（材料学专业论文）生物可降解聚乳酸（pdlla）的合成及性能表征.pdf

武汉理工大学硕士学位论文 摘要 聚乳酸( p d l l a ) 由于具有良好的生物相容性，可降解性，其最终降解产 物为二氧化碳和水，由机体正常的新陈代谢排出体外，因此被广泛应用于手 术缝合线、烧伤覆盖物，骨折内固定材料等。将其作为骨折内固定材料关键 是要保证初始力学强度满足修复松质骨骨折的要求，对于合成高分子量聚乳 酸工艺条件的研究是本论文的重点。 聚乳酸的制备方法主要有两种：直接缩聚法和开环聚合法。直接缩聚法 制得的聚乳酸分子量低，而且分子量分布较宽。其力学性能不能满足生物医 学上的某些要求。因此，目前制备高分子量聚乳酸( p d l l a ) 最常用的方法是 开环聚合法，即通过d ，l 哥l 酸合成丙交酯，再由丙交酯开环聚合形成聚乳酸。 本文采用开环聚合法由用d ，l 一乳酸合成p d l l a 。该合成反应主要分为 两步进行丙交酯的合成和丙交酯的开环聚合。首先在催化剂z n o 的作用 下减压脱水生成聚乳酸的低聚物，然后通过升高温度使低聚物裂解得到丙交 酯，合成的丙交酯在辛酸亚锡催化作用下聚合得到p d l l a 。 在合成丙交酯的过程中，通过对反应装置的改进，解决了丙交酯的堵塞 问题，提高了丙交酯的产率：通过研究催化剂用量、脱水温度、脱水时间、 脱水量以及解聚温度、解聚时间等对反应的影响，确定了合成丙交酯的最佳 工艺条件。通过对粗丙交酯及提纯后的丙交酯进行性能表征，确定丙交酯的 纯度及提纯工艺。对丙交酯聚合的影响因素进行了探讨，主要有本体纯度、 引发剂用量、聚合温度、聚合时间、聚合的真空度等。经过对不同条件下合 成的p d l l a 分子量的测试，结果表明，通过控制聚合反应的条件可获得分 子量较高的p d l l a ，主要工艺参数为：引发剂与单体的质量比率为o 0 3 左 右，聚合温度在1 4 0 。c 左右，聚合时间4 8 h ，聚合真空为0 0 5 m m h g 。 关键词：聚乳酸，p d l l a ，开环聚合，丙交酯，影响因素 武汉理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h em a c r o m o l e c u l e p o l y l a c t i ca c i d ( p d l l a ) s i n c e t h e r eb e i n gt h eg o o d c o m p a t i b i l i t ya n dd e g r a d a b l e ，h e n c ew i d e l yh a v i n gb e e nu s e dt ot h ea b s o r b i n g o p e r a t i o nt h r e a d ，b u r nc o v e ra n di n t e r n a l f i x a t i o no fb o n ef r a c t u r e t h es e c o n d o p e r a t i o ns u f f e r i n gm a y b ea v o i d e da sf i l l i n gt h es t u f fi n n e rp l a c et h ef r a c t u r e a d m i t t e d l y b u tc a u s i n gt op o l y d l - l a c t i d ei n i t i a ls t a g em e c h a n i c si n t e n s i t yf i t t h es t u f fd e m a n d a d m i t t e d l y , t h ek e y i sh o w - t oi m p r o v et h em o l e c u l a r w e i g h t t h e p r e p a r i n g m e a n so f p o l y - l a c t i c a c i d c h i e f l y h a v ei m m e d i a t e - - c o n d e n s a t i o np o l y m e r i z a t i o na n dt h er i n g - o p e np o l y m e r i z a t i o n c o m p a r e dw i t h t h e s et w o m e t h o d ，t h e m o l e c u l a r w e i g h tb y i m m e d i a t e c o n d e n s a t i o n p o l y m e r i z a t i o ni sl o w b u ta l s ot h em o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t eb r o a d l y , t h es t u f f c a i ln o tf i ts o m em e c h a n i c s p e r f o r m a n c ea d m i t t e d l y s