（生物医学工程专业论文）合成57二氯吲哚类化合物的新方法.pdf

a bs t r a c t 5 ，7 - d i c h l o r o i n d o l ed e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n to r g a n i cm a t e r i a l sa n dc h e m i c a l i n t e r m e d i a t e s i th a sn o to n l ym a n ys p e c i a lp h a r m a c o l o g i c a le f f e c t s ，s u c ha sh w t r e a t m e n t ，b u tc o u l da l s ob eu s e da sg r o w t hh o r m o n ef o rp l a n t s ，a d d i c t i v e so ff e e d i n g s t u f f t h e r e f o r e ，i tc o u l db ew i d e l yu s e di nt h ea r e a so fa g r i c u l t u r ea n dm e d i c i n e h o w e v e r , o n l ya f e ws y n t h e t i cm e t h o d sw i t hd i s a d v a n t a g e sa r er e p o r t e db yn o w s oi t i sn e c e s s a r yt oc o m eo u tan e ww a yt og e ts u c hp r o d u c t i nt h i sr e s e a r c h ，o n ep o tr e a c t2 ，4 - d i c h l o r o - - 6 - i o d o a n l i n ea n d c a r b o n y lc o m p o u n d t og e to u rd e s i r e d5 ，7 - d i c h l o r o i n d o l er i n gs t r u c t u r e ，a n di ti sc o n v e n i e n tt og e ts u c h p r o d u c t ，w h i c hs i m p l i f i e st h ew h o l er e a c t i o nt ot w os t e p s i tw o u l ds a v i n gt h er e a c t i n g m a t e r i a l sa n dl e s s e nt h ew o r ki n t e n s i t y 2 ，4 - d i c h l o r o a n l i n ew a sa st h es t a r t i n gm a t e r i a l st os y n t h e s i z ec y c l i z a i o n s u b s t r a t e2 ，4 - d i c h l o r o 6 - i o d o a n l i n eb yi n t r o d u c i n gai o d oa t o mi n t ot h e6 t hp o s i t i o n o fa n l i n ec o m p o u n d s t w od i f f e r e n ti o d i n a t i o nm e t h o d s i c li o d i n a t i o na n do x i d a t i v e i o d i n a t i o n ，w e r ec o m p a r e dt oc h o o s et h eb e s to n e a b o u tt h ea n n u l a t i o no f5 ，7 一d i c h l o r o i n d o l ed