（生物医学工程专业论文）可生物降解聚醚聚酸酐的合成及其胶束化行为的研究.pdf

西南交通大学硕士研究生学位论文第1 i 页 胞生长的抑制作用，三元共聚物胶束具有良好的生物相容性，载药胶束对肿瘤细胞的 生长具有明显的抑制作用。 3 通过改变共聚物结构，共聚物在体系中浓度，其中亲水链的分子链长短和水溶 液温度成功制备了不同形貌的聚醚聚酸酐三元共聚物胶束。聚合物的疏水性增加，聚 合物在水中的浓度的减少，p e g 分子链长度的减少和体系中温度的提高都有利于得到 非球形( 囊泡，管状和蠕虫状等) 的聚合物胶束。同时，不同形貌的聚醚聚酸酐三元 共聚物胶束在载药效率和载药量上有明显差别。通过m t t 的检测，不同形貌的胶束对 其的生物相容性及细胞的吞噬作用也有显著影响。 关键词：聚醚一聚酸酐；聚合物胶束；温敏性；形貌变化 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 i i 页 a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，a m p h i p h i l i cc o p o l y m e r sb e c o m em o r ea n dm o r ea t t r a c t i v ec o n s i d e r i n g t h ep o t e n t i a lo fm a c r o m o l e c u l en a n o s t y l e ( m i c e l l e ) i nm a n yf i e l d s i ti sw e l lk n o w nt h a t p o l y m e r i cm i c e l l e sh a v eu n i q u ec o r e s h e l la r c h i t e c t u r ec o m p o s e do fh y d r o p h o b i cs e g m e n t s a si n t e r n a lc o r ea n dh y d r o p h i l i cs e g m e n t sa ss u r r o u n d i n gc o r o n ai na q u e o u sm e d i u m p o o r l y w a t e r - s o l u b l ed r u g sc a nb es o l u b i l i z e dw i t h i nt h eh y d r o p h o b i cc o r eo ft h em i c e l l e a sa r e s u l t ， p o l y m e r i cm i c e l l e sc a ns u b s t a n t i a l l yi m p r o v et h es o l u b i l i t ya n db i o a v a i l a b i l i t yo fv a r i o u s h y d r o p h o b i cd r u g s t od a t e ，b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i cm i c e l l e sh a v ef o u n di n c r e a s i n g a p p l i c a t i o n sa sn a n o - s c a l e dc a r r i e r si nd r u gd e l i v e r ys y s t e ms i n c et h e yc a np r o v i d es e v e r a l a d v a n t a g e si n c l u d i n ge s c a p i n g f r o mr e t i c u l o e n d o t h e l i a ls y s t e m ( r e s ) u p t a k e ，l o n g c i r c u l a t i o ni ns y s t e m i cf l u i d ，p a s s i v et a r g e t i n gi n t os p e c i f i ct i s s u e sa n d s i m p l es t e r i l i z a t i o n t h et w o - c o m p o n e n tp o l y ( c p p ：s a ) c o p o l y m e r sa r eb i o c o m p a t i b l e ，b i o d e g r a d a b l e t h r o u g hs u r f a c ee r o s i o n ，a n dh a v eg a i n e di n c r e a s i n ga t t e n t i o nf o rs u s t a i n e dd r u gd e l i v e r y a p p l i c a t i o n s h o w e v e r ，p o l y ( c p p ：s a ) c o p o l y