（生物医学工程专业论文）MRI静磁场对心电图T波影响机制的仿真研究.pdf

浙江大学硕士毕业论文 a b s t r a c t e l e c t r o p h y s j o l o 舀c a l 锄dc e l l u l a rl e v e ls t l l d y o fh 啪壮c 删v 嬲c u l a rs y s t e m i l l f l u e n c e db ys m f ( s t a t i cm a 印e t i cf i e l d ) i so fg r e a ti m p o n a n c c ni sn o to n l y h e l p f u l t oe x p l 0 t et h ei e 踞嘶o fe c g _ tw a v ec h 柏g e ，b u ta l s oa b l et op r o v i d e9 0 0 d r e f c r e n c e sf o rc n n i c a ld i a g n o s i s 锄dt h e r a py l i m i t c db yt h cc x p e r i m e n t a lc o n d i t i o ， i ti sh a r dt o g e ta c t u a lh u m a nc a f d i v a s c u l a re l c c t r o p h y s i o l o 舀c a ld a t ai ns m f t h e r e f o r c ，t h eu s eo fa l t e m a t i v em e t i l o d ss u c ha sc o m p u t e rs i m u l a t i o n sc a ng a i ns o m e u s e f i l li i l f o m a t i o n o nt h eb a s i so f p r e v i o u s s i m u l a t i o n s t u d i e s ，w ec o m b i n e m a g n e t o _ h y d m d y n a m i c sm o d e lw i t l le l e c t r o p h y s i o l o 百c a lh e a r tm o d dt os t u d yt h e m e c h 壮i s mo fe c g tw a v ec h a n g ei ns mf kt l i i st h e s i s ，b a s e d 叫m a 髓e t 0 - h y d m d y n 锄i c sm o d e l 柚db yc h 粕百n gt h e i n t e n s i t yo fs m f ，w ec a l c l l l a t et h ev o l u m ef l o wr a t co fa o n ab ym e a n so f 血i t e e l e m e n tm e t h o d ，a l l dg e ti n d u c c dv 0 1 t a g ea n dc u r r e tf i g u r 髂b a s c do ni o n i c c h a n e l m o d e lo ft h ec 盯d i a cv e n t r i c u l a rc e u ，w es i l n u l a t ed j 仃e r e md e g r c eo fa l l o x i ab y c b a n g i gt h cp e 咖e a b j l i t yo fa ，r p - d e p e n d c n c eo fl t y p ec a l d u mc h a l l n d i k ( 册) s p r i l l g c db ya c u t e 柚o x i aa n dl c a c h 蛐g ew i t hf a r p 】ia r cc 0 璐i d e r e d m e 卸w 瑚e ， a c 廿o np o t e n t i a l s ( a _ p ) o f 印i c a r d i a l ，mc e ua l l de n d o c a r d i a lc e l la td i f f e r e n ti i i t e n s i t v o fs m f 盯ea l s os i m u l a t e d u l t r a l i i 曲s m fc o u l di d u c em o r et l l a l l1 0 r c d u c t i o ft l l ev o l u m en o wm t eo f t h eb l o o dj nh u m a na r o t a ，t h u sc a l ip m d u c ea n o x i ac o n d i t i 0 i lo fa c u t ei s c h e m i a f u n h e 姗o r c ，w es i m u l a t et h ei i i d u c e dv