e f t v a t i v e s ，w ep e r f o r m e dt h e r e a c t i o no f2 ，4 一d i c h l o r o - 6 - i o d o a n l i n ea n dp y r u v i ca c i dt o g e t5 ，7 一d i c h l o r o i n d o l e 2 - c a r b o x y l i ca c i d ，w h i c hw a sc h a r a c t e r i z e db y1 h - n m ra n df t - i r t h eo p t i m i z e d c o n d i t i o n si so b t a i n e da sf o l l o w i n g ：t h er a t i oo fp d ( o a c 2 ) ( 3 m 0 1 ) t op ( o t 0 1 ) 3i s 1 ：2 ， r e a c t i o nt i m e5 h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea b o u t8 0 a n de t h y l a m i n ea sb a s e k e yw o r d s ：5 7 - d i c h l o r o i n d o l ed e r i v a t i v e s ；a n n u l a t i o nr e a c t i o n ；o n ep o t r e a c t i o n ；h e c kr e a c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丕壅盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：毕砺盎 签字日期： z 口1 年f 月西曰 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕壅盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权丕盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 印蹈髟 斗 签字日期：沙1 年f 月似妇 导师签名： 形刃为 签字目期：幽严厂月狮 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 1 概述 第一章文献综述 吲哚又名2 ，3 苯并吡咯，是重要的医药、农药、食品及饲料添加剂、香料 的原料，是目前国内外热点研究的杂环类精细化工中间体【1 1 。 5 ，7 二氯吲哚化合物是吲哚化合物中很重要的一类，其结构式为 5 ，7 一二氯吲哚化合物具有各种各样的生理活性，例如作为植物生长调节素； 在医药方面，主要用于抗炎、抗菌、抗病毒、治疗高血压等药物的合成。 1 1 1 在药理作用方面 ( 1 ) 5 , 7 二氯吲哚3 苯基化合物2 】 这是一类重要的抗h w 的药物，特别是对于h i v 的抗性品系有着重要的药物 作用。这类药物，包括非核苷抑制剂( n n i ) ，通过与邻近聚合酶的h i v 1r t 的 变构部位结合，改变r t 的构型和活性，从而干扰信使核糖核酸的形成，达到酶 的非竞争性抑制作用。其结构式为 ( 2 ) 2 - ( 4 - ( 4 氯2 ，5 二甲氧基苯基) 5 ( 2 环己基乙基) 噻唑一2 - 胺基甲酰) 一5 ，7 一 二氯吲哚1 乙酸【3 】 这是一类重要的肠促胰酶肽( c c k ) ，它主要负责体内食物的消化，参与许多 食物消化过程，它也存在大脑中，作为神经肽，通过刺激c c k b 型接受器来调 节脑部功能。其结构式为 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 c o h 1 1 2 作为植物生长调节素的作用 n h s ( 1 ) 5 , 7 二氯吲哚3 - 乙酸 5 , 7 二氯吲哚3 乙酸的报道最早见于1 9 7 8 年，是一种比较有用的抗生长素 【4 】，无论是单独使用还是和其他生长调节试剂一起使用，它都会对植物生长各个 方面产生影响，例如：果实的生长，糖份含量的增加，受伤组织的修复，农作物 产率的增加等方面【5 1 。