o ，p r e p a r i n gh i g h m o l e c u l a r w e i g h tp d l l a i nc o m m o nu s ei st h a tt h er i n g o p e np o l y m e r i z a t i o n ，t h a ti s ， s y n t h e s i sl a c t i d eb y l a c t i ca c i da n d r i n g - o p e np o l y m e r i z a t i o nb y l a c t i d e p r e p a r i n gd e g r a d a b l ep d l l ab yd ，l l a c t i c a c i di nt h i s p a p e r t h a tr e a c t c h i e f l y t ob ed i v i d e di n t ot w os t e p s 一一p r e p a r i n gl a c t i d ea n dr i n g o p e n p o l y m e r i z a t i o n f i r s to f t h es t e pi si nt h ec o n d i t i o no fv a c u u ma n dt h ea c t i o no f c a t a l y t i ca g e n t 一一z n o ，o b t a i n i n g p d l l ab y r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n w h i c hi n i t i a t e dw i t hs n ( o c t ) 2 i nt h ef i r s t p r o c e s s ，t h ea p p a r a t u sm o d i f i c a t i o nr e a c tb ym e a n so fa d j u s t i n s t r u m e n t ，r e s o l v el a c t i d ej a l n ，m o r e o v e rd e c r e a s em u c hl o s s ；r e s e a r c ht h e c a t a l y t i ca g e n tt h ea m o u n t t ob eu s e d ，d e h y d r a t i o nt e m p e r a t u r e ，d e h y d r a t i o nt i m e d e h y d r a t i o na m o u n ta l o n gw i t hd e p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，d e p o l y m e r i z a t i o n t i m ew h i c ha f f e c tt h er e a c t i o n ，g e t t i n gt h eo p t i m u mt e c h n o l o g yt e r mo f t h e r e a c t i o n c h a r a c t e r i z e dl a c t i d ea n dp u r i f i e dl a c t i d e r e s e a r c hi nt h ep u r i f i c a t i o n p r o c e s si n f r a r e ds p e c t r u ma n dt h em e l t i n gp o i n ta l t e r n a t i o n d i s c u s s i n gi n i t i a t o r t h ea m o u n tt ob eu s e d ，p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，p o l y m e r i z a t i o nt i m ea n d v a c u u ma n ds oo nt h a ta f f e c tt h em o l e c u l a rw e i g h t a c c o r d i n gt ot h er e s e a r c h ， p r e p a r i n g t h e h i g h m o l e c u l a rw e i g h t l a c t i ca c i d b y m e a n so ft h er i n g o p e n p o l y m e r i z a t i o n i sf e a s i b l e t h em a i n p a r a m e t e r s a r e ：i ma b o u t o 0 3 ， p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e1 4 0 。