（外科学专业论文）p53与mta1在膀胱癌中的表达及临床意义.pdf

目录 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1i i l l l l l l l l l l l l111i i i iiiiii i i i y 19 01711 1 ：； ! ； p 5 3 与m t a 1 在膀胱癌中的表达及临床意义 6 方法7 9 1 ：! 附表17 讨论1 9 结论2 3 参考文献2 3 综述2 7 致谢3 7 个人简历3 8 中文摘要 p 5 3 与m t a 1 在膀胱癌中的表达及临床意义 摘要 目的：应用s p 免疫组化染色技术，检测p 5 3 和m t a 1 蛋白在膀胱癌 中的的表达情况，探讨：( 1 ) p 5 3 蛋白表达与膀胱癌患者的性别、发病年 龄、肿瘤大小、病理类型、临床分期以及病理分级等之间的关系； ( 2 ) m t a - 1 蛋白表达与膀胱癌患者的性别、发病年龄、肿瘤大小、病理类 型、临床分期以及病理分级等之间的关系；( 3 ) p 5 3 蛋白与m t a 1 蛋白在 膀胱癌表达中的相互关系。 方法：收集河北北方学院第一附属医院病理科2 0 0 8 2 0 0 9 年间连续的 原发性膀胱癌术后病例6 0 例，同时选取癌旁正常膀胱粘膜的石蜡标本共 1 0 例作为对照，标本均用1 0 的中性福尔马林固定1 2 3 6 小时，常规石 蜡切片4 z m ，6 5 烤片1 1 5 小时。切片进行常规h e 染色，并应用免疫 组织化学s p 法，染色后光镜观察并检测：( 1 ) 膀胱癌、正常膀胱粘膜组织 中p 5 3 和m t a 1 蛋白表达的异同；( 2 ) 膀胱癌组织中p 5 3 和m t a 1 蛋白的阳 性率与患者性别、发病年龄、肿瘤大小、病理类型、临床分期以及病理分 级等之间的关系；( 3 ) p 5 3 和m t a 1 蛋白在膀胱癌表达中相互作用的关系。 结果：lp 5 3 和m t a 1 蛋白在6 0 例膀胱癌标本中的阳性率分别是 6 3 3 ( 3 8 6 0 ) 和7 1 6 ( 4 3 6 0 ) ，在正常膀胱粘膜组织中的阳性率均为 o ，二者均存在显著差异( p 均 2 5 一5 0 记2 分， 5 0 记3 分。然后将上述两项积分相加，o 分记为阴 性( ) ，1 2 分记为弱阳性( + ) ，3 4 分记为中等阳性( + + ) ，5 6 分记为 强阳性( + + + ) 。 6 统计学方法 所有的数据均采用s p s s1 1 5 计算机软件进行处理，所有统计数据均 以p 值 o 0 5 为有统计学意义。根据不同的数据类型分别采用了贮检验 ( c h i s q u a rt e s t ) 检验、t 检验、方差分析和s p e a r m a n 等级资料相关分析。 研究论文 结果 第一部分6 0 例膀胱癌患者的临床病理资料 6 0 例膀胱癌患者的临床病理情况如下：( 1 ) 患者性别情况：6 0 例膀 胱癌患者中，其中男4 6 例( 7 6 7 ) ，女1 4 例( 2 3 3 ) ，男女之比为 3 2 9 ：1 。( 2 ) 患者年龄情况：6 0 例膀胱癌患者中，平均年龄为5 8 5 5 岁。发 病最低年龄为3 1 岁，3 0 4 9 岁者1 5 例( 2 5 o ) ，5 0 6 9 岁者3 6y ! j ( 6 0 o ) ， 7 0 岁以上者为9 例( 1 5 o ) 。( 3 ) 手术切除方式：6 0 例膀胱癌患者中，经尿 道膀胱肿瘤电切除者为4 l 例( 6 8 3 ) ，部分切除膀胱者为8 例( 1 3 3 ) ，行 根治性膀胱全切者为1 1 例( 1 8 3 ) 。