其结构式为 o c l o h ( 2 ) 4 , 4 ，4 三氟3 ( 5 , 7 二氯吲哚3 ) t i 骏t 6 j 随着人口的增加，人们对于农作物的产量有了更大的需求。刺激植物根茎的 生长是一种比较切实有效的提高农作物单位产量的方法，但是一般的植物生长刺 激素并不足以达到刺激根茎增长的要求，而4 ，4 ，4 三氟3 一( 5 ，7 - 二氯吲哚3 ) 丁酸 则具有加速根茎生长的功用，能有效提高农作物根部的生长，增加单位产量。其 结构式为 c i ( 3 ) 2 ( 5 ，7 二氯3 g i n , s ) 丙酸【7 】( 5 ，7 c 1 2 2 i p a ) m a s a t o 和y a s u j i t o 等存2 0 0 4 年发现了另一种对植物生根插枝有重要作用的 吲哚类化合物，并对这个化合物 的两种空间异构体进行了分离，比较了 ( s ) 一( + ) 2 ( 5 ，7 一二氯一3 - 吲哚基) 丙酸和( r ) - ( 一) 一2 一( 5 ，7 二氯一3 - 吲哚基) 丙酸两种异 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 构体的生物活性，发现( s ) ( + ) 5 ，7 c 1 2 2 l p a 有着和强抗生长素2 - ( 5 ，7 二氯一3 吲哚 基) 异丁酸类似的作用，而( r ) - ( 一) - 5 ，7 一c 1 2 2 一i p a 则有着较大的激素植物生长的活 性。其结构式为 h o h ( r ) - ( + 2 一( 5 ，7 一d i c h l o r o - 3 一i n d o y 1 ) p r o p i o n i ca c i d o h ( s ) 一( + ) 一2 一( 5 ，7 一d i c h l o r o - 3 - i n d o l y l ) p r o p i o n i ca c i d 1 25 ，7 二氯吲哚化合物的合成方法现状 吲哚类化合物是重要的有机原料，它不仅可以合成燃料、制备香料，而且可 以用作植物生长素、饲料添加剂，还可以治疗心血管病、糖尿病等多种疾病，因 此在工业、农业及医药等领域中有十分广泛的重要用途。吲哚类化合物的合成方 法很多，直接合成吲哚环的方法有盯移位重排环化、亲核环化、还原环化、氧化 环化、过渡金属催化环化等。 上述各种合成方法中，可以用于5 , 7 二氯吲哚化合物的制备方法并不多，仅仅 有几类方法适合于制备这种苯环上二氯取代的吲哚化合物，下面分别介绍这几种 方法。 1 2 1f i s c h e r 法 盯移位重排是合成吲哚环化合物的重要方法之一，其中f i s c h e r 3 ，3 位重排 是最为经典的方法，迄今已有一百多年的历史。在z n c l 2 ，b f 3 ，h 2 s 0 4 或其他酸 性催化剂存在下，脂肪族醛、酮或酮酸类的芳腙衍生物经加热、分子内缩合、 3 ， 3 1o 移位重排及脱氮环化等作用，最终得到吲哚环化合物。这种方法是近年来合 成含复杂吲哚环结构的药物的常用方法。 f i s c h e r 【3 ，3 位重排反应的机理类似于邻联苯胺重排，反应机理如下瞄j ： 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 馘r 1 + 一 r 2 n h 2 互变异构 h + 迁移 r 2+ n h 3 1 3 ，3 】一6 重排 - - - - 2 h + h r 2 n 町、 h f i s c h e r 法在5 , 7 二氯吲哚衍生物的合成中同样有着重要的应用，许多不同结 构的5 ，7 一二氯吲哚化合物都是通过这个方法制得，下面举例介绍其中几种： 1 2 1 1 5 , 7 二氯2 苯基吲哚的合成方法o 】 5 7 二氯2 苯基吲哚的合成路线如下： d b n h 2 c i c - 匆h n - n + 茜二 a 甸+ 由一 z n c h + n h 3 ( 1 ) 2 , 4 二氯苯肼的合成 向含2 5 9 二氯苯胺的l o o m l 冰醋酸溶液中加入5 0 0 m l 浓盐酸，混合溶液在 冰浴下冷却到0 c 。