m e r sa r eh y d r o p h o b i c ，a n dt h e i rh y d r o l y t i c d e g r a d a t i o nn e e dr e l a t i v e l yl o n gt i m e ，w h i c hr e s u l t si nt h el i m i t a t i o no ff u r t h e ra p p l i c a t i o n s i nd r u gd e l i v e r ys y s t e m i tw a sr e p o r t e dt h a tt h ei n c o r p o r a t i o no fp e gc o u l dn o to n l y i n c r e a s et h eh y d r o p h i l i c i t yb u ta l s om i n i m i z ep r o t e i na d s o r p t i o na n dd e c r e a s en o n s p e c i f i c c e l la d h e s i o n i nc o n t r a r yt ot h ep e gc o m p r i s i n gt h eh y d r o p h i l i cb l o c k ，t h ec p pa n ds a c h a i n sw e r ec h o s e na s t h e h y d r o p h o b i cb l o c k s i nt h eb a c k b o n eo ft h ea m p h i p h i l i c p o l y ( p e g ：c p p ：s a ) t e r p o l y m e r s t h i sp a p e ra l s or e s e a r c hi nt h i sr e s p e c t ，t h em a i nr e s u l t sa r e a sf o l l o w s ： 1 as e r i e so fa m p h i p h i l i cp o l y ( e t h e r - a n h y d r i d e s ) t e r p o l y m e r sc o m p o s e do fs e b a c i ca c i d ( s a ) ，1 , 3 - b i s ( c a r b o x y p h e n o x y ) p r o p a n e ( c p p ) a n dp o l y ( e t h y l e r i eg l y c 0 1 ) ( p e g ) w e r e s y n t h e s i z e d v i am e l t c o n d e n s a t i o n p o l y m e r i z a t i o n t h e r e s u l t a n t t e r p o l y m e r s w e r e c h a r a c t e r i z e db y1 h n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y ( 1 h - n m r ) ，f o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( f t - i r ) ，g e lp e r m e a t i o nc h r o m a t o g r a p h y ( g p c ) ，x r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，p o l a r i z a t i o no p t i c a lm i c r o s c o p e ( p o m ) ，d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t e r ( d s c ) a n d w a t e rc o n t a c ta n g l e ( c a ) b i o d e g r a d a b l em i c e l l e sw e r ep r e p a r e dv i aa p r e c i p i t a t i o nm e t h o d t h r o u g hs e l f - a s s e m b l e t h es h a p eo ft h e s em i c e l l e sw a su n i f o r ma n ds p h e r i ca c c o r d i n gt ot h e a t o m i cf o r c em i c r o s c o p y ( a f m ) a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) i m a g e s t h e d y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n gm