o l t a g 髂趾dc i l 盯e n t si nd i 如r c n ti l l t e n s i t y0 f s m f 1 1 l ec a r d i a ca c t i o np o t e j n i a lp l a t e a ui ss u p p r c s s e d 如dt h u ss h o n e nt h ea c t i p o t e n t i a ld u r a t i o n d ) ，w l l i c hr c s u ni ne n h a n c e dt 阳n s m u r a lh e t e r o g e e i t y 1 1 h e l a r g e s to fa p dd e c r e a s ei si i le p i c a r d i a lc e l l ，a n dt i l es m a l l e s ti ne n d o c a r d i a lc e l l _ t 1 l e e c g - tw a v ea l t e m a t i o ni so b s e r v e di nt h cs i m u l a t i o nb 雒e do n d y n 锄i c e l e c 仃( ) p h y s i o l o 西c a lh e a nm o d e l t h es i l i l u l a t i o nf e s u l t ss h o wt l l a tt h er e d u c t i o no ft h ev o l u m en a w r a t eo ft h e b l o o di na m t am a yi n d u c ca c u t ei s c h 锄i au n d e ru l 仃蜀l l l i g h s m f ，锄dt h e ni tc a n a b s 盯a c i 浙江大学硕士毕业论文 p f o d u c cas i 鲥a c a ti n c r c a s ei nt l l ce c gt _ w a v e 卸叩l i t t l d e ，w h i c hm a yb e 孤 咖p o n a n tm e c h 如i s mf o rt l i ei n n u e n c eo fu l 仃a h i g hs m ft oe c gt - w a v e o t h e r f a c t o r ss u c h 够t h ee 丘e c to fd i p o l cs o u r c ea n dl o r e m z1 1 0 r c eo ri i l d u c e dc u r r c n tw h i c h m a ya f f e c te c g t - w a v ei nu l t r a l l i g l ls m fa f ca l s od i s c u s s e d k e y w o r d s ：e c g ；s t a t i cm a 弘c t i cf i e l d ；m a 驴e t 曲y d 岫d y n 锄i c ；i s c h e m i a i l i 第一章绪论浙江大学硕士毕业论文 第一章绪论 1 1 引言 目前，电磁场生物效应的研究人员把工作重点转向另一个领域：磁共振成像 系统。自从上世纪4 0 年代中期核磁共振( n m r ) 现象发现以来，核磁共振成像 技术快速发展，m r i 得以广泛应用于诊断，所应用的磁场强度和磁场变化率不 断提高，病人感觉不适的相关报道也不断出现。目前磁场强度最高已经达到1 9 特斯拉，这样高的磁场指标，会对置身其中的人体产生什么样的影响，磁场指标 向上增长的空间还有多大，这是科学工作者急需解决的问题。 急性短期地暴露于2 叮以下的静磁场对人体不会产生明显的生物学影响。但 是1 9 9 0 年以后，全世界出现了多台4 叩以上的m r i 系统，大多数志愿者在这种超 高场系统中出现眩晕、恶心、头痛、口中有异味等主观感觉【”。显然静磁体可导 致人体某种显著的生理变化，超高场的生理效应基础以及应采取的对策等都是需 要进一步研究的课题。 本章中我们主要就静磁场生物效应、对心血管系统的影响、对e c g t 波影 响进行了简述，提出问题所在，及现在急需解决的问题。同时说明了本文的主要 工作与目标。 1 1 1 帜i 静磁场生物效应 静( 主) 磁场b 0 是磁共振成像系统的重要组成部分。随着超导磁体技术的日益 成熟，其场强有不断提高之趋势。但是静磁场对生物体的影响至今没有完全阐明， 表明超高场( 2 t 以上) 对人体影响的资料就更少。为此美国h 埴和英国n r p b 分别 将成像的最高场强限制在3 咖2 5 t 以内。f d a 还明确规定因场强超过规定限值 而造成的一切后果由m r i 制造商承担。在静磁场生物效应明确之前，追求超高场 成像的努力只能限制在实验室中进行。其生物效应主要有以下几个方面： 1 温度效应 温度效应( t c m p c r a t u r ee 疵c t ) 为静磁场对哺乳动物体温的影响，它是m r l 技 第一章绪论 浙江大学硕士毕业论文 术出现后最早受到关注的生物效应之一。