向上述混合溶液中加入4 0 m l 的亚硝酸钠水溶液( 含11 9 叩 一 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 n a n 0 3 ) ，将其过滤得到固体重氮盐，滴加二水氯化锡的盐酸溶液，过滤，滤饼 用饱和食盐水洗，最后加入氢氧化钠溶液，利用酯萃取后结晶得产物。 ( 2 ) 2 , 4 二氯苯腙的合成 向等比例的2 ，4 二氯苯肼和苯乙酮反应液中加入两滴冰醋酸，加热反应2 小 时，反应完成后利用无水乙醇结晶，得白色晶体。 ( 3 ) 5 , 7 二氯2 一苯基吲哚的合成 2 ，4 一二氯苯腙和1 0 倍量的无水氯化锌在强烈搅拌下缓慢升温，反应结束后， 向融化物中加入干净的沙子和1 0 0 倍的2 盐酸溶液，再反应2 - 4 小时，在移出 盐酸溶液后的剩余物中加入苯，再过氧化铝柱，最后重结晶得到产品。 1 2 1 25 。7 二氯吲哚的合成 1 9 6 5 年h e a t h b r o w n 等【l l 】将j a p p k l i n g e m a n n 反应制备苯腙的方法引入到 5 ，7 二氯吲哚的合成中，利用重氮盐和a 甲基乙酰乙酸乙酯反应，失去乙酰基生 成丙酮酸乙酯2 ，4 二氯苯腙，随之进行f i s c h e r 环合、水解脱羧生成目标产物。 反应过程如下： c + n h 2 c oo o d i a z o t i z a t i o n c o u p l i i l g c l h y d r o l y z a t i o n d e c a r b o x y l a t i o n 1 2 2 利用格氏试剂还原环合生成5 , 7 二氯吲哚化合物 格氏试剂还原环合法是近年来合成多环化合物的常用方法。该方法的反应原 料多为硝基苯化合物，其中b a r t o l i 利用邻取代硝基苯和三当量的格氏试剂反应 是制备7 取代吲哚的重要反应【1 2 】。1 9 9 1 年，b a r t o l i 等【1 3 】用此法制备了5 ，7 二氯 吲哚化合物，反应中使用亚硝基苯化合物为起始物，格氏试剂和亚硝基化合物近 似比例为1 ：1 。在5 0 c 温度下，向2 ，4 二氯亚硝基苯的丁醚溶液中滴加格氏试剂 ( 1 ( 三甲基硅烷) 乙烯基溴化镁) ，然后升温至o 反应过夜，萃取、干燥、加压 蒸溜后柱层析得到5 ，7 二氯1 三甲基硅烷吲哚。反应如下： 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 c + s i m e 35 0 t o o c c i = a r - i 的键强度顺序，卤化物作为 h e c k 反应底物的活性顺序正好相反：a r - c l a r - b r 9 9 ( 面积归一法) ，谱图见3 4 2 。 3 4 氧化碘化法 除用一氯化碘获得高亲电性的碘正离子外，还可使用活化剂( a c t i v a t o r s ) 的 方法，即在碘化反应中，活化剂使碘分子或碘负离子不断转变成高亲电性的碘正 离子，碘正离子亲电取代得到目标碘化产物。可以作为活化剂的物质很多，如毒 性较高的重金属【3 2 1 ( 铅，汞，铬等) ，强氧化剂【3 3 3 4 】( 铬酸钾，高锰酸钾，浓硫 酸) ，强酸或碱性条件f 3 5 3 6 ( 三氟乙酸，浓硫酸，氢氧化钾) 等。但上述方法大 部分存在着条件苛刻、活化剂昂贵、环境污染大等缺点。 本实验选用温和的氧化剂h 2 0 2 3 7 1 作为碘化反应活化剂，活化生成碘正离 子，从而碘化2 ，4 二氯苯胺得到苯胺环合底物。