e a s u r e m e n t s ( d l s ) i n d i c a t e dt h a tt h ed i a m e t e r so fm i c e l l e sw e r e t y p i c a l l yi nt h er a n g eo f9 0 35 0n l n 西南交通大学硕士研究生学位论文 第1 v 页 2 t h e s ea m p h i p h i l i ct e r p o l y m e r sc a ns e l f - a s s e m b l ei n t on a n o s c a l e dm i c e l l e sb ya p r e c i p i t a t i o nt e c h n o l o g y t h el o wc r i t i c a lm i c e u ec o n c e n t r a t i o n ( c m c ) m i c e l l e sw e r e f o r m e df r o mt h et e r p o l y m e r si na l la q u e o u sp h a s e t h em o r p h o l o g ya n da v e r a g es i z eo ft h e s e m i c e l l e sw e r ed e s c r i b e dd e t a i l e d l yb yv a r i a t i o no ft h et e m p e r a t u r ea n dt h ec o n c e n t r a t i o no f p o l y m e ra q u e o u ss o l u t i o n ，a n dt h en a t u r eo ft h et e r p o l y m e r s m o r e o v e r ，t h et e r p o l y m e r a q u e o u ss o l u t i o n sw i t hah i 曲c o n c e n t r a t i o n ( 4 - 2 5w t ) u n d e r w e n t s o l - t o g e l t r a n s i t i o na s t h et e m p e r a t u r ei n c r e a s e df r o m2 0t o7 0 t h ec y t o t o x i c i t yo ft h ep o l y m e r i cm i c e l l ew a s f i n a l l ye v a l u a t e db a s e do na no s t e o b l a s t sp r o l i f e r a t i o ns t u d y nv i t r or e l e a s ep r o f i l es h o w e da s l o w e ra n ds u s t a i n e dr e l e a s eo fd o x o r u b i c i n d h c l ( d o x h c l ) l o a d e dm i c e l l e s a n dt h e c y t o t o x i c i t yr e s u l t so fb l a n km i c e l l e sa n dd r u gl o a d e dm i c e l l e ss h o w e dt h a tt h ep e g - b a s e d e t h e r - a n h y d r i d et e r p o l y m e rm i c e l l ew a sas a f ec a r t i e ra n dt h ee n c a p s u l a t e dd o x h c l r e m a i n e di t sp o t e n ta n t i t u m o re f f e c t 3 t h em o r p h o l o g i c a lt r a n s i t i o n so ft h e s ea r c h i t e c t u r e sw e r es t u d i e da sf u n c t i o n so ft h e p e gc h a i n sl e n g t h ，h y d r o p h i l i c h y d r o p h o b i cs e g m e n t sr a t i o ，p o l y m e rc o n c e n t r a t i o na n d e n v i r o n m e n t a lt e m p e r a t u r e t h er e s u l t ss u g g e s t e dt h a tt h em o r p h o l o g i c a lt r a n s i t i o n ，f r o m v e s i c l et or o d l i k et ow o r m l i k et o s p h e r i c