c ，p o l y m e r i z a t i o n t i m e4 8 h ，v a c u u mo 0 5 m m h g 武汉理工大学硕士学位论文 k e y w o r d ：p o l y l a c t i ca c i d ，p d l l a ，r i n g o p e np o l y m e r i z a t i o n ，l a c t i d e e f f e c te l e m e n t 武汉理工大学硕士学位论文 第一章绪论 1 。1 可降解生物材料的发展及研究现状 高分子材料作为2 0 世纪划时代的材料，已在工农业生产、国防军工、 现代科学技术中发挥着巨大作用。随着医学、科技的进步，高分子材料在医 学领域中被广泛使用，并已发展成为一个新的高分子材料分支医用高分 子材料。在生物医用高分子材料领域，生物可降解高分子材料的研究十分引 人注目 1 l 。 1 1 1 生物可降解高分子材料的定义 生物可降解高分子材料( b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r ) 是指能在生物体内被 水解或酶解成为能够被生物体所吸收的无毒小分子的物质。生物医用高分子 材料，也叫生物可吸收性高分子材料( b i o a b s o r b a b l ep o l y m e r ) ，从生物降解 的角度来说也叫生物可蚀性高分子材料( b i o e r o d a b l ep o l y m e r ) 。k i m u r a 提 出应根据某些生物可降解高分子材料的降解产物在体内滞留时间长，难以从 体内排泄或代谢掉的特点，将生物可降解高分子材料和生物可吸收高分子材 料加以区分。 1 9 8 7 年，生物材料的定义一书把“生物降解”定义【2 1 为“特定的生 物活动引起的材料逐渐被破坏”。以后，文献中把可降解材料定义为“在生 物体内逐渐被破坏最后完全消失的材料”。 1 1 2 可降解材料的分类 可降解材料按来源分为合成材料和天然材料。合成材料按大分子主链 的结构特征又分为聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚原酸酯类等；天然材 料主要有多糖和蛋白质两大类。按降解方式可将降解材料分为化学降解材 料、生物降解材料和物理降解材料三种。 1 1 3 可降解生物材料的发展概况 许多医学植入装置( 如矫形装置和药物控释制剂等) 只需短期或暂时起 作用，因此，若作为异物继续留在体内，就有长期释放毒性的危险，需要再 次手术取出。此外，近年发展起来的组织工程，对与细胞构成复合体的生物 武汉理工大学硕十学位论文 材料要求更高。可降解生物医用材料正是适应这类医学应用的需要而发展起 来的。这类材料在体内生理环境下可逐步降解或溶解并被机体吸收代谢，因 此不需要再次动手术取出；此外，大部分可降解医用材料的组成单元或降解 产物是生物体内自身存在的小分子，比非降解材料具有更好的生物相容性和 生物安全性。 生物降解材料是近3 0 年迅速发展的新兴材料，首先从可吸收缝合线开 始【”。第一个合成的可吸收缝合线是美国d a v i s & g e c k 公司在1 9 7 0 年以 “d e x o n ”商品名上市的聚羟基乙酸( p g a ) 缝线。可降解的内植骨科固定装 置与可吸收缝合线几乎是同时发展起来的。6 0 年代初，开始应用植入体内 的固定装置进行复杂的外科手术，辅助机体自我修复。近十多年，随着药物 控释和组织工程技术的发展，可降解材料得到了迅速的发展，其应用范围涉 及到几乎所有非永久性的植入装置。 1 1 4 可降解材料的研究现状 与非降解材料相比，降解材料要受到更严格的限制，特别是毒性问题。 除了高分子材料本身可能具有的潜在渗出物( 如残留单体、引发剂等) 毒性 外，还有降解产物的毒性及其代谢，因此降解生物医用材料的研究费用比非 降解材料高得多。理想的可降解生物材料应具有多种综合性能：( 1 ) 具有生物 相容性和生物安全性，聚合物及降解产物均无毒：( 2 ) 具有需要的生物功能， 如降解速度符合治疗要求；( 3 ) 力学性能、物理化学性能和生物性能可调控， 能通过调控分子结构达到指定的性能，不需要添加剂和辅料；( 4 ) 具有可加工 性，可通过常规的加工方法制得需要的装置；( 5 ) 原料来源和价格具有商品化 的可行性。 8 0 年代以来，虽然已经有几十种聚合物被提出来作为可降解的生物材 料，但迄今只有很少几种被医药管理部门批准用于临床。已商品化的合成可 降解材料包括聚羟基乙酸、聚乳酸、聚二氧杂环己酮( p d s ) 和三次甲基碳酸 酯( t m c ) 等。为了进一步满足临床要求，还需要开发更多有实际应用价值 的降解材料。在今后1 0 年内，设计和合成新的可降解生物材料仍是一项重 要的具有挑战性的工作。 武汉理工大学硕士学位论文 1 2 聚乳酸概述 聚乳酸( p o l yl a c t i ca c i d ，p l a ) 在自然界并不存在，一般通过人工合 成制得，作为原料的乳酸则是由发酵而来。聚乳酸属合成直链脂肪族聚酯， 通过乳酸环化二聚物的化学聚合或乳酸的直接聚合可以得到高相对分子量 的聚乳酸。聚乳酸具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物相容性 和生物可吸收性，在降解后不会遗留任何环保问题，在医用领域已被认为是 最有前途的可降解高分子材料，因而对它的研究开发极为活跃。 