反应过程如下： 3 4 1 实验方法【3 7 】 + h 2 0 2 + h 2 s 0 4 ( 浓) + k i + k # 0 4 + h 2 0 在装有机械搅拌和回流冷凝器的四口烧瓶中加入溶剂h 2 0 m e o h = 3 1 ( 1 6 0 m l ) ，搅拌下缓慢加入浓h 2 s 0 4 ( 1 0 99 8 ) ，然后加入k i ( 1 6 7 9o 1 m 0 1 ) 和2 ，4 二氯苯胺( 1 6 4 90 1 t 0 0 1 ) ，最后在冰水浴中滴 j i h 2 0 2 ( 2 4 6 93 0 0 2 m 0 1 ) ， 滴加过程中温度维持在1 0 左右，当h 2 0 2 ( 3 0 ) 滴加完毕后开始升温，搅拌下 ( 6 0 ) 反应7 h 后停止加热，待反应液冷却倒出。向反应液中加入0 1 m o l l 的硫 代硫酸钠溶液，除去碘分子，直至反应液不再使淀粉试纸变色为止。过滤，得 粗品( 2 4 3 9 ) ，将上述粗品溶于乙酸溶液中，加3 5 的n a o h 溶液中和，调节p h 值到l o 左右，冰水浴冷却3 h 以上，过滤得固体，5 5 下干燥5 h 得到精制产物2 ( 2 1 2 9 ，7 4 ) 。 笋a审a 天津大学硕士学位论文第三章2 ，4 一二氯- 6 - 碘苯胺底物的制备 3 4 2 定性分析 ( 1 ) 熔点测定： 熔点测定结果为：( 1 ) 8 2 7 8 3 3 ；( 2 ) 8 2 4 8 3 4 ：( 3 ) 8 2 5 一8 3 4 。产品熔程和文献值( 8 4 0 ) 基本一致，初步判定为同一物质。 ( 2 ) 肌c h p l c 操作条件同3 3 3 ，结果参见图3 1 和3 2 。原料( 2 ，4 二氯苯胺) 和产 物2 的h p l g 保留时间分别为6 5 4 0 r a i n 和1 1 4 7 3 r a i n 。将3 3 1 中得到的产物1 和氧化碘化法的产物2 混合进样，h p l c 中为单一色谱峰，所以为同一种物质。 图3 12 二氯苯胺的液相色谱图 f i g3 12 ， - d i c h l o r o a n l i n e sc h r o m a t o s r a m s 蟹 l q - 图3 22 争二氯6 坝苯胺的液相色谱图 f i g3 2p r o d u c t sh p l cc h r o m a t o g x a m s ( 3 ) 红外光谱图 产物的红外谱图如图3 3 所示。由图可见，3 0 0 0c m d 以上的两个强峰3 4 1 9 2 3 c m 1 和3 3 1 7 0 2c m 1 为苯胺的1 ) ( n h 2 , a s ) 和1 ) ( n h 2 ，s ) 吸收带，1 6 1 0 3c m - 1 为伯胺 的6 ( n h 2 ，s ) 吸收带；3 0 7 2 7c m - 1 为苯环的v ( = c - - h ) 吸收带，8 5 8 1 8 2c m 1 处的6 ( = c h ) 面外弯曲震动吸收带表明苯环是1 、2 、3 、5 四取代苯，1 6 1 0 3 c m 1 ( 被伯胺6 ( n h 2 ，s ) 吸收带覆盖) 、1 5 6 5 9 4e r a 1 、1 5 4 0 8 7c m 一、1 4 5 2 1 6c m 叫 为苯环骨架伸缩振动特征峰；7 0 3 9 0 2 锄j 为c c l 键的吸收带；将产物红外谱图 与反应物2 ，4 二氯苯胺的红外谱图( 图3 4 ) 进行比较可知，产物谱图上的5 5 1 5 5 1 c m 1 处的峰，可能是c i 键振动的结果。 天津大学硕士学位论文 第三章2 ，4 一二氯一6 一碘苯胺底物的制备 零 o c 蔓 e 们 c 窭 i - - w a v e n u mb e r ( c m 一) 图3 32 ，4 二氯苯胺的红外光谱图 f i g3 3f t - i rg r a p ho f 2 ，4 一d i c h l o r o a n l i n e w a v e n u m b e r ( c m 1 ) 图3 4 产物的红外光谱图 f i g3 4f t i rg r a p ho fp r o d u c t s ( 4 ) 1 h - n m r 图 由j h n m r 谱图( 图3 ，5 ) 可知，该化合物有三种化学等同核，从右向左三 组峰所代表的1 h 核数之比为3 3 9 8 ：1 8 4 2 ：1 4 8 = 2 ：1 ：1 ，而产物2 , 4 - 二氯一6 一碘苯胺 一2 2 文moc=一c母j卜 天津大学硕士学位论文第三章2 ，4 - - - 氯- 6 - 碘苯胺底物的制备 i - 一一 b 。 