( 4 ) 肿瘤的大小：6 0 例膀胱癌中，肿 瘤直径箜5 c m 的3 3n ( 5 5 o ) ，直径大于2 5 c m 的2 7 例( 4 5 o ) 。( 5 ) 患者 肿瘤的病理类型情况：6 0 例膀胱癌中全部为移行细胞癌。( 6 ) 病理分级 ( 根据世界卫生组织w h o 分类标准) ：6 0 例膀胱癌中，i 级2 例 ( 3 3 3 ) ，i i 级4 8 例( 8 0 o ) ，i i i 级1 0 例( 1 6 7 ) 。( 7 ) 临床分期( 根据国际 抗癌协会( u i c c ) 标准) ：6 0 例膀胱癌中，t a t 1 ( 浅表型) 3 5 例( 5 8 3 ) ， t 2 t 4 ( 浸润型) 2 5 例( 4 1 7 ) 。( 8 ) 淋巴结转移情况：1 1 例行根治性膀胱 全切术的膀胱癌中，无淋巴结转移的为7 例( 6 3 6 ) ，有淋巴结转移的 为4 例( 3 6 4 ) 。 第二部分h e 染色结果 膀胱癌与正常膀胱粘膜在h e 染色中可以清晰的区分开来( 见图 1 2 ) ；浅表型和浸润型膀胱癌在光镜下结构也有显著差异( 见图3 4 ) 。 第三部分免疫组化染色结果 1p 5 3 蛋白免疫组织化学染色结果 1 1p 5 3 蛋白阳性免疫反应定位 p 5 3 蛋白阳性反应主要表达于细胞核，以出现灰黄色、金黄色或棕 黄色颗粒者记为阳性细胞。本实验中6 0 例膀胱癌组织，有3 8 例癌细胞的 胞核呈阳性表达，2 2 例呈阴性表达( 图5 6 ) 。而l o 例正常膀胱粘膜组 织全部为阴性表达( 图7 ) ； 1 2p 5 3 蛋白在膀胱癌以及正常膀胱粘膜中的表达情况 研究论文 免疫组化研究结果表明，膀胱癌组织中p 5 3 的阳性表达率为6 3 3 ( 3 8 6 0 ) ，与正常膀胱粘膜具有显著性差异c = 1 3 8 5 4 ，p = o 0 0 0 ) ( 见表 1 )。 1 3p 5 3 的表达与临床病理特征的关系 如表2 ，p 5 3 的阳性表达与患者临床分期及病理分级等相关( p 均 o 0 5 ) 。 2m t a 1 蛋白免疫组织化学染色结果 2 1m t a 1 蛋白阳性免疫反应定位 m t a 1 蛋白阳性反应主要表达于细胞核，细胞质内也可见少量阳性表 达，以出现灰黄色、金黄色或棕黄色颗粒者记为阳性细胞。本实验中6 0 例膀胱癌组织，有4 3 例癌细胞的胞核呈阳性表达，1 7 例呈阴性表达( 图 8 9 ) 。而1 0 例正常膀胱粘膜组织全部为阴性表达( 图1 0 ) ； 2 2m t a 1 蛋白在膀胱癌以及正常膀胱粘膜中的表达情况 免疫组化研究结果表明，膀胱癌组织中m t a 1 的阳性表达率为7 1 6 ( 4 3 6 0 ) ，与正常膀胱粘膜具有显著性差异( # = 1 8 5 8 0 ，p = o 0 0 0 ) ( 见表 3 )。 2 3m t a 1 的表达与i 临床病理特征的关系 如表4 ，m t a - 1 的阳性表达与患者临床分期、病理分级等相关( p 均 o 0 5 ) 。 3 p 5 3 蛋白与m t a 1 蛋白在膀胱癌表达中的相互关系 m t a 1 蛋白与p 5 3 蛋白在膀胱癌的表达呈正相关( 瑚5 9 6 ) 。p 5 3 蛋白 在m t a 1 蛋白阳性组中的表达( 阳性率81 4 ) 明显高于在m t a 1 蛋白阴 性组中的表达( 阳性率1 7 6 ) 。差别具有显著性( 尸三o o o o ) 。 