a lm i c e l l e s ，c o u l db et u n e db ya d j u s t i n gt h e c o m p o s i t i o no ft h et e r p o l y m e r sa n dt h ep o l y m e rc o n c e n t r a t i o ni na q u e o u ss o l u t i o n c o n s i d e r e dt h ea p p l i c a t i o ni nn a n o m e d i c i n e ，t h ee f f e c to ft h ed i v e r s em o r p h o l o g i e so nd r u g l o a d i n ge f f i c i e n c yw a sa l s oi n v e s t i g a t e d t h ec y t o t o x i c i t yo ft h e s ep o l y m e r i cm i c e l l e si nt h e s h a p et y p i c a l l y l i k e v e s i c l e ，s p h e r i c a l ，w o r n l a n dr o d l i k ew a s e v a l u a t e du s i n gt h e 5 - d i m e t h y l t h i a z o l 2y l2 ，5 - d i p h e n y l t e t r a z o l i u mb r o m i d e ( m t t ) a s s a y k e y w o r d s ：e t h e r - a n h y d r i d e s ；p o l y m e r i cm i c e l l e s ；t h e r m o - r e s p o n s i v e ；m o r p h o l o g y t r a n s i t i o n 西南交通大学硕士研究生学位论文 西南交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授 权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用 影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 保密口，在年解密后适用本授权书； 2 不保密使用本授权书。 。 ( 请在以上方框内打“v ”) 学位论文作者签名： b 强：卅pi 乡。| 。 罔$ 乒 日期纠。，& c 7 西南交通大学硕士研究生学位论文 西南交通大学硕士学位论文主要内容声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究工作所得的成 果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰 写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明。 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 本学位论文的主要创新点如下： ( 1 ) 利用熔融缩聚法制备了p o l y ( p e g ：c p p ：s a ) 聚醚聚酸酐三元共聚物，通过对 其x r d 和d s c 的研究发现，p e g 链段的引入抑制了共聚物中s a 和c p p 链段的结晶， 同时也降低了三元共聚物的分子量。三元共聚物的亲水性随着p e g 含量的增加而显著 提高，为形成聚合物胶束提供了条件。 ( 2 ) 通过纳米沉淀法简单有效地制备了聚合物胶束，聚合物胶束粒径能够通过材 料，浓度和温度有效的控制；我们还发现聚醚聚酸酐三元共聚物胶束具有温度敏感性， 在浓溶液时也存在溶胶凝胶的热力学变化；通过空白胶束的细胞毒性实验表明，聚醚 聚酸酐三元共聚物胶束具有良好的生物相容性；通过载药胶束的细胞实验，可以看到 载有抗癌药物的聚合物胶束对肿瘤细胞生长具有明显的抑制作用。 ( 3 ) 通过改变共聚物结构，共聚物在体系中浓度，共聚物中亲水链的分子链长短 和水溶液温度成功制备了不同形貌的聚醚一聚酸酐三元共聚物胶束。同时，不同形貌的 聚醚聚酸酐三元共聚物胶束在载药效率和载药量上有明显差别。不同形貌的胶束对其 生物相容性及细胞的吞噬作用也有显著影响。 绚 ， 乒甜 广搬纠 轹 矽 签 矽 作 玑 划 瑚 粒 日 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 1 1 引言 第1 章绪论 生物高分子材料可以分为两类i l l ：非生物降解型和生物可降解型。使用衡量高分子 的生物体内降解与时间有关或与生物体的寿命相关联的术语来解释，如果一种高分子 聚合物不能在人一生时间之内降解，则不能认为它是可生物降解的。在过去二十年里， 生物降解性高分子材料越来越受到了人们的广泛关注。