但是多年来由于存在磁场使体温高、磁 场不影响体温、甚至磁场使身体某些部位的体温下降等多种观点。温度效应曾经 成为文献报道中最令人费解的一个方面，然而这正好说明人们对温度效应的研究 曾经是多么活跃。 1 9 8 9 年g s f r a l l i 【c ta l 【2 】采用荧光温度计在更精确的实验和环境条件下对 1 5 t 磁场中人体的体温变化进行了测量。每分钟记录一次数据共进行2 0 m i n 的连 续观察f 基本上相当于一次m r i 扫描的时间) ，将6 个受试者在磁场内外的体温测量 值分别进行方差分析后，证实在静磁中至少2 0 m i n 内人体的深浅体温均无明显变 化。由于该实验所用的测温方案比较科学，其结果很快被广泛接受，证明静磁场 不影响人的体温。 2 磁流体动力学效应 磁流体动力学效应( m a g n e t o h y d m d ”a m i ce 骶c t ) 是指由磁场中的血流以及 其他流动液体产生的生物效应。在静磁场中它能使红细胞的沉积速度加快【3 】，心 电图发生改变并有可能感应出生物电位。 血液在磁场中的沉积现象又叫静态血磁效应。但是在体内正常循环的血液中 却观察不到这种沉降现象，原因是血液的流动可以完全阻止血细胞的沉降或者说 它足以抵消红细胞微弱磁性所致的沉降加速度。因此在一般成像场强下静态血磁 效应可以不加考虑。 3 中枢神经系统效应 神经信息的传递是一种电活动，因此完全有理由认为磁场有可能对神经电荷 载体或传导过程产生影响。如果干扰发生在轴突或有突触联系的神经接头部位， 就会引起神经活动的误传导f 4 】。也就是说磁场干扰有可能转变为突触处乙酰胆碱 和去甲肾上腺素等神经递质的释放。但在很早就进行的神经肌肉标本与磁场关系 的研究中，没有发现阳性结果【5 】。 同静磁场的温度效应一样有关神经系统效应的文献中也出现了相互矛盾的 信息：有的研究组声称静磁场对中枢神经系统的功能和结构都有显著影响，而另 一些研究组则证明它无任何作用。相对来说，这方面的临床资料并不多，因而是 一个需要进一步研究的领域。目前公认2 0 t 以下的静磁场对人的中枢神经系统没 有明显不良影响。 2 第一章绪论 浙江大学硕士毕业论文 1 1 2s m f 在细胞水平影响的研究 过去的3 0 到4 0 年之间，许多实验室开展了静磁场中实验动物慢性和急性作 用试验研究。许多以前的研究已经确认了s m f 的负面影响，现在的研究最主要 集中在脊椎动物特别是哺乳动物。研究的主要领域已经覆盖到神经系统和动作研 究，心血管反应，繁殖和生长，毒性和癌症。 通常置于高于4 t 场的静磁场中的自愿者的研究中发现一些急性反应，也就 是心脏周围流电位的产生，和身体移动后行为异常的发展。而在1 t 或以上的静 磁场中有研究已证实对行为和心血管系统没有持续的影响。此外，肿瘤的增长和 发展，繁殖和生长，没有负面作用被证实。但是动物实验太少，因此不能得到非 常确切的结论。 最近关于哺乳动物可能的研究焦点集中在4 个主要部分：神经系统和行为研 究，心血管系统响应，繁殖和生长，毒作用和肿瘤。血脑屏障的影响研究也已经 开展，但是地磁场对不同动物种类的影响没有得到很好的研究。 当然静磁场作为一种外加场，也具有有益的作用，比如其磁疗作用，磁疗作 为一种有效的医疗手段，在医学上有着广泛的应用。近年来，磁场在降粘、降压、 降糖尿、抗血栓、抗高凝血等方面的作用进行了动物和临床研究，收到了良好的 效果。为什么外加磁场在治疗心血管系统的某些疾病有效，这个机理问题迄今还 没有进行充分的研究。它可能涉及生理、病理和血液动力学等诸多因素。吴望一 忡j 研究恒磁场对刚性圆直管中脉动流的影响，结果表明，短时内随磁场对人体血 液循环起阻碍作用。但磁场达一定强度且作用时间足够长后，由于磁场降低了血 液粘度，外加磁场对血液流动起促进作用，使流量增加，阻抗下降。研究还表明 磁场作用在小血管上较难而在大血管更为有效。由于在临床治疗中，除恒磁场外 还广泛采用低频交变磁场，所得结果于深入研究磁场对于阻液动力学的影响以及 它的临床应用具有一定参考价值。 在分子水平上，许多关于静磁场影响的研究已开展，包括其对胚胎生长m 、 试管神经细胞增长( 8 】、老鼠精子形态变化【9 】的影响和致癌作用【1 川等。但现已有一 些关于静磁场在细胞水平的影响研究，与e u t 饧相比，还是比较少的。现在研究 的静磁场一般为m t 级的磁场。如1 2 5 m t 或1 0 0 0 | l n t 等。静态磁场对动物的影响做 的比较多，且比较完善。 第一章绪论 浙江大学硕士毕业论文 以前研究显示：一般环境中，不考虑磁场密度，纯静磁场对细胞生长和生存 基本特性不具有致命的影响。许多研究表面静磁场不影响细胞生长率。但如结合 其它因素如离子辐射和其它化学物质，已有事实显示静磁场会产生影响。静磁场 会影响细胞对离子的控制，特别是c a 离子。对于基因表达，虽然没有一个固定 观点，但是已知静磁场或强磁场梯度对c - j u n 表达产生影响。以后的研究领域为 静磁场能否引起d n a 的损害1 1 1 1 2 】，可通过细胞核形成频率进行确定。纳米核是 否存在可确认特殊处理会破坏细胞d n a 。这种方法已经被用来确定纯静磁场不 产生此影响。