塑苎垒查 附图 f i g 1b l a d d e rt r a n s i t i o n a lc e l lc a r c i n o m a s ( h e 2 0 0 ) f i g 2n o r m a lb l a d d e rm u c o s a ( h e xl0 0 ) f i g 4i n f i l t r a t i o nb l a d d e rc a n c e r ( h e x 2 0 0 ) 研究论文 f i g 5p o s i t i v ee x p r e s s i o no f p 5 3i nb l a d d e rc a n c e r ( s p x l0 0 ) f i g 6n e g a t i v ee x p r e s s i o no f p 5 3i nb l a d d e rc a n c e r ( s p 2 0 0 ) 型甭朝1 己目彤( 堡覃翦妇幽呵哇当￥号千圭、髫秘 并业毋辑业凳 冀砒 羽( 秘一) 哟缮蛐缮币词蜘缮生卓斟0 缅县干脚妨蛐缮搿射鞘髫t o i ：碍刨专三晕娶将邓 哺嶷y 狲阜辐矬￥游羽 阜( 秘一) 翰肆阜输黠晕币酏哺嶷餮卓诽三缶l l 驱阐明串饕币捌蕊妨辑罐f b 身y 专明嘞1 7 1 r 乙4 再华￥狲阜菩华￥璐羽 阜( 秘一) 喜华阜兽华晕币智 薯华旃卓斟。铀私圈# 牲军害华妨粝嘞身y 山脚妨e l r e d 羽( 秘一) 百晕晕k 霉阜币砒x 晕饕卓诽 百霉阜狲 x 霉阜璐 0 铷k 晕阜婴雨明1 己目勘再妨z 秒乙d 姒氟y 狲晕澎氟y 辫羽 阜( 掰一) 默露晕辫氟阜币圈 辫氟承卓斟。铀百晕鲷婴甭妨辫廓蛳粤y 山明妨i l r e d 。酶宙也脚蝉暂鬏毋碍刨昴暮。阱 粤砚嚣咄琶麟、瑶半￥阜睹刨菊取。暮驾掣甭脚妨蛐缮m 晦磊娶谣诩f b 身朝y 专妨* 旦路刨土伯 晕默业q - 毋晕皲j _ 掏霉戢业霉靴坐智 羽 ( 秘一) 蛳缮蛐缮币智 蜘缮业章诽 q ：l( 秘一) 孵珥料珥币智 舛珥生牢诽 晕毂砒晕骐 三铀晕耿华鸦睡身朝1 己目牲豸乙。6 d 蛳缮狲蛐缮辫 0 铀y 卑县甭鲫妨蛐缮积圈辁马妒。6 d 孵辫狲 舛珥璐 0 铀聃珥妨秘取阳睡身e 6 d 辑智题 f i g 8p o s i t i v ee x p r e s s i o no fm t a 一1i nb l a d d e rc a n c e r ( s p 1 0 0 ) f i g 1 0n e g a t i v ee x p r e s s i o no f m t a - 1i nn o r m a lb l a d d e r m u c o s a ( s p 2 0 0 ) 研究论文 附表 t a b l e1 e x p r e s s i o no fp 5 3i nn o r m a lb l a d d e rm u c o s aa n db l a d d e rc a n c e r t a b l e2e x p r e s s i o no fp 53a n dt h er e l a t i o nt oc l i n c o p a t h o l o g i cf a c t o r si n b l a d d e rc a n c e r n p o s i t i v en e g t i v ep o s i t i v e t 1 ：p r a t e a g e m a l e f e m a l e n 5 0 5 0 鱼 2 5 c m n o n i n v a s i v e i n v a s i v e p a t h o l o g i c i g r a d i n g i i 4 62 8 1 4l o 1 51 0 3 6 2 1 97 3 32 2 2 71 6 3 51 9 2 51 9 20 4 82 9 6 0 9 0 7 0 90 1 0 l 7 1 4 6 6 7 