这些生物降解性高分子材料可 以用于组织工程中的保持手术后冠状动脉畅通的聚合物伸展剂【2 】、外科整形矫形器件 【3 1 、可吸收医用缝合线【4 1 、组织工程支架材料【5 1 以及药物控释体系载体【6 1 等，因此生物 降解性高分子材料在生物医学领域得到了越来越多的应用。而相比于非生物降解性高 分子聚合物，生物降解性高分子聚合物制品可以避免二次手术，因此是生物医用高分 子材料发展的主要方向。 1 2 生物降解性高分子材料 1 2 1 生物降解性高分子材料的降解机制 生物可降解高分子聚合物材料在体内通常能降解成正常的代谢产物或者不经过代 谢直接从体内排出体外。生物高分子材料的降解实际上是降解和溶蚀两个过程【7 j 。降解 指的是高分子聚合物的大分子链断裂成小分子片段，使得聚合物分子链变短的过程； 而溶蚀是指物质从聚合物分子链的本体中溶出或者扩散出来的过程。 高分子聚合物的降解主要分为四种模式【7 ：化学降解；热降解；机械降解；光降解。 而对于生物可降解材料来说，后面三种机制的影响都不大，化学降解是最重要的。生 物降解性聚合物一般来说都含有可以水解的化学键( 酯键，酸酐键等) ，所以材料的 降解可以是被动的酶解，也可以是主动水解。生物可降解性高分子聚合物的降解速度 主要依赖于其分子链中对水具有敏感性的化学键反应性。聚合物中含有的化学键具有 较好的稳定性，降解速度就慢；相反，水解的化学键越不稳定，材料的降解速度就越 快。同时，生物可降解性高分子聚合物材料的吸水速度对聚合物的降解速度也存在影 西南交通大学硕士研究生学位论文 第2 页 响。而聚合物材料具有越强的疏水性，越高的结晶度，水就越难以进入聚合物骨架， 其降解速度就越慢。 所有生物可降解性聚合物在降解的同时发生溶蚀的，溶蚀行为表现为两种形式j ： 表面溶蚀和本体溶蚀，又叫做非均相溶蚀和均相溶蚀。在聚合物的溶蚀过程中，表面 溶蚀和本体溶蚀一般说来是同时存在的。本体溶蚀是指水渗透进入聚合物的骨架中， 在整个材料中均匀地发生聚合物地降解。因此本体溶蚀的降解速度与材料体积成正比。 药物随着载体本体溶蚀的发生而释放出来，或降解之前在材料基质中的释放以简单扩 散为主地进行。典型的本体溶蚀高分子材料有：聚乙醇酸( p o l y ( g l y c o l i ca c i d ) ( p g a ) ) 和聚乳酸( p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ( p l a ) ) 。表面溶蚀仅仅只在材料的表面发生，因此理想化 的表面溶蚀速度与材料表面积成正比。具有疏水成分的聚合物或水难以进入的疏水性 聚合物这类材料的溶蚀主要表现为表面溶蚀。药物从表面溶蚀聚合物材料中的释放则 取决于两方面：药物的扩散和基质的降解。主要通过表面溶蚀释放药物的聚合物有： 聚酸酐( p o l y ( a n h y d r i d e ) ) 【9 】和聚原酸酯( p o l y ( o r t h o e s t e r ) ( p o e ) ) 【l o 】。而应用 与药物控制释放方面，表面溶蚀型聚合物更符合药物释放载体【1 l 】的要求。 1 2 2 聚酸酐 聚酸酐作为一类新型生物材料，具有优良的可降解生物性、良好的生物相容性、 独特的表面溶蚀降解特性、降解速度可调及易加工性等优异性能。2 0 世纪8 0 年代初， 美国麻省理工学院的l a i l g e r 研究小组 1 1 】首先利用酸酐键的水解不稳定性，研究出了新 型的聚酸酐生物可降解高分子材料，并成功地应用于药物控制释放系统研究。近年来， 随着药物控制释放系统的发展，普通药剂辅料越来越不能满足人们日益增长的需求。 因此使用全新的合成聚合物，延长药物的作用时间，增强药物对组织的靶向性，环境 响应形释药等已经成为人们新兴的研究领域。1 9 9 6 年美国食品及药物管理局( f d a ) 已经批准了把癸二酸( s a ) 和l ，3 双对羧基苯氧基丙烷( c p p ) 共聚物作为递送化学 治疗剂以治疗脑癌【1 2 】。由于聚酸酐具有良好的生物相容性，在体内降解后生成无害单 体并能被机体有效地代谢掉、表面溶蚀、简单的合成方法、容易加工成型，这些优点 为它成为良好的药物释放载体提供了巨大的优势【l 孓1 6 】。 西南交通大学硕士研究生学位论文第3 页 1 2 3 聚醚聚酸酐 聚乙二醇( p e g ) 已经通过美国f d a 的批准作为可用于人体的水溶性聚合物材料，在 生物医学领域中已有广泛应用。将p e g 链段引入聚酸酐形成聚醚一聚酸酐共聚物具有 很多优点 1 7 ，1 8 】：首先，p e g 可以加快了聚酸酐的降解速率( 根据不同的单体比例，降解 时间从几天到几周不等) ；显著地提高共聚物材料的亲水性；其次，p e g 的引入不仅保 持了聚酸酐原有良好的生物相容性，而且p e g 的引入还可以降低巨噬细胞对共聚物材 料粒子的吞噬作用。因此聚醚一聚酸酐共聚物受到了研究者的广泛关注。 f u 等【1 9 】成功合成了一系列不同单体比例的聚乙二醇( 分子量为8 ，0 0 0d a ) ，脂肪族 二酸和芳香族二酸的三元共聚物p o l y ( p e g s a ：c p p ) ，在没有催化剂的条件下，分子 量可达6 5 ，0 0 0d a 。此类聚醚聚酸酐聚合物在1 0 0 - - - 2 0 0 没有显示出玻璃化转变温度， 随着p e g 含量的显著增加三元共聚物出现了两相分离。