在特定处理情况下( 如x 线照射) ，细胞核形成频率可提高。这在 1 0 t 静磁场照射前已得到此结论。还有报道含铁离子细胞媒质中，暴露于d n a 受静磁场影响随铁离子数量增多而升高，彗星杂志中已进行过类似的报道。而且， 也发现强磁场会引起细胞的定位现象。 许多研究报道了细胞和胶原质纤维高磁流密度进行定位。这些已被确认为静 磁场的影响，但这些影响决定于细胞类型，不是所有各种细胞。强磁场可以影响 气流、气体和液体的平衡状态，也影响溶解氧的浓度。这种变化对催化酶的催化 活性有很明显的改变，尽管磁场不是直接影响酶的活性【1 3 l 。然而，这个作用机制 对体内的生物学功能是否有意义还不清楚。 我们可知基于细胞水平的研究还处于较低水平。从离子通道的特性分析得到 如下几个因素： 1 蛋白质的反磁性特性 人体是反磁性体，在静磁场的其它生理学作用中，反磁性各向异性( d s a ) 作用广泛。d s a 的本质及其在能量转化中的作用主要是由于人体细胞的磁化产生 转矩。磁性再定位和d s a 是相关的，而在高强度磁场中的再定位能够产生很大的 作用，例如激起通道蛋白构造的改变【1 4 l 。总之，细胞膜中的蛋白质的反磁性各向 异性微粒的再定位能够改变离子通道的构造，进而改变离子通道的功能。 心肌细胞膜的蛋白质和油脂具有反磁性特性，在静磁场中会发生偏转，可能 会使离子通道的构造发生改变。而离子通道构造的改变可能使心肌细胞动作电位 模型的参数钠电导，钙电导，细胞膜电容值改变，影响离子通道的通透性，改变 心肌细胞的动作电位，最后引起心电图的变化。细胞膜中反磁性各项异性分子再 定位可引起嵌入离子通道变形，充分的会改变其功能，此假设与上述结果相一致。 4 第一章绪论 浙江大学硕士毕业论文 可能会抑制钙离子外流。对于g h 3 细胞，活化时间常数的增加在静磁场中 暴露至少1 0 0 s 【1 5 】，置于1 2 5 m t 静磁场中，电流电压关系变化，峰值电流减小 5 。最明显的变化是通道活化率减慢，而失活率不变【堋。这些结果与磁感应膜 内蛋白钙通道变形引起功能变化相一致。 2 脂质的反磁性特性 静磁场能够改变细胞膜中反磁性油脂团的方向，这会使嵌入在膜中的离子通 道的功能改型1 6 l 。在前面分析的基础上，我们推出静磁场通过细胞膜上通道蛋白 变形和洛伦磁力对离子电流的影响来改变离子的传送。我们可以运用理论方法建 立直接而精确的膜离子电流，得到a p ，e c g 波形之间的关系。同样，在传导期间 的电流传播，会被心脏或周围的移动传导媒介的感应电压和电流所调节。现在 的研究表明，钙离子流量的调节是静磁场对细胞内膜相关作用的主要因素。基于 以前的假设，静磁场对心肌细胞的调节将会增加细胞内钙浓度。单个神经细胞实 验已经证实处于静磁场下的细胞内部的钙离子浓度会增加【1 8 1 ，在老鼠的海马细胞 上也有同样的现象【1 9 1 。 e m f 对细胞膜及其形态学参数影响，电场是跨膜信号传导的物理信号之一， 对细胞两侧的多种离子均产生影响，可通过对细胞膜两侧电位分布的研究了解电 场对细胞产生的响应效应。s m f 使反磁性各向异性分子( 细胞膜) 部分重排， 使其离子通道方程改变。试验数据已证实了1 2 5 m t 钙离子通道直接或间接1 1 5 】改 变。如能证实其它离子相似性，可得到细胞膜反磁性分子重排的功能意义。现在 的工作是钠离子通道电压活性动力学( 1 2 5 m t ) 。 3 洛伦磁力的作用 离子在离子通道中运动受到磁场的洛伦磁力作用，而在足够大的静磁场中， 如果不考虑通过时离子通道对离子的作用，垂直于阳离子运动方向的洛伦磁力能 够激活通道蛋白构造的改变f 冽，这将会促使离子电流的改变进而改变t 波。 i b s e n i l 5 j 在g h 3 细胞实验中，分析得出磁场力可使传导速率和膜电位改变，进而 引起电压门控钠通道动力学改变。 运动离子在静磁场中，受到洛仑兹力的作用而做圆周运动，外加的电磁辐射 中平行于静磁场的交变磁场分量会增加带电离子的角速度和轨道半径，即产生回 旋共振。此外贯穿脂双层的离子通道大都是a 螺旋结构，每个螺旋的偶极矩的矢 第一章绪论浙江大学硕士毕业论文 量相加有很大的极化度和介电常数，电磁场可以使离子通道的偶极矩变化，加上 通道内离子的回旋运动，最终会干扰离子的通透。 最后，足够大的磁场中，洛伦磁力分量垂直于穿过离子通道阳离子的运动， 这样可激活离子通道蛋白构想改变，导致对细胞的生物效应，如果不考虑离子通 道对阳离子的作用力，穿过通道时的力可能会使离子电流变化致使t 波改变。另 一方面，s t p i e 玎ct g d 0 b s o nj 【2 1 j 指出洛伦磁力对阳离子的作用力对于激活离 子通道蛋白构想改变控制通道开关的力相比，是可以忽略的。 磁场下，细胞中的带电粒子由于受到洛伦磁力的影响，导致细胞内的电子和 离子不能正常传递。带有不同电荷基因的大分子如酶等在磁场作用下，不同电荷 的运动方向不同而导致大分子构相的变形或扭曲，从而改变了酶活性。 电磁场洛伦磁力作用使核内带电粒子的运动轨迹被约束在拉摩半径内，造成 染色体损伤或诱发d n a 畸变，同时影响d n a 的复制合成。由于恶性肿瘤细胞 生长具有高度自主性，快速性。不受宿主细胞控制，且具有明显的异形性，比生 长缓慢的正常组织细胞更易受到磁场作用的影响。 