0 6 1 50 5 4 4 5 8 3 7 7 8 6 6 7 0 5 8 40 2 7 3 5 9 3 5 4 3 1 7 7 90 0 0 1 7 6 o o 3 5 7 80 0 3 4 6 0 4 m1 091 9 0 0 8 5 1 l 6 9 l 4 5 l 2 1 1 l 6 2 u 研究论文 t a b l e3e x p r e s s i o no fm t a 一1i nn o r m a lb l a d d e rm u c o s aa n db l a d d e rc a n c e r t a b l e4e x p r e s s i o no fm t a 一1a n dt h er e l a t i o nt oc l i n c o p a t h o l o g i cf a c t o r si n b l a d d e rc a n c e r 1 8 的膀胱癌则属于t 2 t 4 期的浸润性肿瘤【2 0 1 ，其余约5 的扁平癌是属于 细胞异形性肿瘤，这种类型的病变通常会有组织转移的现象【2 。 我们知道，恶性肿瘤的浸润和转移是导致患者死亡的最主要原因，这 也是各种肿瘤临床治疗的难点。随着人们平均寿命的延长，老年人群比 例增长，膀胱癌的发病率亦有所增长。在我国，膀胱癌的发病率和死亡 率均在泌尿外科肿瘤中占首位，且大约有8 0 的病例为浅表型移行细胞 癌【2 】。尽管随着诊断技术和外科学技术的发展，膀胱癌患者的治疗有了 很大的改善，但术后复发或转移仍是导致患者不良预后的常见原因。因 此，早期发现膀胱癌对于治疗及患者预后有重要意义。目前虽然有影像 学、尿脱落细胞学检查等多种诊断膀胱癌的方法，但准确的诊断仍依赖 于膀胱镜检查及病理活检。虽然理论实践和设备等外在条件日趋完善， 使得部分生物标志物在肿瘤的诊断、判断疗效及预测复发和转移等方面 取得了诸多进展，但到目前为止，还没有一种可以用作膀胱癌独立诊断 的标记物。因此，寻找特异性及敏感性均较高的生物学标志物对指导膀 胱癌的临床诊断、治疗和预后观察显得极为重要。 本课题采用免疫组化方法检测p 5 3 和m t a 1 蛋白在膀胱癌及正常膀胱 粘膜组织中的表达情况，探讨p 5 3 和m t a 1 蛋白的表达与膀胱癌患者性 别、年龄、肿瘤直径、临床分期、病理分级以及淋巴结转移情况等的关 系及病理学意义。为膀胱癌的防治、预后判断提供理论依据。 1p 5 3 在膀胱癌中的表达及意义 1 9 7 9 年人们在s v 4 0 转染细胞的研究中首次发现p 5 3 蛋白，当时发现 研究论文 它可以联合s v 4 0 转染细胞产生大量的t 抗原。这些研究导致最初把p 5 3 基因归类于一个肿瘤抗原。直到1 9 8 9 年，才认识到p 5 3 基因是一种肿瘤 抑制基因。目前，p 5 3 基因是基因研究中最为广泛最为深入的肿瘤基因 之一。 人p 5 3 基因全长1 6 2 0 k b ，位于1 7 号染色体短臂1 区4 带，含有1 1 个外显子和l o 个内含子。p 5 3 基因分为野生型和突变型2 种，p 5 3 蛋白是 d n a 结合磷酸蛋白，同样也相应分为2 种，其中野生型p 5 3 主要参与基 因转录、d n a 损伤与修复、细胞周期调控及细胞调亡等过程。通过调节 转录因子来控制细胞周期，对细胞分裂和增殖起到负调控作用；突变型 p 5 3 不但丧失了p 5 3 的抗癌活性，而且其本身还有促进恶化的活性，即其 可由抑癌基因转变为癌基因，因此，突变型p 5 3 对细胞凋亡有抑制作用 【2 2 】 o 大多数的研究结果已经表明，p 5 3 基因对肿瘤的发生发展及预后发挥 着极其重要的作用，人体约5 0 以上的恶性肿瘤组织中都可检测到p 5 3 基因突变和p 5 3 蛋白异常表达。