图3 6 产物的h 核磁共振图 f i g3 61 h n m r o f p r o d u c t s 譬善摹 臻 譬”啭 备 j 的三种不同的氢原子的比例正好为2 ：1 ：1 。对于目标产物，苯环上两个氢原子的 化学位移值估算为：5 1 = 7 2 6 + 0 0 3 + 0 3 9 - 0 0 9 - 0 2 5 - - 7 3 4 ，8 2 = 7 2 6 + 0 0 3 + 0 0 3 0 0 3 0 2 5 = 7 0 4 ，与核磁谱图上低场中邻近的两个峰7 2 6 0 ，7 5 3 6 近似；芳香伯胺的 氢核化学位移出现在2 5 5 0 上，对于2 , 4 二氯6 礅苯胺结构，由于苯环上连着 三个吸电子集团，诱导作用使化学位移向高场移动，所以峰应较靠近5 0 ，与图 谱上4 5 2 0 的峰正好对应。所以综合考虑熔点、1 h n m r 信息，产物为2 ，4 二氯6 碘苯胺，其结构为： h 3 n ，比 c l h 2 图3 52 , 4 二氯6 - 碘苯胺结构图 f i g3 5s t r u c t u r eo f 2 。4 _ d i c h l o r o - 6 一i o d o a n l i n e 2 3 ti；、s- |一 一 ； i 。 0 ， 一 洲 ” 天津大学硕士学位论文第三章2 ，4 - - - 氯一6 一碘苯胺底物的制各 3 5 碘分子直接碘化法 除采用3 3 和3 4 中的两种亲电性高的碘正离子碘化芳烃的方法外，在专利 w 0 2 0 0 5 0 9 7 7 2 7 【3 8 】中还提到了一种不用活化剂，碘分子直接碘化苯胺衍生物的 方法。底物( 2 ，4 二氯苯胺) 在反应之前研磨成极细的固体颗粒( 5 0 1 5 0 9 r e ) ，反应在 弱碱性水溶液中进行，过程简单，但是该法对固体颗粒的大小要求很高，实验室 设备不易做到。 3 5 1 实验方法和步骤 ( 1 ) 固体碘升华精制： ( 2 ) 研钵研磨2 ，4 _ 二氯苯胺l h 以上成为极细的固体颗粒； ( 3 ) 向5 0 0 m l 的三口烧瓶中加入2 牟二氯苯胺( 极细固体颗粒) ，硫酸氢钠 ( 3 7 9 ，0 4 4 0 m 0 1 ) 和水2 0 0 m l ，然后于搅拌下缓慢滴加含融( 5 0 9 ，0 。3 0 1 t 0 0 1 ) 和碘( 7 6 9 ，0 2 9 9 m 0 1 ) 的水溶液l o o m l ，滴加过程持续4 5 m i n 左右，继续搅拌， 8 0 下反应5 h 以上。 实验结果为：反应5 h 后，反应液颜色不变，仍未观察到有明显的固体碘含 量反应。h p l c 测定结果表明，原料2 ，4 二氯苯胺依然是主峰，没有2 ，4 二氯6 碘苯胺峰出现，这说明反应没有进行。其原因可能是实验室设备无法达到专利上 要求的颗粒粒径大小，影响了反应物的活性。 3 6 三种碘化方案的比较与选择 通过对3 3 、3 4 、3 5 三种碘化方法的实验研究发现，采用一氯化碘的碘化反 应和双氧水氧化碘化反应都可制得2 ，4 二氯6 碘苯胺，且产率教理想；而3 5 的方 案，由于无法达到文献要求的固体颗粒大小，实验失败。 由以上实验结果可知，尽管一氯化碘碘化反应步骤简单，产率较高( 7 8 ) ， 但氯化碘具强腐蚀性和易分解，不便于使用和储存：而双氧水氧化碘化法使用 廉价易得的原料和活化剂，产率也较高( 7 4 ) ，而且双氧水氧化后的产物为水， 故产生的对环境有害的废液少。 综上考虑，本研究选择3 4 所述的双氧水氧化碘化法作为底物2 ，4 - 二氯一6 碘苯 胺的制备方法。 天津大学硕士学位论文第四章5 ，7 一二氯吲哚一2 甲酸的制备和分离 4 1 引言 第四章5 ，7 二氯吲哚- 2 甲酸的制备和分离 第二章和第三章分别确定了初步反应条件、环合底物和环合苯胺底物的制各 方法。