聚乳酸作为一种高分子聚合物材料很早就引起了人们的注意，1 9 1 3 年， 法国人就通过缩聚的方法合成了聚乳酸，但是产量低，分子量小，力学性能 差，因此作为结构材料没有实用价值。1 9 5 4 年，d u p o n t t 4 i 公司开始用间接的 方法制备聚乳酸，即先制备出丙交酯，然后将纯化好的丙交酯进行开环聚合， 从而得到了高分子量的聚乳酸。当时d u p o n t 公司制备聚乳酸的目的只是希 望得到耐久性的聚酯纤维材料，而聚乳酸在潮湿的环境中会缓慢降解，使用 价值远不及性能优越的聚对苯二甲酸乙二醇酯( p e t ) ，所以间接合成聚乳 酸的成果未能引起广泛重视。2 0 世纪6 0 年代后期，c y a n a m i d ( 5 1 公司的研究 者们发现聚乳酸及其共聚物可用于制备可吸收缝合线。随后在7 0 年代， k u l k a m i 等人【6 l 的研究进一步发现，聚乳酸与人体组织有良好的生物相容性， 不引起组织炎症，无明显排异反应等特性。人们开始认识到聚乳酸有着广泛 的医学用途，聚乳酸作为生物医用高分子材料的研究开始得到了迅速发展。 以后，s a l z b d e r g 、k l e i n e 、k u l k a r n i 等i7 】相继开始对合成高分子量和光学 活性( d 型或l 型) 的聚乳酸展开了深入研究，现在一般采用k u l k a r n i 的 两步法制备丙交酯和聚乳酸。 1 2 1 聚乳酸的基本性质 聚乳酸，也称聚丙交酯，是一种具有生物可降解的高分子聚酯材料，对 人体无毒、无刺激、生物相容性好。聚乳酸是以微生物发酵产物乳酸为 单体进行化学合成的，由于乳酸是手性分子，以两种立体异构形式存如图 1 1 武汉理工大学硕士学位论文 0 h i ，c o o h h 6 h ， 。拶x0 , ，c 拶二义，c 拶二戈 d ，l - 丙交酯 图i - 24 种不同旋光性丙交酯 f i g 1 - 2 f o u r k i n d s o f o p t i c a la c t i v i t y o f l a c t i d e 四种丙交酯都可以单独聚合，也可以共聚。其中p d l a 和p l l a 是两种有 规立构聚合物，具有光学活性，聚合物链排列比较规整，有较高的结晶度和 机械强度，适合用于需要高机械强度和韧性的地方，如缝合线、肘钉和矫形 武汉理工大学硕士学位论文 器件等。p d l ，a 无光学活性，呈非晶态，适用于作药物载体，m e s o - p l a 属内 消旋，它是丙交酯中最易水解、最难结晶的一种，最难提纯和保存。聚内消 旋丙交酯降解最快，但机械强度最低，内消旋丙交酯经常不是目标产物，而 是不希望得到的副产品。其基本性能如表卜1 、1 - 2 所示： 表1 ，l 聚乳酸的基本性能【8 j t a b 1 1f u n d a m e n t a lc h a r a c t e r i s t i c so fp o l y - l a c t i ca c i d 8 】 表1 - 2 聚乳酸的性f l # r g t a b 1 2b e h a v i o l so f p o l y l a c t i ca c i d 9 1 2 2 聚乳酸在医学领域中的应用 聚乳酸在医学领域中有着广泛的应用： ( 1 ) 可吸收缝合线如孙科缝线 武汉理工大学硕士学位论文 等：( 2 ) 修复材料，用于骨骼或软骨组织修复材料和骨折内固定材料；( 3 ) 药物控制释放载体，目前，已被应用到多种药物的控制释放中，包括生物活 性分子( 如生长素，牛血清白蛋白) 、抗癌药( 如顺氯氨铂，阿霉素，博浆 霉素等) 、抗生素( 如氯霉素，青霉素等) 、麻醉剂、麻醉剂拮抗物、避孕 药以及其他药物的释放；( 4 ) 细胞种植基体材料，即采用聚乳酸作为体内、 体外细胞培养的支架。 ( 1 ) 外科手术缝合线【l o 】 聚乳酸及其共聚物最早在医学上的应用就是外科缝合线，由于其生物降 解性，在伤口愈合后自动降解并吸收，无需二次手术。美国d a v i s & g e c k 公司生产的可吸收缝合线d e x o n 即为乙交酯的均聚物经熔纺后得到的产品。 而商品名为v i c r y l 的缝合线是有美国e t h i c oi n c 公司生产的，它是乙交酯 与丙交酯的共聚物。 ( 2 ) 骨修复材料【1 1 1 聚乳酸很适合用作软骨组织修复材料，因为它们是可生物降解和生物相 容性。聚乳酸含量较高的共聚物( 7 5 1 0 0 p l a ) 也被用作骨骼或软骨组织修复 材料，这种材料代替钢板、钢针时，聚酯渐渐被吸收，骨骼和软骨组织慢慢 复原，从而避免了第二次手术取出金属装置的麻烦。但是熔融成型的聚乳酸 强度不是足够高，不足以满足矫形外科、上颌面手术等的需要。此外，这种 材料通常易脆，容易导致体内植入体系的破裂。由于低强度和可能存在的脆 性，致使要用大片的植入物才能保证固定作用的可靠，这样会在植入时带来 过多的创伤，并加重组织对外来材料的负荷。若对聚乳酸材料进行增强处理 则可避免或减轻上述问题。d e g e r 等人把高聚相分子引入左旋聚乳酸中，能 使其机械强度增高近5 倍。