材料的体外降解行为表现为在7 天内以一个相对稳定的速度的释放，材料的降解速率随着温度的升高而明显加快，同 时也发现共聚物在溶液中保存加速了材料的降解。f i e g e l 等【2 0 】将p s a p e g 嵌段共聚物制 备成可吸入式微粒，粒子大小为微米级，雾化后用于肺部给药。发现p e g 的引入明显 提高了微粒的亲水性，改善了粒子的表面粗糙性，对材料的表面电荷和吸湿性也有正 面的影响，并且可以降低微粒凝聚和巨噬细胞对共聚物微粒的吞噬作用。精良的制粒 技术以及对各种药物分子持续释放能力使p s a p e g 共聚物微粒在吸入疗法中有着良好 的应用前景。j i a n g 等 2 1 】通过聚乙二醇与脂肪族二酸的熔融缩聚，制备出的聚醚聚酸酐 具有很低的玻璃化转变温度和结晶性。聚合物的体外降解实验表明了聚乙二醇的引入 明显地加快了聚合物的降解速率，降解时间可以通过单体配比控制在3 天3 周内。同 时这类聚酸酐还可作为释放肽类药物和蛋白质的脉冲缓释材料。j i a n g 等 硐在以前的基 础上，利用对酸度敏感水凝胶作载药基质，以p s a p e g 共聚物作为分隔层，设计了一 种新型的多层式脉冲释药系统，可以对缩氨酸或蛋白质类药物进行脉冲式释放。c h a n 等【2 3 合成了一系列的p s a p e g 共聚物，并对其物理化学性质进行了详尽的研究。研究结 果表明，与p s a 均聚物相比，p s a p e g 共聚物的重均分子量从1 5 ，0 0 0 9 m o l 下降到 7 1 0 0 9 m o l ，而数均分子量变化不大，分子量分布指数( p d i ) 随之降低，分子量分布变窄。 p e g 分子链在通过酸化处理后，制备成酸酐预聚物与s a 预聚物具有相似的化学反应活 性。此外，他分别研究了共聚物链中s a 和p e g 链段的结晶性，并与其物理共混物进行 了比较，结果发现s a 链段的结晶性降低而p e g 无结晶发生，这种结晶性将直接影响了 西南交通大学硕士研究生学位论文第4 页 聚醚聚酸酐共聚物的力学性能：因为未结晶的p e g 链段能够有效地吸收了外部热能， 使共聚物的力学性能得到改善，形变能力得到增强。 1 2 4 聚醚聚酸酐作为药物控制释放载体 聚酸酐由于聚醚的引入使其性能得到了进一步优化，从而提高了聚酸酐聚醚共聚 物( 女f l p s a p e g ) 在药物控释系统中的应用。一些以聚酸酐聚醚共聚物( p s a p e g ) 为药物 载体的新型缓释制剂也在实验室中得到了更深入的研究。w u 等 2 4 】合成了m p e g p s a ( m p e g 分子量为5 0 0 0d a ) 二元共聚物，采用溶剂挥发法制备了粒径为7 0r i m 左右的 共聚物纳米粒子。采用了激光光散射( d l s ) 方法对纳米粒子的降解行为进行研究，结果 发现共聚物纳米粒子的降解速度符合一级动力学过程，且随温度升高而加快。s a n d o r 等【2 5 】合成了p e g p s a p f a - - - 元共聚物，以钙黄绿素为模型药物制备了载药的纳米粒 子，可以药物缓释时间达到2 0 0 小时以上。f u 等l l9 】采用复乳法，以p e g p s a - - 元共聚 物为载体，分别制备了罗丹明和l a c z 载药微球，罗丹明微球可以连续释药5 天，l a c z 微球可以缓释8 天，并且两种微球都没有产生突释。z h a n g 笔f 1 2 6 厶成t p e g p s a 嵌段共 聚物以及多臂的p e g p s a 共聚物，通过丙酮，四氢呋喃等溶剂通过溶剂挥发法成功制 备了较为稳定的聚合物胶束，该聚合物胶束具有较好的分散性和1 0 0 n m 左右的粒径，适 用于纳米药物载体。l e e 等【27 】合成了p e g p s a - 元共聚物，p e g 分子量较小分别为4 0 0 d a 和6 0 0d a , 带u 备的共聚物分子量在1 0 ，0 0 0d a 以下。而这种较低分子量的聚醚聚酸酐 能够制备出随着温度升高而发生溶胶凝胶转变的胶体溶液。通过控制材料的单体配比 以及聚合物在水中浓度能够使其转变温度控制在人体温度附近，而聚合物材料的热力 学转变性质主要由聚合物中亲疏水链段的结构所控制。 1 3 胶束 近些年来，聚合物胶束作为一种纳米药物载体得到了人们广泛的关注 2 8 t2 9 1 。这些 胶束粒子可以躲避网状内皮系统( r e s ) 的识别和吞噬【3 0 】，并且延长药物在血液中的停留 时间。胶束作为纳米药物载体可以提高疗效，控制药物释放，提高靶向性和降低毒性 3 1 - 3 4 】。双亲性共聚物胶束以核壳结构存在于水溶液中，其粒径大小在胶体粒子范围内， 通常情况下约为1 0 1 0 0 n m 。 西南交通大学硕士研究生学位论文 第5 页 1 3 1 胶束定义 聚合物胶束是属于高分子自组装领域的一大范畴 2 引。自组装，就是在一个体系中， 由于非共价键力的驱动作用而自发形成有序结构，胶束的形成属于自组装的范畴。而 胶束化一般是指高分子在稀溶液中发生的自组装行为【2 9 1 。与小分子的表面活性物质类 似，当这类高分子材料在水中达到一定浓度后，分子中的亲水段和疏水段就会发生微相 分离，自动地形成了疏水段向内，亲水段向外的具有典型核壳结构的聚合物胶束，疏水性 药物则依靠和胶束内核间的疏水性相互作用进入胶束内部。