本章将采用苯胺底物和酮的“缩合- h e c k ”一锅环合反应方法制备5 ，7 二氯吲 哚衍生物，并考察各种因素如反应温度、反应时间、催化剂用量等对反应的影响， 优化反应条件，对反应产品进行结构鉴定，产物的分离方法等。 苯胺底物和酮的“缩合h e c k 一锅环合反应如下所示： c + o 4 2 实验原料及设备 o p d ( o a c ) 2 p ( o - t 0 1 ) 3 c i o h + n e t 3d m f 实验所用原料见表4 1 ，实验所用设备及检测仪器见表4 2 。 表4 1 实验原料 t a b e l3 1e x p e r i m e n t a lm a t e r i a l s h 天津大学硕士学位论文 第四章5 ，7 一二氯吲哚一2 一甲酸的制各和分离 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 正己烷 乙酸 薄层层析硅胶( g f h ) 正己烷 乙醚 氨水 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 天津光复化学试剂公司 天津光复化学试剂公司 青岛海洋化工厂 天津光复化学试剂公司 天津光复化学试剂公司 天津科威化学试剂公司 1 9正丙醇 分析纯 回上 表4 2 实验设备及检测仪器 t a b l e4 2e x p e r i m e n ts e t u pa n da n a l y t i c a li n s t r u m e n t s 4 3 实验过程 于装有球形冷凝管、磁力转子和液下温度计的5 0 m l 三口烧瓶中加入2 , 4 - 二 氯一6 一碘苯胺( 2 。8 7 9 9 ，1 0 m m 0 1 ) 、丙酮酸( 2 6 4 2 9 ，3 0 m m 0 1 ) 和d m f 2 0 m l ，向 反应液中通入氮气( 2 0 m i n ) 排除反应系统中的空气；再向排气后的反应系统中 2 6 天津大学硕士学位论文第四章5 ，7 一二氯吲哚一2 一甲酸的制备和分离 快速加入已称量好的三乙胺( 3 3 0 4 9 ，3 0 r e t 0 0 1 ) 、醋酸钯( 1 1 2 m g ，0 5 r e t 0 0 1 ) 和p ( o - t 0 1 ) 3 ( 3 0 5 r a g ，l m m 0 1 ) ，密闭系统后继续通入氦气排除空气( 5 r a i n l o m i n ) ； 油浴升温开始反应，氮气保护下，反应在10 0 ( 2 进行3 h ，然后停止加热，反应液 冷却至室温后倒出、过滤，向滤液中加入二次蒸溜水3 0 m l ，利用乙酸乙酯进行 萃取( 3 0 m l x 5 ) ，合并有机层，加入无水硫酸镁，搅拌下干燥3 h - 5 h 。将干燥后 的溶液过滤，滤液减压旋蒸后得到棕色油状物( 5 1 l g ) ，装入小药瓶中以备检测 之用。 4 4 产物的初步定性分析 ( 1 ) h p i 检测 液谱柱：h y p e r s i lb d sc 6 h 55 t i m ： 色谱柱规格：4 6 m m x 2 5 0 m m ： 检测波长：n - 2 8 8n m 【4 0 】； 流动相4 甲醇，磷酸水溶液( p h = 2 6 2 ) = 4 5 5 5 1 4 0 h p l c 检测结果见图4 1 和4 2 。比较原料的唧c 色谱图和产物混合物的 h p l c 色谱图可以看出，反应3 d , 时后，产物混合物的色谱图中原料( 2 ，4 - 二氯6 碘苯胺保留时间为1 5 9 6 5 r a i n ) 的色谱峰消失，保留时间1 3 5 9 8 m i n 处出现一个主 产物色谱峰。 _ 一 一 “一点蔓譬卿坠! ”盟业盐弛三整2 - 匕- 蝉5 眦 a t ! th 叫 v 【 洲 + i鼍 * h ! ，矗 l = j t 1 2 o _ _ -，、 ：。、，、一 一 丁t 。