在聚乳酸内加入某些有机或无机成分，如骨形成 蛋白b m p 或磷酸酯蛋白，使材料既起到机械支撑作用，又起到药物载体作 用，加速了骨折的愈合。 f 3 ) 药物控制释放系统【1 2 1 1 9 7 3 年y o l l e s 等报道了聚乳酸作为缓释药物的包囊材料。宋存先等用 己内酯( c l ) 与丙交酯( l a ) 嵌段共聚物制备了1 8 甲基炔酮、氢化可的松 等药物微球，通过调节p c l 与p l a 的比例改变药物的释放速度。周芝芳等 6 武汉理工大学硕士学位论文 制备了含醋炔酮胯的聚乳酸共聚物微球。s a n d e r 等使用n a f a r e l i n 的p l g a 植入剂抑制了8 个月小鼠的发情。八十年代后，聚乳酸作为药物控释载体的 研究迅速发展，目前，其已被应用到无数药物的控制释放中，研究包括生物 活性分子( 如生长素，牛血清白蛋白) 、抗癌药( 如顺氯氨铂，阿霉素，博 莱霉素等) 、抗生素( 如氯霉素，青霉素等) 、麻醉剂、麻醉剂拮抗物，避 孕药以及其它药物的释放。 ( 4 ) 细胞种植基体材料3 】 近两年，l a n g e r 等人采用聚乳酸作为体内、体外细胞培养的支架，从牛、 羊关节或肋软骨取软骨细胞，以多微孔状左旋聚乳酸作为细胞生长的支架， 同时进行体内、体外平行对照实验。定期取样测定细胞数和新软骨基质发现， 新软骨细胞充满了同时降解的聚合物支架。体内结果表明，细胞在p l l a 上 生长1 6 个月，在聚合物支架上的增长向三维空间发展，出现类似软骨组织 的结构，从而揭示出在可降解聚合物载体上培养软骨细胞具有生成新软骨的 可能性。在此基础上，l a n g e r 等人做了进一步的改进工作，采用醇水二 步法使聚乳酸在水中充分浸润后用于细胞和组织培养，目的在于提供细胞增 殖附着的空间支架。多孔态表面积大，可用作细胞培养产生人工器官的基质， 而材料具有可降解性，在一定时间内降解完全，获得单一的人工器官组织。 经上述方法处理的p l l a 圆片用于软骨细胞和肝细胞的培养，细胞完全分布 在多孔内，培养的组织出现均一的细胞组成。 1 3 论文的选题 c u t t r i g h t l l 4 1 认为，良好的骨折内固定物应具备以下条件： ( 1 ) 足够的 强度及稳定的固定；( 2 ) 良好的组织相容性；( 3 ) 促使骨折早日愈合； ( 4 ) 尽可能少的并发症。当前治疗骨折及骨缺损的内置物基本上是金属物， 如金属板、金属螺钉、髓内针等，其明显优点是强度好，易为人们所接受。 但是，应用金属固定物有以下几大缺点l ”j 。 ( 1 ) 弹性模量不匹配，产生应力遮挡。大量证据表明，坚硬接骨板加压 内固定在使骨折发生一期愈合的同时，可诱发局部骨质疏松。由于固定骨板， 皮质骨空隙率过度增加，壁变薄，骨力学性能下降，因而在固定骨板取出之 后，或承重开始后，固定骨段有再骨折的可能。有些作者报道的再骨折发生 7 武汉理工大学硕士学位论文 率甚至高达2 0 【1 6 1 。有关局部骨质疏松的原因目前有如下解释：坚硬接骨 板对固定骨段的应力遮挡作用使骨的正常生理应力刺激降低，骨再造过程因 而呈负平衡状态，最终导致局部骨散失，如果应用非坚硬接骨板，可显著减 轻局部骨质疏松，这表明应力遮挡作用和局部骨疏松之间存在因果关系，也 就是所谓的w o l f f 定律。近年来许多学者倡导用非坚硬接骨板作为内固定物， 即以此为理论依据。 ( 2 ) 生物相容性差。强度高的金属钢板可破坏对骨折愈合及再塑性极为 重要的生物学信息，应用可降解性材料，可以克服钢板这一缺点，因为这种 材料可以随时间的增加而逐渐失去强度，使正常的应力沿骨干传递。 ( 3 ) 金属腐蚀的离子产生无菌性炎性反应。金属、合金等固定物腐蚀释 放的金属离子，与局部组织的炎性反应及疼痛关系密切。即使表诬未发生腐 蚀的金属内固定物，其周围组织中的c o 、c r 、n i 、m o 、a 1 等金属离子浓度 也很高，由此产生的远期副作用尚不明了m j 。 由于上述限制，激发了化学和医学研究人员对高分子新材料的研究兴 趣，人们不断寻找强度大，刚性与骨头相近，组织相容性好且可免除二次 手术摘除的材料，在这发面，选用可吸收高分子材料是较理想的。 在骨科中，通常希望所采用的生物可降解高分子材料其降解产物是水溶 性小分子，或是自然产生的代谢物，这样降解产物就会溶解在细胞外液中， 然后通过肾脏和肺排出来，对周围骨组织和软组织均不会产生大的影响。 许多有机高分子聚合物材料可在体内降解和吸收，但其中只有少数材 料具有骨科所需的化学、物理和生物学性能。g e r l a r c h 等人通过对八种不同 种类的高分子聚合物应用于颌下外科的体内外实验后做出评价认为，同属 一聚酯类的聚乳酸( p l a ) 、聚乙醇酸( p g a ) 及聚二呃烷( p d s ) ，因其 良好的理化及生物学性能而成为最适宜的材料，受到重视并且被深入研究。 从6 0 年代开始，生物降解聚酯材料首次用于骨的修复，但在整个7 0 年 代公开性的研究尚不多见，首次研究是在上颌骨和颌下外科手术中进行的， 随后的焦点集中在可吸收性骨折固定装置，进入8 0 年代，生物降解材料在 骨科发面的应用研究异常活跃。用聚乙醇酸、聚乳酸及二氧杂环己烷( p d s ) 等制成了各种板材、薄膜、棒、针、螺钉。