下干燥2 4 小时。反应前用氮气将烧瓶吹净。在 装有搅拌装置的三口烧瓶中，按比例加入丙交酯、乙交酯、季戊四醇，在氮气保 护下于1 3 0 加热反应，待体系呈透明后加入0 2 w t 的催化剂d b t o ，继续反 应4 8 小时。4 8 小时以后，将反应体系冷却至室温。然后将预聚物溶解在6 1 0 倍的二氯甲烷中，用来除去未反应的单体，再用溶剂沉淀。分子量1 0 k 的预聚 物用甲醇和乙醚的混合溶剂沉淀；分子量7 k ，5 k 的预聚物用甲醇和正己烷沉淀， 甲醇含量5 1 0 ；分子量3 k 的预聚物用正己烷沉淀。静置一段时间后，把 上层溶液移去，并再用新的己烷洗涤预聚物三次。所得预聚物真空干燥至恒重。 3 2 2 4 羟基值的测定 虽然预聚物分子量是预先设计的，但由于后续工作的需要，还是要准确测定， 这里我们采用的是聚酯端羟基滴定测羟值的方法。分析方法如下：称取试样，精 确至o 0 0 0 2 9 ，置于1 0 0 m l 磨口三角瓶中，用移液管加入2 5 m l 乙酸酐吡啶溶液， 迅速安装好回流冷凝管，慢慢摇动三角瓶，使试样完全溶解。将三角瓶浸到油浴 中，使试液的液面位于油浴液面以下，于1 1 5 士5 下回流l 小时后，将三角瓶提 出油面，从冷凝管顶部加入1 0 m l 蒸馏水再将三角瓶浸到油浴中反应1 0 分钟，并 不断摇动三角瓶。取出回流装置冷却至室温，从冷凝管顶部加入1 5 m l 二氯甲烷 冲洗冷凝管和三角瓶内壁，摇匀。加入1 0 滴酚酞一吡啶指示剂，用o 5 0 m o l l 的n a o h 标准溶液滴定至微红色，保持3 0 秒不褪色为终点，同时做空白实验。 要求试样消耗的标准溶液体积大于空白实验所消耗标准溶液体积的四分之三。 羟值计算式：羟值b = ( v j - v 2 ) x c x 5 6 1 m 公式( 3 1 ) 其中口羟值，m g k o h g ，f 0 一空白实验消耗n a o h 标准溶液的体积，m l ，州样消耗 n a o h 标准溶液的体积，m l ，c - - n a o h 标准溶液浓度，m o f l ，* 一试样重量，g 。 样品分子量计算式：分子量m n ：墅尘! 里l 三旦壁生 公式( 3 2 ) 疗 其中， 一末端的羟基数，扣羟值，m gk o h g 。 2 l 天津大学硕士学位论文 第三章可生物降解聚氨酯的制各及表征 3 2 3 聚氨酯的制备 采用一步法制胶方法操作比较简单，耗能比预聚体法低，但所得的聚氨酯弹 性体性质不如半预聚体法所制得的聚氨酯。其原因是由于刚性链段和柔性链段分 布不均匀，在形态学上微相分离不理想所致，而使其物性不够理想。因此本章在 合成聚氨酯时，要选择好n c o o h 的比例，且尽量将其搅拌均匀再成膜，以期 望合成交联程度较完善的网状聚氨酯。 用合成的星形端羟基聚酯多元醇和i p d i 交联，即可得交联的网状聚氨酯。 合成路线如下： c h 3 邺。一h 。仃。删s c h 3c h u n c o 、 o 叫。v 。论八科 图3 - 3 聚氨酯的合成路线 f 喀3 - 3s y n t h e t i cm e t h o do f p l g u 3 2 3 1 原料的处理 、 i p d i 在1 8 0 c 下减压蒸馏，而后干燥保存。 3 2 3 2 聚氨酯的合成 准确称取一定量的预聚物置于装有搅拌装置的三口瓶中，在氮气保护下溶解 于l o 倍量的二氯甲烷，然后按比例加入i p d i ( n c o o h = i 0 5 ：1 ，摩尔比) ，催化 剂辛酸亚锡( 预聚物的o 2 0 w t ) ，不断搅拌，待混合溶液搅拌均匀后将溶液倾倒 在聚四氟乙烯杯内，室温下用氮气挥发溶剂2 4 小时。接下来将四氟杯置于烘箱， 在8 0 。c 下烘四天，进行进一步的交联。交联好的聚氨酯材料先用二氯甲烷抽提， 船舯似 丫。 面 天津大学硕士学位论文 第三章可生物降解聚氨酯的制各及表征 然后8 0 干燥至恒重。 3 2 4 聚氨酯产品编号 本文合成了含有不同的预聚物分子量，预聚物中丙交酯与乙交酯比例相同和 含有相同预聚物分子量，预聚物中丙交酯与乙交酯比例不同的聚氨酯共六种。其 编号如表3 - 1 。其中p l g a 代表聚丙交酯乙交酯预聚物，p l g u 代表相应的合成 的聚氨酯，l a 代表丙交酯，g a 代表乙交酯；3 ，5 ，7 ，1 0 分别指p l g a 的分 子量为3 k ，5 k ，7 k ，1 0 k ；1 代表测试的序列号。在合成聚氨酯时，n c o o h = i 0 5 ( 摩尔比) 。 t a b 3 - 1d a t ao f p l g u 表3 - 1 聚氨酯产物系列数据 3 2 5 产品的表征 本文对丙交酯和乙交酯单体作了红外光谱分析和核磁谱图分析；对预聚物做 了g