人体癌组织中过量表达的p 5 3 蛋白，通常 是由p 5 3 基因突变引起的【2 3 1 。野生型蛋白半衰期短，比较容易水解，因 此在正常组织中含量较低，我们通常用的免疫组化方法所检测到的则是 突变的p 5 3 蛋白。 关于p 5 3 基因与膀胱癌的研究国内外文献也有较多报道但结论不 一。s a n c h e z 等【2 4 】的研究表明在浸润性膀胱癌的复发及存活率方面，p 5 3 基因比r b 基因具有更好的预后观察效果。a n t o n i o 等瞄】用p c r 和免疫组 织化学方法研究9 4 例膀胱移行细胞癌并长期随访，结果显示，4 6 8 存 在p 5 3 基因突变，6 1 8 的浸润性癌组织中有p 5 3 基因突变，有4 2 3 的 突变发生在外显子8 ，p 5 3 在5 2 1 的移行细胞癌组织中有过度表达。w u 等【2 6 研究1 3 7 例膀胱癌p 5 3 蛋白表达和基因的杂合性缺失，发现p 5 3 的表 达与肿瘤的病理分级、临床分期、血管浸润、淋巴结转移情况及p 5 3 的 杂合性的缺失密切相关。本实验研究结果显示，膀胱癌组织中p 5 3 的阳性 表达率为6 3 3 ，与正常膀胱粘膜具有显著性差异；p 5 3 的阳性表达与患 者病理分级相关，病理分级高的患者该生物标志物的表达强，而其阳性表 达与患者的性别、年龄、肿瘤大小等均不相关，说明p 5 3 基因的突变和 p 5 3 蛋白的过度表达与患者不良预后相关。这与王春喜等【2 7 】的研究结果 基因与膀胱癌的临床分期的关系的差异性可能与检测方法的不同、各种 方法的敏感性不同以及判定阳性的标准不同有关。 总之，p 5 3 基因与膀胱癌的发生、发展及预后密切相关，但由于p 5 3 基因在肿瘤中表达的生物效应与多种因素有关，如其基因变异常与r b 、 p 1 6 以及p 2 1 等基因异常密切相关【3 1 】，故仅p 5 3 蛋白表达这一单项指标， 并不能全面反映膀胱癌浸润及转移的情况。 2m t a 1 在膀胱癌中的表达及意义 m t a 1 ( m e t a s t a s i sa s s o c i a t e dp r o t e i n1 ) 最早在鼠高转移性乳腺癌细胞 株中发现其表达比在非转移性乳腺癌细胞株中高4 倍，说明其与肿瘤转移 密切相关【l 们。它是一种肿瘤转移相关基因，目前的许多研究均发现， m t a 1 与许多恶性肿瘤的浸润、转移密切相关。该基因全长2 2k b ，其 c d n a 全长为2 7 5 6 b p ，编码一个含有7 0 3 个氨基酸残基的蛋白质m t a 1 蛋白，该蛋白主要存在于细胞核内，分子量为7 9 4 0 0 。m t a - 1 基因在大多 数正常组织和器官比如肝、脑、心、肺、肾、肠道、甲状腺、肌肉组 织、睾丸中均有不同程度的表达，在睾丸中表达最高，在骨骼肌表达水 平最低，说明m t a 1 基因可能在细胞生理与病理状态下均发挥作用【3 2 】 m t a 1 基因与肿瘤的研究最早是在乳腺癌中，随后其与各种肿瘤的相 关性研究广泛开展起来。n i c o l s o n 等【3 3 】发现m t a - 1 基因在肺癌、胃癌、卵 巢癌、结直肠癌等多种细胞株中及食道癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、结 直肠癌等多种肿瘤组织中都有过表达，但是在黑色素瘤和肉瘤细胞株中 没有检测到m t a 1 基因的过表达。