对于静磁场对心血管系统影响的细胞( 分子) 机制的研究还将继续，机制的 进一步理解将会促进临床研究的设计，最终确凿的数据可得到精确的结论。 1 1 3s m f 对心血管系统的影响 静磁场和心血管系统的相互作用是一个令人感兴趣的问题。很早以前就有人 发现静磁场能在心血管系统中诱导出生物电位，该生物电位与血流速度脉管径、 磁场强度磁场和血流方向的夹角以及血液的磁导率等因素有关，且在肺动脉和升 主动脉等处最明显。心血管系统在磁场中发生的变化称为动态血磁效应。 现在已经肯定磁场中e c g 将出现变化其主要表现为i 波幅度的抬高以及其他 非特异性的波形变化( 如小尖头波的出现等) 。实际上场强对e c g 的影响不是非常 明显，目前将上述情况归结为生物电位变化的结果。 如图1 1 所示，s m f 对心血管系统的影响主要分为两个方面，即对血管系统 的影响和对心脏本身的影响，当然还包括周围血管系统。血管系统的影响会直接 或间接的影响到心脏电活动，而心脏的影响同样可能会对血管系统的正常运作产 生举足轻重的作用。 1 对心脏的影响 第一章绪论浙江大学硕士毕业论文 心脏为一神经电系统，心电活动时空模式控制自身的机械活动，因此任何一 个这种活动模式的应用静态磁场的影响会改变心脏活动。这会改变心脏兴奋速率 ( 作用于起搏组织) ，在平时不易活动的位置引起异位兴奋的开始，或改变心脏 传播模式。心率的改变很容易检测到，如果改变是适度则症状就是良性的。一个 异位兴奋点的开始可被更高速率的起博器抑止，但异位兴奋会传播，引起额外的 收缩。这种异位跳动一般在高速率活动中被发现，如运动测试，而与其它不同的 是没有症状的病人中，虽然一般认为这与心脏内肌相关联是良性的，但却改变了 传播模式，从正常的规则跳动窦性韵律到高速率，心动过速的折返和心室纤维颤 动却是致命的。在心室纤维颤动同步的，心室的机械泵活动是迷惑的，心室肌不 规则颤抖由不规则兴奋引起，这些都表明一个高频不规则e c g 。不规则性被认 为是由心室内一系列移动的折返传播、折返源的交感作用或转动引起的 在兔子【2 2 】实验中进行病理性心脏功能的研究，发现0 3 t 的恒定磁场能有效 的抑制乙酰胆碱引起的心率减慢作用，也说明，o 3 t 的恒定磁场有抑制阿托品加 速心率的作用。即一定的磁场强度对病理性心率减慢或加速有不同程度的抑制作 用。 图l 1 心脏血管图 2 血管系统响应 静磁场与导电血流相互作用，能产生一个净作用力，它可以减小血流速度、 提高动脉血压。已有研究结果表明对于小于1 t 的s m f ，即使在人体主动脉中这个 7 第一章绪论 浙江大学硕士毕业论文 力也非常小【矧。1 c n f o l d ee ta l 【2 4 】报道了小于1 5 t 的s m f 不会影响动脉血压，2 0 0 3 年c h a 】( e 塔e t “2 5 】实验证实了这一结果。静磁场与血流的相互作用也会产生感应 电位( 流电位) ，在大于1 0 0 吼t 的s m f 中的一系列动物实验中得到了证明，但其 电生理学机制仍然不清楚。2 0 0 5 年t e n f o r d e 【2 6 】对这个现象进行了详细的报道和总 结，他认为产生的心脏流电位可能对心电活动并没有最大的影响，血管中小的流 电位或心肌层中的点位衰减距离很小，其很大一部分电流会穿过心肌组织。更多 的关于心血管功能包括对动脉血压及周围血流可能的影响机制，却很少有这方面 的报道。 相比而言，日本的两个实验室研究发现静磁场会对心血管系统有很大影响， 最明显的是动脉血压和皮肤血流的变化。i c h i o k a 【2 7 ，勰】报道了在置于8 t s m f 过程中 的麻醉老鼠皮肤血流明显减小，同时动物周围的湿度减小，作者认为这是由于各 项异性水分子磁感应移动引起的。但是却很难解释麻醉动物的体温调节作用。 另一个团队x ua n do h k u b oi 捌和g l l l i t r o va n do h l 【i l b 0 【3 0 】研究了1 到3 5 0 m t 的 s l l i f 中放置1 0 m i n 到1 2 天，心血管系统的变化。其中研究参数包括血压和皮肤血流， 实验动物主要为兔子，通常先进行药理处理，比如进行不同程度的麻醉固定。 还有一些科学家一直致力于天然地磁场( 2 0 7 0 m t ) 影响的研究。 国内对血管系统的研究发现：血液在体与离体实验结论一致【3 1 l ，恒磁场可以 使血液粘度明显下降，此种下降与红细胞计数和红细胞比容的下降有明显的相关 性，其中以弱磁所致的粘度下降更为明显。静磁场可改变微循环作用，能使甲襞 微血管扩张，血流加速，有利于局部组织营养代谢的加强，促进炎性物质及镇痛 物质的排出。人体血流实验结果 3 2 坦示，血液被切割磁力线运动后，红细胞电泳 时间缩短，电导率提高，根本原因是红细胞表面负荷增多，相互排斥的力度增大， 聚集性下降。红细胞聚集性增高，是引起脑梗塞、脑出血急性期血液粘度增高的 主要原因。而对神经细胞的影响，同样会对心血管系统产生作用( 3 3 】。 这些研究主要为自发的调节作用和引起高血压的检验【3 4 1 ，在心血管系统的调 节作用下进行循环参数的测量，包括压力感受器、各种荷尔蒙、体液比如血管紧 缩素。