经验性治疗院内血流感染的药效学模拟研究PPT课件.ppt

经验性治疗院内血流感染的药效学模拟研究：来自OPTAMA项目的报道,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,起始不充分治疗,院内血流感染,病原体对抗菌药物耐药,据估计，在美国，每年有25万住院患者发生血流感染死亡率达35%，平均治疗费用达4万美元/例,血流感染是住院患者的重要死亡因素,导致起始不充分治疗的原因？,抗菌药物给药剂量不合理,增加患者病死率,因此，血流感染患者起始经验性抗菌药物的选择应综合考虑病原体对抗菌药物的敏感性特点及抗菌药物的药效学特点,OPTAMA项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给药方案，本研究主要报道了抗菌药物治疗院内血流感染的药效学模拟研究结果,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,研究方法MonteCarlo模拟法,比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时，MCS需要的数据包括药代动力学数据(如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学数据(如MIC)MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数(CFR)，MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小，从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或CFR(90%)的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果,张波等.中国药学杂志.2008;43(4):241-4,1998年，美国抗菌药物研究专家Dr.DmsanoGL首先将MonteCarlo模拟法(MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用,MCS在抗菌药物药效学评估的应用,本研究采用特定MIC的目标达成率90%作为血流感染经验性治疗的药物选择标准,研究方法MCS所需数据的计算,药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究MIC值：初始MIC数据来自2003年的MYSTIC监测项目结果包括受试药物对导致院内血流感染的主要致病菌，包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌的MIC值随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值(详细结果见下表),MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,抗菌药物对导致血流感染常见致病菌的MIC值分布-1,致病菌包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌；：因对应的百分比较小，其数值已归整到相邻的结果中,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,抗菌药物对导致血流感染常见病原体的MIC值分布-2,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,研究方法药效学评估参数,抗菌药物的杀菌活性类型：抗菌药物的杀菌活性主要有两种类型浓度依赖性：即药物浓度越高，杀菌作用越强，如氨基糖苷类和氟喹诺酮类时间依赖性：此类抗菌药物的杀菌活性主要与药物浓度超过MIC的时间(%TMIC)相关，如内酰胺类药效学评估：预测时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2gq8h，头孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美罗培南1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同%TMIC值的目标达成率预测浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目标达成率,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,研究方法药效学评估标准,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦TMIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达40%，环丙沙星AUC/MIC比值达125时具有杀菌效应,具杀菌效应的%TMIC值或AUC/MIC值,01,具杀菌效应%TMIC值或AUC/MIC值的目标达成率,02,目标达成率90%是CLSI测定MIC临界值的公认指标,给药方案能获得具杀菌效应的%TMIC值或AUC/MIC值且其特定值的目标达成率90%,理想的起始经验性治疗药物,选择有效抗菌药物,选择理想经验性治疗药物,研究结果,抗菌药物达杀菌效应特定值的目标达成率,环丙沙星及低剂量头孢他啶获得杀菌效应的目标达成率MIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达40%时具有杀菌效应但其他研究显示，对于时间依赖性抗菌药物，40%或50%TMIC是不够的其他研究显示，头孢菌素类药物的TMIC时间需大于70%才能获得良好的临床有效率实验室研究也显示，对病原体显示无生物后效应(PAE)的内酰胺类药物，只有在TMIC时间达90-100%才能获得最大杀菌效应,因此，抗感染治疗时应选择具较高%TMIC的抗菌药物，即当TMIC时间大于40%或50%时，对应的目标达成率仍90%的药物,随着%TMIC的增加，头孢菌素的临床有效率也随之增加,研究显示，随着病原体MIC值的增加，头孢哌酮在患者体内的%TMIC随之降低。当%TMIC70时，头孢哌酮治疗肿瘤患者的临床疗效仅27%而当%TMIC=100时，头孢哌酮治疗肿瘤患者的临床疗效高达86%,数据来自BolivarR等的一项临床研究，旨在评估头孢菌素治疗肿瘤患者的临床疗效,TurnidgeJD.ClinicalInfectiousDiseases1998;27:1022,对病原体无PAE的内酰胺类药物，只有在TMIC时间达90-100%才能获得最大杀菌效应,实验室研究显示：对病原体显示无生物后效应(PAE)的内酰胺类药物，只有在TMIC时间达90-100%才能获得最大杀菌效应而对病原体显示有PAE的内酰胺类药物则需达到50-60%,TurnidgeJD.ClinicalInfectiousDiseases1998;27:1022,当TMIC时间大于40%或50%时，哪些受试药物对应的目标达成率仍90%?,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,Assuch,itmaybeconservativetoavoiddosageregimensthatdonotretainhighlikelihoodofachievinggreaterpharmacodynamicexposures.,因此，应避免使用在高%TMIC时，目标达成率MIC时间的增加，抗菌药物相对应的目标达成率逐渐下降,TMIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),随着TMIC时间的增加，抗菌药物相对应的目标达成率呈下降趋势,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,当TMIC时间大于40%时亚胺培南相对应的目标达成率仍90%,TMIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),当TMIC时间大于40%时，亚胺培南相对应的目标达成率在92%以上,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,当TMIC大于60%时美罗培南相对应的目标达成率MIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),亚胺培南在不同TMIC时间相对应的目标达成率均高于美罗培南，且随着TMIC时间的增加，两者目标达成率的差异逐渐增加,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,当TMIC大于50%时头孢他啶相对应的目标达成率MIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),当TMIC时间大于20%时，亚胺培南相对应的目标达成率均高于头孢他啶，且随着TMIC时间的增加，两者目标达成率的差异逐渐增加,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,当TMIC大于70%时头孢吡肟相对应的目标达成率MIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),当TMIC时间大于20%时，亚胺培南相对应的目标达成率均高于头孢他啶，且随着TMIC时间的增加，两者目标达成率的差异逐渐增加,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,当TMIC大于70%时哌拉西林/他唑巴坦相对应的目标达成率MIC时间,目标达成率(%),结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),亚胺培南在不同TMIC时间相对应的目标达成率均高于哌拉西林/他唑巴坦，且随着TMIC时间的增加，两者目标达成率的差异逐渐增加,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,随着TMIC时间的增加，抗菌药物相对应的目标达成率逐渐下降，但亚胺培南是唯一一种目标达成率始终90%的抗菌药物,MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042,对于时间依赖性抗菌药物，40%或50%TMIC是不够的，尤其是治疗重症感染患者时，应达到60-70TMIC具较高%TMIC的抗菌药物可能预防或延迟耐药的发生因此，选择起始经验性抗菌药物时应避免使用在高%TMIC时，目标达成率90%当MRSA纳入分析时，MRSA检出率每增加10%，抗菌药物的目标达成率下降3.4%因此，若怀疑MRSA或MRCNS感染，建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗因未能得到肠球菌可用的MIC值，