李新志等【1 4 】通过r t p c r 技术检测了 研究论文 m g 6 3 骨肉瘤细胞高低转移株m t a 1 基因的表达情况，研究发现m t a 1 m r n a 的表达量在m g 6 3 骨肉瘤细胞高低转移株之间有显著差异，高转 移株细胞表达明显强于低转移株细胞的表达，故提示m t a 1m r n a 的表 达水平与这两株细胞的转移潜能呈正相关。此外，有学者用r t p c r 方 法检测了4 8 例喉鳞状细胞癌和1 6 例正常喉粘膜组织当中的m t a 1m r n a 表达情况，发现其中1 6 例有颈部淋巴结转移的喉鳞状细胞癌组织中 m t a 一1m r n a 的表达呈阳性，而无淋巴结转移的癌组织和正常喉组织中 m t a 1r n r n a 的表达均为阴性，因此推测m t a 1m r n a 的表达与喉鳞状细 胞癌颈部淋巴结转移密切相关，提示其可作为喉鳞状细胞癌颈淋巴结转 移的早期诊断指标【3 4 】。m a t t h i a s 等【1 5 1 及h o f e r 等【1 6 】的研究也证实了 m t a 1 蛋白表达与前列腺癌的进展有关。 关于m t a 1 基因与膀胱癌的研究罕见有相关报道。本实验研究结果 显示，膀胱癌组织中m t a 1 的阳性表达率为7 1 6 ，与正常膀胱粘膜具有 显著性差异( p = 0 0 0 0 ) ，提示m t a 1 蛋白与膀胱癌的发生有关，这与李春 生【3 5 】的实验结果一致。唐正严【3 6 】等用原位杂交及免疫组化等方法检测了 4 2 例b t c c 组织m t a lm r n a 与蛋白的表达情况，发现在b t c c 组织中 m t a lm r n a 与蛋白的阳性表达率随b t c c 的临床分期和病理分级的升高 而增加，且其表达在有肿瘤转移的癌组织中要高于没有转移的癌组织；在 肿瘤复发的患者中m t a 1 的表达要高于未复发者，这些均说明m t a 1 与 b t c c 的侵袭和转移情况密切相关。同时，检测结果发现m t a 1 蛋白与 m t al m r n a 的表达呈高度正相关，说明了m t a 一1 蛋白的表达主要受其基 因的调控。汪盛等【3 7 】应用r t p c r 方法检测3 4 例膀胱癌标本及相配对的 癌旁正常膀胱黏膜标本中m t a 1 基因的表达水平，发现m t a 1 基因与膀胱 癌浸润能力和发生淋巴结转移密切相关。本实验研究结果显示，m t a 1 的 阳性表达与患者临床分期、病理分级等相关。临床分期为浸润型、病理 分级高的患者该生物标志物的表达强，而其阳性表达与患者的性别、年 龄、肿瘤大小等均不相关，与上述研究结果相符，说明m t a 1 基因在膀胱 癌的发生、发展及转归中起到重要作用，抑制m t a 1 的表达有可能成为临 床上治疗膀胱癌的新方法之一。但在目前，其参与膀胱癌侵袭转移的分 子机制还不清楚，还需大量的实验去进一步探究。 研究论文 结论 1p 5 3 及m t a 1 蛋白的高表达均与膀胱癌患者临床分期、病理分级等有 一定相关性，其表达的变化可能对膀胱癌的演化起重要作用，可作为 潜在预测膀胱癌发展的敏感指标之一。 2p 5 3 及m t a 1 蛋白在膀胱癌的表达之间存在明显正相关，提示二者可 能通过某种途径共同促进膀胱癌细胞的增殖和浸润。 参考文献 lc e l i sje ，g r o m o v ai ，m o r e i r aj m ，e ta 1 i m p a c to fp r o t e o m i c s o nb l a d d e r c a n c e rr e s e a r c h 【j p h a r m a c o g e n o m i c s ，2 0 0 4 ；5 ：381 - 3 9 4 2 郭应禄主编泌尿男性生殖系肿瘤北京人民卫生出版社，2 0 0 0 ，2 5 4 3 3 仇吴；吴建农；常志英大肠癌组织中端粒酶活性p 