第一代骨科内固定物的机械强度 8 武汉理工大学硕士学位论文 不够高而不能在矫形方面广泛应用，到了8 0 年代随着高分子聚合技术及塑 料加工技术的发展，尤其是纤维增强技术的发展，可吸收内固定材料得到了 飞速发展。1 9 8 4 年c h r i s t e l 利用聚乙醇酸纺制的纤维增强聚乳酸材料获得 成功。后来有人用碳纡维作增强材料使聚乳酸增强，但由于碳纤维不可降解 性而被放弃。1 9 8 5 年，k e l l y i ” 等发展由磷酸钙纤维增强的聚左旋乳酸材料。 9 0 年代，t o r m a l a 发展了一种“自增强”方法，即用聚乳酸纤维自身增强， 使得内固定材料有很大发展。此外，加工方法对p l l a 自增强材料的强度有 很大影响，p o h j o n e n 等对此的研究发现，使用轴向结晶性p l l a 自增强坯 料，在一个特制的模具中挤压成型，并使用自制机械切削技术，制成了直径 为4 5 m m 和3 5 m m 的螺钉，其弯曲强度和扭转强度均高于使用原工艺的螺钉。 最近报道的超高强度拉伸p l l a 的弯曲强度可以达到2 4 0 m p a l 2 0 1 。 近年，可降解聚乳酸正由传统的生物材料向智能材料发展。使用可降解 骨折内固定物，把骨增长因子加入到可降解聚合物基体中，混合后产生成骨 效应。另外，以可降解聚乳酸为支架，从动物体内取出骨细胞，从而培养出 新细胞，以提高聚合物生物相容性口”。此外，以壳聚糖为基质的骨折内固定 螺钉也已经有研究 2 2 1 ，尽管这些研究处于实验阶段，但在不久的将来定会有 新成果出现。 从国外生物可降解内固定材料的发展趋势和应用情况可以看出，可降 解内固定材料具有非常广泛的应用前景和市场。同时也存在许多有待解决 的问题：如初始强度的不足，强度衰减过快，长期植入存在生物相容性的 问题等。各国学者正致力于上述问题的深入研究，在松质骨骨折内固定材 料研究的基础上进一步发展皮质骨骨折内固定材料。 1 3 1 论文研究的目的和意义 国内有关生物可吸收内固定材料的研究起步较晚，8 0 年代才开始有 p d l l a 的合成报道，p d l l a 呈非晶态，主要用作药物载体、膜材、管材等。 而骨折是常见病、多发病，目前我国医药市场上一枚进口骨螺钉价格达1 0 0 0 人民币，为了占据这个市场，发展民族经济，研制国产的生物可吸收内固定 材料p d l l a 具有很强的现实意义。 国内有些学者采用熔融成型的加工方法制备了p d l l a 骨折内固定材 武汉理工大学硕士学位论文 料，但使用效果并不理想，主要原因是：所使用的p d l l a 材料分子量较低， 导致p d l l a 内固定材料初始力学强度不够，在体内强度衰减过快，难以对 骨折实行有效的内固定。 骨折内固定材料首先必须具有一定的初始力学强度，因此p d l l a 作为 内固定材料使用的一个必要条件是具有比较高的分子量。本文研究的目的就 是：通过以s n ( 0 c t ) 2 引发剂进行聚乳酸开环合成的实验，研究工艺中涉及到 的诸多方面，找到一套有效提高p d l l a 分子量的合成工艺。 1 3 2 论文研究的主要内容 本论文研究的主要内容包括以下三个方面： ( 1 ) 丙交酯合成工艺条件的控制及其产率的影响因素 原料的选择、合成方法的确定、反应设备的配置、合成条件的控制等都 会影响丙交酯的产率。本文以d ，l 哥l 酸为原料，采用间接合成的方法通 过改进合成装置，有效地解决了合成中的堵塞问题，进一步研究分析合成条 件对丙交酯产率的影响，确定了有效提高产率的最佳工艺参数。 ( 2 ) 重结晶对丙交酯收率和熔点的影响 大量学者的研究表明，重结晶是纯化丙交酯的有效方法。本文选用乙酸 乙酯为重结晶溶剂，研究了重结晶次数对丙交酯纯度和熔点的影响。 ( 3 ) 聚合条件对聚乳酸分子量的影响 在制备出高纯丙交酯的前提下，要获得高分子量的聚乳酸还需考虑引发 剂、引发剂用量、聚合真空度、聚合温度、聚合时间等诸多因素，本论文以 最常用、最有效的辛酸亚锡为引发剂，从单体纯度、引发剂用量、聚合温度、 聚合时间、真空度的角度研究其对聚乳酸分子量的影响。 o 武汉理工大学硕士学位论文 第二章丙交酯的合成 2 1 聚乳酸合成的研究现状 聚乳酸( p l a ) 是以微生物发酵产物乳酸为单体化学合成的一类聚合物。 聚乳酸的合成研究始于5 0 年代，多是由乳酸直接脱水聚合得到低相对分子 质量的聚乳酸，6 0 年代末至8 0 年代，集中在研究通过丙交酯间接合成高分 子量的聚乳酸，8 0 年代末到9 0 年代初，经过改进聚合工艺和大量研究共聚 改性技术，使聚乳酸的性能得到进一步提高和完善，并且其应用领域也迅速 扩大2 2 】。 聚乳酸的合成到目前为止主要有：( 1 ) 直接法：( 2 ) 间接法： 2 1 1 直接聚合法 n h o - - c h - - c - - o h 景 n ；= = 圭2 亭 h - ( - o - - c h - - c - h o h + ( n i ) h = o + ( n 一 即利用乳酸直接脱水缩合反应合成聚乳酸l 2 “。早期直接法合成的聚乳酸 相对分子质量都不大于4 0 0 0 ，强度极低，易分解，无实用性。近年r 本研 究者开发了新的直接聚合法，能制得重均分子量为3 0 万的聚乳酸，可满足 一般应用的需求。 