以前研究的内容主要是磁场在各种紊乱状态下的潜在治疗机制，虽然得到 的数据一般是变化的，但统计分析结果是符合事实的。其它的内在难点在于端点 是不稳定的，这种情况可能与药理学的操作及固定程序有关。总之，没有独立的 8 第一章绪论浙江大学硕上毕业论文 研究这些作用是很难得到一个确信的结论的。 1 1 4s m f 中e c g - t 波变化的研究 随着医疗技术的发展和医学仪器的不断改进提高，m r i 得以广泛应用于临 床诊断，而其磁场强度也不断增加。现今的m r 中静磁场( s m f ) 已可达1 0 ，r 以上，如此强的静磁场会对生物系统产生很大影响。1 9 6 4 年，b e i c h e r 【3 5 】发现置 于强静磁场中的猴予心电图发生了改变，最明显的是t 波异常，这也是人们首次 认为强磁场会作用于心肌组织的复极过程。后来血管流在磁场中产生的电动力 ( e m f ) 被用来解释这些改变1 2 4 】：一个导电流体，如血管流，能在磁场中产生 e m f 力。组织中会出现感应电流，而后引起体表电位分布的变化。 感应e m f 力的大小与磁场强度、血流速度成一定比例，c h a l 【e r c s 对8 t 超 强静磁场中的人体作用力进行了研究f 圈。研究显示：在现在可得到的最高场中感 应电流密度还未能达到神经和肌肉刺激作用的阈值；但在一些特定强度磁场中血 管周围的感应电流可能会引起外周神经和肌肉的兴奋。而当感应电流值达到一定 值时，会影响心脏电活动，产生室颤甚至危及生命。定量地，k a n g a r l ue ta 1 【3 6 1 指出强磁场中e c g 与大动脉血流计测量得到心输出量相符。这些电位产生的电 流如果足够大甚至会影响心率和心律。这个理论结果将会指导人类对所处磁场的 强度值进行限制【1 5 3 刀。 科学家对s m f 中e c g - t 波变化机制进行了一系列的实验研究，早期的研究 在狒狒、猴子、老鼠【2 4 3 8 3 钟、兔子【帅】、狗f 4 l 】等实验中发现非常明显的t 波幅度 的增加。1 9 8 3 年1 1 e n f o t d e 等【蚓在老鼠实验中发现，场强大于o 1 t 时，e c g t 波 幅度增大，且在0 1 t 到1 t 之间呈线性增加，而场强大予1 t 时，斜率增加。1 9 9 9 年k a n g a l l u 等【3 刀对置于s m f 中的猪进行心脏功能研究时同样也发现了e c g t 波幅度的变化，且去掉磁场后，e c g 变化现象完全消失。2 0 0 3 年c h a l 【e r e s 掣2 4 1 在高达8 t 的s m f 人体实验发现e c g t 波增大现象，且变化趋势跟场强一致。 在大型动物中，流电位可在大于0 1 t 的s m f 中的e c g t 波中被测得。在高场， 由于附加的弱流电位的叠加，流电位随着磁场变化增长更快。t 波增长幅度也与 动物体积有关，比如在1 o t 场中，老鼠t 波幅度增加为0 7 5 m v ，而在为成年狒 狒中增加1 7 5 m v 。 9 第一章绪论浙江大学硕士毕业论文 有意思的是，其它的因素也会影响静磁场中e c g 的变化，比如心脏及动脉 瓣膜的开关，它大约出现在心室肌去极化的时刻，也就是在e c g 中t 波信号的 位置。最大磁感应电位与每个心周期中脉动血流进入大动脉相联系【栩，即最大的 磁感应电位出现在脉动血流流入大动脉时，从而引起了心电图t 波位置信号的增 加。2 0 0 5 年t e n f b r d e 【9 】研究发现大于1 t 场中e c g 变化还与心脏瓣膜开关时刻相 关。 记录的e c g 幅度和形状改变在一些特殊情况下会更明显，比如临床病理、 心率失常、节律运动障碍等状态下。 j e h e n s e ne ta l 【4 3 】1 9 8 8 发现在置于高磁场的各种动物实验和人体实验中e c g t 波幅度的变化。临床诊断m r i 仪使用中很容易出现这个现象，这使得m r 扫描中很难得到较好的心电图。s m f 中e c g t 波的变化可从下列实验图得到 很好验证 图1 2 静磁场中成年老鼠的心电图a ：加s m f 前的e c g ；b - j ：置于0 2 2 t 静磁场 中的e c g ；k ：取消磁场后的e c g 。图中水平和垂直坐标分别为4 0 m s 和5 0 0 m s ( f r o mg a f 绝ya n dt e n f o r d e ，1 9 8 1 ) 1 3 9 l 1 0 黜淤篓二二：二蛐黜 第一章绪论浙江大学硕士毕业论文 表1 11 5 t 静磁场老鼠实验中心脏参数变化表9 9 】 a ：f b u n e e r a t s b ：s t a t i s 廿c a l l yd i 丘e 咖tf r o mp r e e 印o s u m 锄dp o s t e x p o s u f ev a l u e sa tp 钛 钾。 h o d g k i n 和h l l x l e y 在1 9 5 2 年首次成功地应用电压钳技术对神经轴突膜的钠 离子电流做了定量研究，巧妙解决了动作电位产生过程中细胞膜的离子通透性的 时程变化，并且首次引入了钠电导( 聃。) ，通过钠电导来反应钠通道对离子的通透 性，其结果如图3 2 所示。