广丁h 磊t 1 i 广f 一”“卜下_ _ t 了气1 广酝爵下百百1h 而 图4 12 , 4 二氯6 碘苯胺图4 2 未知产物的液谱图 f i 9 4 12 ，伽i c h l o r o - 6 - i o d o a n l i n ef i g4 2u n i d e n t i f i e dp r o d u c t ( 2 ) h p l c m s 检测 由h p l c 分析可知，产物混合物的瑚? l c 色谱图中，在1 3 5 9 8 m i n 处出现一 个主产物的色谱峰。为了确定该色谱峰是否为目标产物( 5 ，7 二氯吲哚- 2 一甲酸) ， 天津大学硕士学位论文 第四章5 ，7 二氯吲哚一2 甲酸的制各和分离 需采用高效液相色谱一质谱联用法，测定其质谱结构图和分子离子峰，初步判断 是否为目标产物( 5 ，7 二氯吲哚2 甲酸) 。 i - i p l c m s 条件为： 仪器名称：l c qa d v a n t a g em a x 液质联用仪： 液谱柱：b d s ，c 1 8 反相； 色谱柱规格：4 6 m m x15 0 r a m ； 检测波长：1 1 = 2 8 8n m 【3 9 】： 流动相：甲醇乙酸水溶液( p h = 2 6 2 ) = 6 0 4 0 ； 保留时间：1 6 6 3 2 r n i n ； 离子源：e s i ( 较温和离子化方法，可很好地保留分子离子峰) 。 主产物的质谱图参见图4 3 。为了确定图4 3 中的物质是否为目标产物( 5 , 7 二氯吲哚- 2 甲酸) ，需确认( 1 ) 2 2 8 1 峰应为分子离子峰，而且其数值应与目标 产物的分子量一致；( 2 ) 目标产物的断裂方式应能合理解释图中主要离子峰之间 的关系。 2 3 ，f 粥6 3 - 、- 7 h 爿n g j e n c j b a o 颤y 膪i ，! i a j c e ”3 3 乒2 、c ；0 60 85 8 。4 3a m 2 0 0 6 0 6 3 0 一z h a n 9 一l e r l g b a o i i w o i i i a # 3 5 9 3 7 , r t ：2 9 2 3 0 7a m ：1 6n l ：2 6 6 e 6 奎 昌 5 爱 皇 互 显 2 3 0 ，1 馏。鸺2ll1 f 3 6 22 2 奠 2 3 2 l 图4 3 主产物的质谱图 f i g4 3m a s ss p e c t r u mo f p r o d u c t s 一2 8 天津大学硕士学位论文第四章5 ，7 一二氯吲哚一2 一甲酸的制各和分离 分子离子峰的确认准则为： ( 1 ) 它必须是谱图中最高质量的离子； ( 2 ) 它必须是奇电子离子： ( 3 ) 它必须能够通过合理的离子碎裂机理，产生谱图中的一些重要离子， 即能够写出由它产生这些重要离子的途径； ( 4 ) “氮规则”，即：若一个化合物含有偶数个氮原子，则其分子离子的质 量将是偶数；若一个化合物含有奇数个氮原子，则其分子离子的质量数为奇数； 根据上述分子离子峰确认准则和目标产物( 5 ，7 二氯吲哚2 甲酸) 结构，对 图4 3 解析如下： ( 1 ) 2 2 8 1 为谱图中的最高峰，由于图中的离子为负一价离子，其真正的离 子质量应为2 2 8 1 + h + = 2 2 9 1 ，而目标产物5 ，7 二氯吲哚2 甲酸的分子量为 2 2 9 0 5 ； ( 2 ) 2 2 8 1 为单负离子： ( 3 ) 除2 2 8 1 的离子峰外，其次是1 8 4 2 的离子峰，其与2 2 8 1 的质量差为 4 4 ，可能为5 ，7 二氯吲哚一2 甲酸脱羧、失去一分子c 0 2 ( 分子量为4 4 ) 后得到 的裂解产物； ( 4 ) 2 2 8 1 + h + 为奇数，说明含有奇数个n 原子，同样符合5 ，7 二氯口引哚2 甲酸分子一个n 原子的特点； ( 5 ) 同位素峰的判定：c l 的同位素c 1 3 5 ，c 1 3 7 的自然丰度比为3 ：1 ，所以 含两个c l 的物质其质谱峰m m + 2 m + 4 的比值为9 6 1 。图4 3 中 2 2 8 1 2 3 0 1 2 3 2 1 近似为9 6 1 ，这表明该谱图所反映的物质含有两个c 1 ，与目标 产物相符。 综合以上分析，可以确认2 2 8 1 是分子离子峰，且上述各项在目标产物5 ，7 二氯吲哚2 甲酸的结构中都能找到合理