因此，自组装形成的载药 胶束是热力学、动力学稳定的体系，具有许多优良的性质。近年来，高分子胶束是研究 得较多的一种非常重要的药物载体，主要用于对疏水难溶药物的增溶作用 3 3 1 。 1 3 2 胶束的形成 形成胶束的聚合物分子结构可以分为疏水区和亲水区两部分，也就是说胶束形成 中一定有双亲性结构，无论是自组装还是超分子自组装。与小分子表面活性剂相似， 在水溶液中聚合物分子在低浓度时独立存在：当浓度超过临界胶柬( c r i t i c a lm i c e l l i z a t i o n c o n c e n t r a t i o n ，c m c ) 时，由于疏水、静电、间作用力，疏水区相互吸引缔合在一起， 形成高分子胶束。因此c m c 是表征胶束稳定性的重要指标，聚合物的c m c l l d , 分子表 面活性剂小得多 3 5 1 。而药物在胶束中的具体空间位置取决于其极性与疏水性，而亲水 区则形成亲水的外壳，增强了胶束的稳定性。 1 3 3 胶束作为药物载体的优点 胶束作为药物载体具有许多优越性【2 8 - 3 3 】： 聚合物胶束的粒径通常低于1 0 0 n m ，如此小的粒子，进入人体后可以躲避体内巨 噬细胞的识别和吞噬； 聚合物胶束体系具有很高的热力学稳定性，聚合物分子内多点间的疏水性相互作 用，使得该类型胶束具有高的动力学稳定性。良好的热力学、动力学稳定性可以避免药 物在注射用药过程中析出，保证安全； 使用聚合物胶束还能够延长药物在体内的循环时间，从而达到理想的药物分布，降 低药物的全身毒性等； 西南交通大学硕士研究生学位论文 第6 页 疏水内核提高难溶性药物的溶解度，提高此类药物的生物利用度； 药物可以物理地包裹在胶束中，也可以化学结合在制备胶束的共聚物分子上；通 过共聚物的接枝，可使胶束具有靶向性； 胶束的纳米级的尺寸大小可以减少在注射部位的刺激反应。分布较窄的聚合物胶束 在尺寸为1 0 1 0 0n l t l 时对于静脉注射是最理想的，他们可以很容易穿过最窄( 直径4 微米) 的毛细血管【3 6 】。聚合物胶束可以有效地降低网状内皮系统( r e s ) 的识别与吞 噬，实现药物在r e s 以外的组织、器官的靶向释放 37 1 。与正常组织相比，肿瘤部位的血 管通透性强，循环系统中的大分子循环、特殊的药物载体、以及分子聚集体等会优先分 布到这些地方，此特性称为e p r 效应或被动靶向性。聚合物胶束可以帮助药物实现被动 靶向性。另一种靶向方式即主动靶向性，利用细胞表面的受体对特殊配体的识别作用来 实现定向输送 3 8 4 0 】。 1 3 4 胶束分类 2 9 】 人们习惯上把在水溶液中形成的胶束称为常规胶束，在有机溶剂中形成的胶束称为 反向胶束；按核、壳结构的不同，还可分为无交联胶束、核交联胶束、壳交联胶束及核 与壳间以非共价键连接的胶束；按结构分类有“星形”胶束，“平头”胶束：按环境响应性 有温度敏感性，p h 敏感性等；按胶束形貌有球状，囊泡状，圆柱状，还有二维胶柬， “蠕虫”胶束，圆环，薄片等。 1 3 4 胶束特性 胶束的疏水性内核与外部水溶液的排斥力是静电作用、金属络合、疏水作用及双亲 性共聚物分子组分间的氢键作用等各种分子间作用力的总和，而这些作用力使聚合物 的疏水链段在水溶液中具有很强的聚集性【4 1 1 。因此双亲性共聚物胶束的临界胶束浓度 远小于小分子表面活性剂，而具有较高的热力学稳定性和动力学稳定性。当把胶束溶 液稀释到c m c 值以下时，胶束的分解速度也是很低的，这是聚合物胶束与普通小分子表 面活性剂形成的胶束最显著的区别。 胶束外壳的性质将影响胶束在生物体内的分布，进而影响被包封药物的分布及药代 西南交通大学硕士研究生学位论文第7 页 动力学参数。胶束的内核是疏水药物的结合部位，疏水段的性质直接影响着胶束的稳定 性、载药量及药物释放特性等。当亲水链段一定时，增长疏水链则疏水性增强，形成胶束 的c m c 值明显降低研究表明，聚合物胶束型给药系统中，决定载药量的最主要因素是疏 水段与药物分子之间的兼容性。疏水段和药物分子之间的化合作用，以及疏水链的长短 也会影响药物的载药量，疏水段还影响着胶束释放药物的特性【4 2 】。 1 3 5 制备胶束的双亲性共聚物 可形成胶束的聚合物的分子结构可以分为疏水区和亲水区两部分，也就是说胶束形 成中一定有双亲性结构。目前研究较多的疏水段4 3 4 5 3 5 】包括可生物降解的聚酯和氨基 酸等，如聚丙交酯( p l l a ) 、聚乙交酯( p g a ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚乳酸乙醇酸酯( p l g a ) 、 聚天冬氨酸( p a s p ) 、聚卞基天冬氨酸( p b l a ) 年i 聚谷氨酸( p g l u ) 等。脂肪族聚酯易于水解， 产物无毒、具有良好的生物兼容性；氨基酸作为核片段，易于化学修饰并且可利用物 理协同作用和化学方法包封药物两者在抗肿瘤药物的输送系统中有广泛应用【3 5 1 。 在国内外诸多文献报道 4 8 】中，分子量在1 0 0 0 2 0 0 0 d a 的聚7 , - - 醇( p e g ) 是最常使用 的亲水片段。