在细胞膜电位去极化到某一水平时( 即闽值) ，钠电 导( g ) 在一个从很底的水平迅速上升，达到顶点后蹦。迅速下降，钠电导是电 压和时间的函数。 叶，_il 第三章s m f 中e c g t 波变化仿真研究浙江大学硕士毕业论文 h o d g k i 和h u x l e y 根据一系列的测量结果，提出了表示钠离子电流及电导的 经验公式。 i ln 。一g n 4 妒一e m j 1 9 肺，g 口( m 旺) m 3 3 - 其中v 表示膜电位，e n 。表示钠离子的平衡电位。假定酗。分别和m 参数的三 次方、h 参数的一次方成正比。式中g 啊。x ) 为常数，既钠电导的最大值。m 、h 是 无量纲的参数，其取值范围在【o ，1 】，m 是激活参数，代表了一个激活粒子从离 子通道中移出，使通道激活的几率，因此要使三个激活粒子同时移出使钠通道被 完全激活的几率为m 3 ；h 为失活参数，代表了失活粒子处于某一位置使钠通道失 活的几率。它们随时间的变化为： 警嘿m m ( 3 2 ) 警吨) 唱j i l nm 、昼。表示为激活粒子的状态转换速率常数，nh 、氏表示为失活粒子的 状态转换速率常数，这些参数跟跨膜电压有关，单位为s 。 型 ；口，( 1 一研) 一卢。，l ( 3 3 ) 了2 口m 【1 一研) 一m m ( 3 3 ) 如果假设钠通道从关闭状态到开放状态之间的过程m 与时间t 的变化遵循一 阶动力学方程，那么我们可以得到如下方程： 譬：( 小。一m ) 靠 i 2 【小* 一m j 靠 m 。= 口。( a 。+ 。) r 用= l ( 口卅十卢腑) 等邮。圳h 。= 口 ( 口 + 卢 ) f = 1 ( 口 + 卢 ) 4 7 ( 3 4 ) ( 3 5 ) 第三章s ，中e c g t 波变化仿真研究浙江大学硕士毕业论文 n 。和b 。两个参数只与电压有关，它们的表达式一般是根据实验数据，用参 数估计的方法获得。 2 钾离子通道 钾离子通道( p o t a s si u mc h a n n e l ，简称钾通道) 是细胞内钾离子外流而引 起外向会内向电流的离子通道，而且也是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一 类离子通道。 不同种类的细胞膜上的钾通道有各自的特殊的功能，同一种类的细胞膜上也 可能包含多重钾通道，如心肌细胞膜。钾通道的功能特征比较复杂，但总的来说 可以概括为以下四点：1 、普遍存在性：它广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血 管、胃肠道、血液、内分泌和腺体等细胞；2 、类型最多：迄今为止，是类型最 多的一种离子通道，目前仅电压门控的钾通道就已克隆出几十种亚型，内向整流 钾通道也已克隆出6 大亚型；3 、作用最复杂：在调节细胞的膜电位和兴奋性中起 重要作用，在可兴奋细胞，它起复极和终止a p 、维持静息电位作用，在非兴奋性 细胞，它起跨膜转运、维持细胞体积和信号转换及维持静息电位的作用；4 、是 调节平滑肌舒缩活性的主要离子通道：目前发现平滑肌至少有7 种主要离子通道， 除l 型钙通道、钙敏感氯通道和混合阳离子通道外，其它均为钾通道。它们通过 膜电位来调控平滑肌的舒缩活性，也是内源性血管活性物质作用的主要靶部位。 绔缓艟棼钙敏感钾通道( c a “一s e n s i t i v ekc h a n n e l s ，五) 为一类具 有电压和c 矿依赖性钾通道。去极化和提高 c a “ 。浓度均可激活而开放，k + 外流 使膜复极化或超极化。在血管平滑肌，它为调节其肌源性张力的主要离子通道之 一。 受筋耪暌娄受体耦联类钾通道( r e c e p t o r c o u p l e dkc h a n n e l s ) 是一类 离子型受体( i o n o t r o p i cr e c e p t o r s ) 或离子通道受体( i o nc h a n n e l s r e c e p t o r s ) ，即受体分子中含容许离子通过的微孔道。受体被激活时，其构象 变化而通道开放。 力廊盛壤娄这类钾通道都具有内向整流特性，即引起内向电流大于外向电 流的离子通道。 ( 1 ) 内向整流钾通道( i w a r dr e c t i n e r k c h 枷e l s ，砌，) ，其电压一电流( v i ) 曲线为“n ”型，超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为细小 第三章s m f 中e c g t 波变化仿真研究祈江大学硕士毕业论文 的外向电流。心房肌、心室肌和普肯耶细胞均有k i 通道，但以心室肌细 胞最为丰富，窦房结p 细胞无k i 通道。 ( 2 ) a t p 敏感的钾通道( 押s e s i t i v ek c h a n n c l s ，k a 押，i k ( 册) ) ，为代谢性 调节k + 外流的通道。骨骼肌、包括心脏和血管在内的平滑肌、胰腺b 细胞、 神经、内分泌细胞及肾上腺皮质细胞等均有分布。