日本昭和高分子公司采用将乳酸在惰性气体中慢慢加热升温并缓慢减 压可使乳酸直接脱水缩合，并使反应物在2 2 0 2 6 0 ，1 3 3pa 下进一步缩 聚，可得到相对分子质量4 0 0 0 以上的聚乳酸。但该法有反应时间长，产物 在后期高温下会老化分解变色且不均匀的缺点。日本三井东压化学公司采用 溶液聚合法使乳酸直接聚合得到聚乳酸，日本还拥有多项制造无催化剂的高 分子聚乳酸的专利技术。k i m n r a f 2 4 】等用熔融缩聚的方法，采用二水合氯化 锡和甲苯磺酸二元催化体系，分三步制备聚乳酸，分子量达到了50 万。 合成路线如下： 武汉理工大学硕士学位论文 日。i 卜f 。a i 。| c r r 。带 v 尸| c 匝 日寸o f 日一q 广。日q 寸o c 日一p r o 玎 i c 禹 o a j i o k a 口列等采用连续共沸除水法直接缩聚生产工艺，所得聚乳酸的分 子量达到了3 0 万。直接聚合法的优点是：( 1 ) 产率高，能得到接近理论产 率的聚乳酸。( 2 ) 以成品乳酸为起点的流程简短，合成的聚乳酸不含催化。 缺点是：( 1 ) 原料乳酸中不挥发性的杂质最终都留在聚乳酸成品中，因 此只能使用纯净的乳酸为原料。乳酸发酵过程中涉及的糖类及蛋白质等都必 须除去。纯净的乳酸至少外观必须水白，否则在长时间加热聚合过程中颜色 将进1 步变深。如果是作为医学材料或食品包装的聚乳酸，还要求原料乳酸 中有害金属离子不超标。因此提纯乳酸的流程可能比较长。( 2 ) 所得聚乳酸 的分子量仍处于可用范围的中下限，还不能制得高分子量的聚乳酸( 如可降 解的手术缝线用) 。 2 1 2 间接聚合法 为了提高聚乳酸的相对分子质量，常用间接法合成聚乳酸，即在乳酸脱 水缩合后将得到的低聚物在三氧化锑、三氟化锑、四氯化锡等催化剂作用下 使其解聚制得2 ，2 一二甲基3 ，6 二氧代1 ，4 二恶烷( p l a 的环状二酯，简称 丙交酯) ，然后再加入辛酸锡、二酯锌、四苯基锡、三氟化硼等催化剂使其 发生开环聚合反应而制得高相对分子质量的聚乳酸。相对分子质量可由催化 剂浓度及聚合体系的真空度来控制。 丙交酯制备的机理一般认为是乳酸先聚合成低聚乳酸，然后低聚乳酸裂 解产生出环形的丙交酯分子： c h 主一g h c 0 0 h + 0 h h 牟一 h 3 乳酸 低分千量多聚乳酸 一十。下( f 吨 o c h 3 高分子量泉乳酸 丙交酯 兰州铁道学院常青2 6 1 采用无毒价廉的氧化锌为催化剂制得丙交酯，以乙 c l c卜o o 一0 ，。卜一 武汉理工大学硕士学位论文 酸乙酮和甲乙酮重结晶提纯，再用氧化锌为催化剂聚合得到的聚乳酸中锌含 量仅为o 0 5 ，作为人工骨复合材料经动物试验效果良好，该法避免了使用 有毒催化剂和二恶烷。白求思国际和平医院要芬梅等将丙交酯1 5 0 。c 熔融， 以经离子交换树脂活化的四苯基锡为催化剂1 7 0 c 下反应2 0 4 0 m i n 得到的 聚乳酸相对分子质量为2 4 万，反应时间大大缩短。为获得相对分子质量 可控制的聚乳酸，浙江大学沈之荃等开发出以稀土化合物为主的多种配位催 化剂可使丙交酯聚合，并能有效地控制聚乳酸的相对分子质量，得到相对 分子质量分散度( m w m 。) 为1 5 的窄分布聚乳酸。孙俊全等研究发现以钕、 钇、锌、铁、钴、镍等的乙酰基丙酮络合物作催化荆可催化丙交酯聚合和提 高相对分子质量。t r o f i m o f 27 j 合成了窄分布的聚乳酸。 间接聚合法的优点( 1 ) 可得到高分子量的聚乳酸。( 2 ) 可使用纯度不 高的乳酸为原料，甚至可用下脚料、废料，这是因为挥发性的丙交酯可与非 挥发性杂质( 蛋白质、多糖) 分离。在用重结晶或蒸馏法提纯丙交酯时还可 进一步去除杂质。 间接聚合法的缺点是丙交酯必须提纯才能聚合得到高分子量的产品。提 纯的方法有两种。一是重结晶法，该法手续繁琐且溶剂消耗大。二是减压蒸 馏法，设备投资大且技术要求高。 2 1 3 共聚法l 强j 由于单纯的聚乳酸是疏水性物质，且降解周期难以控制，很难满足适用 的各项指标，通过与其他单体共聚可改变材料的亲水疏水性、结晶性等，聚 合物的降解速度也可根据共聚物的分子量及其共聚单体种类配比等加以控 制，具有特定结构( 如二嵌段、多嵌段、星型结构等) 的共聚物可把不同材料 的特点结合起来，赋予特殊的性质，因此，将乳酸与其它降解材料如聚乙醇 酸等共聚合是目前研究的热点，目前合成的乳酸共聚物主要有以下几种： ( 1 ) 丙交酯与其它交酯共聚合。这项研究的代表是l 丙交酯与乙交酯的 聚合，部分产品已经商品化，m i l l e r 等研究发现乙交酯( g a ) 和丙交f l 自( l a ) 共聚 后可使降解速度比均聚物提高1 0 倍左右，并且通过调节g a 与l a 的组分 比可以控制材料的降解速率。沈正荣等合成了d l 3 甲基乙交酯，并用辛酸 亚锡为催化剂进行开环聚合，制各出乙醇酸和d l 乳酸交替共聚物，该产物 组成固定，结构规整，性能重现性好，改善了p o a 难溶于一般有机溶剂等 缺点。对l 丙交酯与d l 一丙交酯的共聚研究发现。随着d l 一丙交酯的加入材 料向柔性转化，降解性能也随着增加。