该分子量范围内的p e g 具有良好的水溶性，无毒或低毒性，非免疫原性，在 与生物体系相关的领域中有着广泛应用。以p e g 为亲水段的聚合物所形成的胶束，由于 p e g 与水之间存在较强的氢键相互作用，在核周围可以形成紧密的外壳，有效地阻止疏 水内核的水解和酶促降解，同时保护胶束不被网状内皮系统识别并清除，从而增加包封 药物在血液循环系统中的存在时间，保持有效的血药浓度，减少用药次数，提高治疗效果。 1 3 6 胶束形成驱动力 双亲性嵌段共聚物在溶液中通过弱的非共价键力( 范德华力、氢键等) 作用进行组 装而得到胶束，经自组装形成的胶束的热力学稳定性依赖于分子间作用力，当外界物 理环境发生变化时，其胶束结构也会发生改变【2 9 1 。 氢键作用。江明等【4 9 】提出了通过氢键配合导致胶束化的机理。嵌段共聚物含p s 和 p m m a 两嵌段，其中p m m a 可和共聚物p s ( o h ) 基团的改性的聚苯乙烯通过氢键发生 相互作用形成配合物。经动态和静态光散射、非辐射能量转移荧光光谱及粘度方法证 实，大分子组装体为球状胶束，平均半径在7 0 1 0 0b i n 。随着p s ( o h ) d p 羟基的含量增 西南交通大学硕士研究生学位论文第8 页 加，氢键作用增强，胶束聚集数增加，但尺寸变小。 温度响应型。相当一部分的水溶性高分子如聚乙烯基甲基醚、聚( n 异丙基丙烯酞 胺) ( p n r p a m ) 和聚f 甲基丙烯酸- n ，n 二烷基胺乙基酷) 等在溶液中有温敏性，具有l c s t 相行为。以聚州一异丙基丙烯酞胺) ( p n i p a m ) 为例，温度超过3 09 时会发生相分离；如 果聚合其它水溶性单体，如丙烯酞胺和丙烯酸等，相分离温度可得到调整。通过胶束 的温敏性，可以达到一个可控的药物释放行为( 图1 1 ) 。b u r c s 等”报道了 p n i p a m p e o 在水溶液中通过改变温度和控制升温速率可以形成核一壳状的胶束结构。 对于p e o 和p n i p a m 组成的嵌段菸聚物，同样观察到温度敏感的可逆胶束化行为。而 胶束大小随温度发生可逆的变化( 图12 ) 。 ii o o = 显5 0 t c n n x a a u r c f 叶1 图l 2 胶束粒径随温度发生可逆变化1 p h 值或离子强度敏感型。e i s c n b o t g 等t s t 研究了聚丙烯酸聚苯乙烯景( 4 乙烯基吡 啶) 在n ，n 二甲基甲酞胺和t h f 的混合溶剂中随p h 值变化的自组装现象。当p h 值 为1 时，p a a p s - p 4 v p 经自组装形成的p 4 v p 链位于胶束聚集体的外部及p a a 从链位 于内部的囊泡；当p h 值为3 1 4 之间时，则经自组装形成椭圆状胶束或者实心球；当p h 值为1 4 时，又恢复为囊泡。 溶剂反应。由于组分聚合物间不相容，共混物溶液也能产生相分离，根据此原理， 西南交通大学硕士研究生学位论文薷9 页 k a f i m e 等m 1 报道r 聚苯乙烯一聚氢化异戊二烯共聚物的甲苯溶液中加入聚苯乙烯均聚 物能够诱导胶束形成，胶束的核由聚氢化异戊二烯嵌段组成。胶束的流体力学体积不 随聚苯乙烯的浓度变化，但是由于聚苯乙烯分子链浓度升高，胶柬扩散产生溶液粘度 上升。 化学反应。w u 等m 1 利用动态光散射跟踪共聚物的溶液加热时的变化发现，由于不 溶的聚乙炔嵌段转化，共聚物组装为聚乙炔为核的尺寸为3 0 6 0 m n 的胶束。 137 温敏性胶束 p n i p a a m 嵌段共聚物在水溶液中自组装形成以p n i p a a m 为壳层的胶束。在l c s t 以下，高度水合化的p n i p a a m 外壳稳定了疏水性内核及其药物的存在，因此药物释放 速率相对较慢。当温度升高至l c s t 之上，溶剂化外壳被破坏，p n i p a a m 的聚集和收 缩引发药物从核中析出。动u o 等【卅合成p n i p a a m p m m a ，透析法制备了包裹抗炎症药 物的聚台物胶束。当温度小于l c s t ( 2 6 ) 即使较长的时间内，只能释放少量药物， 约6 0 保存于胶柬内。当温度高于l c s t ( 4 0 ) ，胶束结构被破坏，在水介质中沉淀， 具有较高的药物释放速率药物释放量大，3 8 时的释放速率为2 4 时的两倍。 聚环氧丙烷一聚环氧乙烷等的聚合物具有较为显著的温度敏感特性。作为注射型药 物载体，p l u r o n i c 系列聚合物无毒、无刺激、无免疫原性，并且胶束的亲水外壳能阻止 血小板的聚集。但是，该系列聚台物生物体内不可降解，具有一定的毒副作用旧。同 样，p l u r o n i c 系列聚合物在水溶液中也有温度敏感性的转变( 图13 ) 。 圈毛：函 圈1 3p l u r o m c 系列聚合物的温敏性转变【5 5 】 p e g p s a ，p e g p c l ，p e o p l a ，p e g - b p b m a 和p e g p l l a 等两亲性高分子在 水溶液中也有温敏的溶胶一凝胶转变行为，且这些聚合物中的疏水性链段采用生物可降 西南交通大学硕士研究生学位论文 第1 0 页 解的聚酯，生物相容性好，毒性低。温敏的溶胶一凝胶转变行为和聚合物的亲疏水结构， 溶液浓度有很大关系州。