该通道对机体细胞的功， 能具有重要的调节意义，为一种重要的内源性保护机制。砀口的特征有： 1 、具有高度选择性，该通道对k + 选择性高，对n 分选择性低，而对r b + 的 选择性与k + 相似；2 、受细胞内a t p 佃p 的比率、m g “和g 蛋白的调控，正 常心肌细胞内有3 4 唧o l 一的a t p ，足以抑制其活性，因此在正常生理 情况下，该通道处在失活状态，只有在缺氧、能量耗竭及a t p 减少时，通 道才逐渐被激活而开放；3 、有特异性的开放剂和阻滞剂。 ( 3 ) 钠激活钾通道( n a + a c t i v a t e dk c h 锄e l s ，舫j ) ，也是一种内向整流性钾通 道。首先在心肌细胞中被发现，细胞内n a + 浓度升高达到负荷，膜电位大 于+ 2 0 m v 时才被激活，其电导值较大。 同样，对跟钠通道门控特性的研究相似，h o d g l 【i n h l l 】( 1 e y 通过对枪乌贼神经 轴突细胞膜上的钾离子通道研究，根据一系列的测量结果，给出了k + 电流及电导 的经验公式： i i k = g k 够一e 0 1 取= 石) 式中v 是膜电位，e 。是钾离子的平衡电位，g 。表示钾离子的最大电导，参 数n 代表细胞膜对钾离子的通透性随膜电位和时间的变化，跟m 、h 一样，n 也是无 量纲的参数，取值范围是 o ，1 。 h 0 d g l ( i n 和h u x l e y 提出了跟钠离子通道同样的假设，用n 表示每个粒子处于激 活状态的几率，则它随时间变化的方程为： 鲁；) 一成捍 扣k 一，。一，：? ：砸 7 ， n 。z ( + 成) 吒= 1 ( a 。+ 成) 式中nn 和bn 为速率常数，单位是s ，是跨膜电压的函数。 第三章s h 佰中e c g t 波变化仿真研究浙江大学硕士毕业论文 3 钙离子通道 钙离子通道是人体细胞内最重要的离子通道之一，它存在于机体各种组织细 胞，是调节细胞内c a 2 + 浓度的主要途径。 钙离子通道在正常情况下为细胞外c a 2 + 内流的离子通道。其功能特性也较 为复杂，总的来说，钙离子通道有5 个重要的特性：1 、电压依赖性；2 、激活和 失活速度与钠通道不同，它的激活速度缓慢( 占时2 0 3 0 m s ，) ，失活速度更缓 慢( 占时1 0 0 3 0 0 m s ) ，故在心肌细胞上当钙通道尚未激活时，钠通道便已经 失活，因而心肌细胞动作电位( a p ) 的上升相取决于钠通道，而其后的平台期 取决于钙通道；3 、形成的a p 与钠通道不同，钠通道电流的a p 是锋电位，而钙 通道电流的a p 上升缓慢且有一平台；4 、对离子的选择性较低，在正常状态下， 能选择性让c a 2 + 通过，但在【c a 2 + 】o 浓度下降时，也允许n a + 通过；5 、具有特异性 激活剂和阻滞剂。 钙离子通道按其激活机制不同可以分为电压门控通道和钙释放通道两大类， 下面就这两类不同的钙离子通道进行阐述。 虐压力攫钙遵学根据其电生理和药理学特性不同分为l 、n 、t 、p 、q 和r 等6 个亚型。 ( 1 ) t 型钙通道( t ，i c a _ t ) ：为低电压( 一7 0 一4 0 m v ) 激活的钙通道，其 电导小( 5 8 p s ) ，失活速度快。它主要分布在心脏和血管平滑肌，与细 胞的生长增殖、激素的分泌、某些神经的节律活动及心脏起搏活动等有关。 ( 2 ) l 型钙通道( l ，i l ) ：该通道需要强的去极化才能激活，电导较大 ( 2 5 p s ) ，失活慢，开放持续时间长。它普遍存在于机体各种组织细胞， 特别是骨骼肌和心肌，主要功能是调控肌兴奋一收缩藕联。 ( 3 ) n 型钙通道( n ，l c a n ) ：其电导为2 0 p s ，也需强的去极化激活，但失活 速度中等。目前仅在神经组织中发现，主要触发递质释放。 ( 4 ) p 型钙通道( p ，i 阻p ) ：中等电压激活，分布在脑的普肯耶细胞，调控中 枢递质的释放。 ( 5 ) 0 型钙通道( o ，i 阻o ) ：高电压激活，中等速度失活。这类通道主要分布 于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元等。其功能也与递质释 放有关。 5 0 第三章s m f 中e c g t 波变化仿真研究浙江大学硬土毕业迨窠 ( 6 ) r 型钙通道( r ，i 艮r ) ：中等电压激活，存在于神经细胞。 鳄狰磁翅b 澎这类通道存在于细胞器如肌质网( s a r 0 0 p l 蹈m i cr e t i c u l u m ， s r ) 和内质网( e n d o p l a s m i cr c t i c u l u m ，e r ) 膜上，是钙储内c a 2 + 释放进入 胞浆的途径。这类通道在触发兴奋一收缩耦联、t 一淋巴细胞的激活、卵细胞的 受精和许多其它细胞功能的c a 2 + 介导信号中起关键作用。现已发现有下述两种 钙释放通道： ( 1 ) r y a n o d i n e 受体钙释放通道：它分布在骨骼肌、平滑肌、脑、内分泌、肝 和成纤维细胞等。 ( 2 ) i p 3 受体通道：i p 3 作用于细胞器如e r 或s r 膜上的i p 3 受体引起储