日本武田药合株式会社合成的乳酸与 武汉理工大学硕士学位论文 乙醇酸的共聚物，用作缓释剂可使药物以恒定速度释放，药物的释放时期可 借助改变两者的比例而随意调节。 ( 2 ) 丙交酯与内酯共聚合。聚己内酯( p c l ) 是生物可降解的聚酯，对小分 子药物具有极好的药物穿透性，但其结晶降解速度较慢，这恰好和p l a 降 解过快互补。甘志华等用一种新型的稀土配位化合物( y ( c f 3 c 0 0 ) ，a i ( b u ) 3 ) ) 为催化剂，制备了不同组成的乙交酯丙交酯共聚物，结果表明，通过改变初 始投料中两种单体的比例，可以调节共聚酯的化学结构，从而改变共聚物的 形态。张颖等研究了丙交酯乙交酯的聚合，得出了最佳聚合条件，即引发剂 含量为o ，0 6 o 0 7 5 ，反应温度为1 6 5 1 7 5 ，反应时间为6 小时，此时 聚合转化率达到了9 6 左右。北京大学的冯新德先生等合成的p l a 、p c l 的二嵌段和三嵌段共聚物，可通过调节c l ，l a 的比例来控制降解速度，用 作可控药物释放载体其药物释放速度一般可达一年以上，适合用作长效避孕 药载体。 ( 3 ) 丙交酯与醚段环状酯醚共聚合。聚醚高分子有着优良的血液相容性、 生物相容性、亲水性和柔软性，但其水溶性较大而限制了其应用。在疏水的 聚乳酸链中引入亲水的聚醚链段，可制得生物降解速度可控的聚酯聚醚材 料。用单甲基聚乙二醇醚的钠盐引发l a 开环聚合可以合成双嵌段的聚酯聚 醚共聚物。对丙交酯与聚乙二醇( p e g ) 共聚得到的一系列三嵌段结构的高分 子量共聚物的研究表明，当p e g 含量增加时，强度下降，伸长率增加，共 聚物逐渐由脆性向韧性转变，因此，改变p e g 的含量可以控制材料的综合 性能。用氯化亚锡、烷基铝复合催化剂以及大分子引发剂可制备聚乙二醇与 内酯( l a ) 的三嵌段及多嵌段共聚物。对其亲疏水性及降解性能的研究发现， 通过控制共聚单体组成比、单体合催化剂的种类及用量等条件可以调节聚合 物的分子量、降解周期及亲疏水性。用聚乙二醇钾盐为引发剂开环聚合丙交 酯得到的三嵌段共聚物对人体无毒害作用，且反应条件温和。转化率和分子 量高。另外，王身国等用丁氧钛化合物为催化剂亦制备出聚醚与己内酯的三 嵌段共聚物。 ( 4 ) 丙交酯与氨基酸共聚合。由于大多数均聚氨基酸难溶，在熔融状态 下分解、加工困难，在肽键中引入酯键可提高其水解速度，改善其机械加工 性能。如y o s h i d a 合成了聚乳酸( ( a l a ) 。l a c ) ( n = 0 3 ，l a c 是乳酸) ，这种聚酯 酞的降解速度依赖于a l a n i n e 的单元数，n = l 时其降解速度最快。 ( 5 ) 丙交酯与葡氨糖共聚合。葡氨糖是组成壳多糖等的一种单糖，用端 基被保护了的葡氨糖衍生物和锌酸亚锡组成引发体系，引发l 哥l 酸聚合，合 4 武汉理工大学硕士学位论文 成的端基为葡氨糖衍生物的聚乳酸，改善了聚乳酸的亲水性能，且其产物能 完全降解。 ( 6 ) 三元共聚。聚已内酯具有良好的药物通透性，聚丙交酯具有良好的 生物相容性，聚乙二醇兼具有良好的亲水性和生物相容性，用乳化溶剂蒸发 法可制备聚己内酯聚丙交酯聚醚三元无规共聚物微粒；蔡晴等用异辛酸亚 锡s n ( o c t ) 2 为催化剂合成了乙交酯丙交酯己内酯三元共聚物，并研究了其亲 水性、结晶性以及降解性能，发现共聚后的产物亲水性提高，延展性提高， 降解性能可控制。 ( 7 ) 丙交酯与磷酸酯共聚合。用d l 内交酯与2 氢2 氧1 ，2 ，3 二氧磷杂 环( t m p ) 在三异丁基铝催化下开环共聚，可制得既含乳酸结构单元又含磷酸 酯链节的水溶性共聚物p ( l a c o t m p ) ，用其作为药物控释载体时能够增加 药物对细胞膜的通透性，也能增加细胞对药物的胞饮能力。 2 2 丙交酯的合成方法 制备高分子量聚乳酸更多是以丙交酯，即3 ，6 二甲基1 ，4 二氧杂环 己烷一2 ，5 一二酮为原料，在辛酸亚锡、乙酸亚锡或烷基铝等催化剂的催化下 熔融开环聚合制得，所得聚乳酸的分子量可高达1 0 0 万以上。因此，丙交酯 作为制各高分子量聚乳酸的重要原料，其制备成本的高低、纯度的高低决定 了高分子量p l a 的成本和纯度。2 0 世纪7 0 年代以来，人们在提高丙交酯的 产率、纯度，降低丙交酯的成本方面做了大量的工作，并取得一定的进展。 现就3 0 多年来丙交酯的合成方法、制备工艺及其优缺点和发展方向综述如 - f t 2 9 1 。 2 2 1 以乳酸为原料制备丙交酯 该方法一般分3 步完成。首先是以乳酸为原料，z n o 、s n c l 2 或s n ( o c 0 2 等为催化剂，在低于1 6 0 、减压条件下乳酸脱水先形成聚乳酸低聚物( p l a o l i g o m e r s ) ( 分子量一般小于2 0 0 0 ) ，缩聚生成的水在减压条件下除去，以打 破平衡，使反应有利于缩聚；然后在较高温度( 2 0 0 c 2 8 0 ) 、一定压力下 使聚乳酸低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后用重结晶方法提纯粗品得 丙交酯成品。其反应原理如图2 1 所示。 武汉理工大学硕士学位论文 ，。竺! 。i：竺：。 h o c h c o