5 3 及n m 2 3 的表达 和临床意义的研究 j 山西医药杂志，2 0 1 0 ，3 9 ( 1 2 ) ：l 1 2 1 11 2 3 4 朱东兵；陈正言；朱小平；食管癌变过程中p 5 3 表达及其与细胞凋亡水 平的关系 j 】2 0 1 0 ，1 6 ( 1 2 ) ：9 5 0 9 5 3 5 陶国华；曹兴建；陈建荣等非小细胞肺癌患者p 5 3 基因突变检测的临 床意义 j 2 0 1 0 ，2 ( 6 ) ：3 8 3 3 8 6 6 m a t t i o n i m ，s o d d us ，p o r r e l l oa ，e ta 1 s e r u ma n t i - p 53a n t i b o d i e sa sa u s e f u l m a r k e rf o rpr o g n o s i so fg a s t r i cc a r c i n o m a j i n tjb i o lm a r k e r s ， 2 0 0 7 ，2 2 ( 4 ) ：3 0 2 3 0 6 7 谭军英；张洪海；郭洪亮等原发性肝癌组织p 5 3 和a s p p 2 基因突变 检测及临床意义 j 】中华肿瘤防治杂志，2 0 1 0 ，1 7 ( 7 ) ：51 3 51 6 8 刘春霞；农卫霞；陈云昭等软组织肉瘤中p 5 3 基因的突变和蛋白的表 达研究 j 】实用肿瘤杂志，2 0 1 0 ，2 5 ( 6 ) ：6 2 7 6 3 0 9 齐艳丽；朱大勇；姜丽红p 5 3 、p 2 1 及e r 、p r 在子宫内膜癌中的表达 及意义【j 】中国实用医药，2 0 1 0 ，5 ( 2 6 ) ：3 8 。3 9 10p e n e i ls d ，t o hy ，n i e o l s o ng l c a n d i d a t em e t a s t a s i s a s s o e i a t e dg e n eo f t h er a t137 6 2 n fm a m m a r ya d e n o e a r e i n o m a j b r e a s tc a n e e rr e st r e a t ， 1 9 9 3 ，2 5 ( 2 ) ：1 6 5 - 1 7 4 1 1 i g u c h ih ，i m u r ag ，t o hy e x p r e s s i o no fm t al ，a m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d 研究论文 g e n e w i t hh i s t o n ed e a c e t y l a s ea c t i v i t yi np a n c r e a t i c c a n c e r j 】i n tj o n c o l ，2 0 0 0 ，1 6 ：1 2 11 1 2 1 4 12s a s a k ih ，m o r i y a m as , n a k a s h i m ay e x p r e s s i o no ft h em t a lm r n ai n a d v a n c e dl u n gc a n c e r j l u n gc a n c e r ，2 0 0 2 ，3 5 ：14 9 15 4 1 3 朱峰，刘新光，梁念慈三种腺苷类似物抑制人高转移卵巢癌细胞侵 袭的实验研究。【j 癌症，2 0 0 4 ，2 3 ( 1 2 ) ，1 6 4 6 1 6 5 0 1 4 李新志，陈安民，易成腊等。m t a i 基因表达与人骨肉瘤细胞浸润和 转移的关系。 j 中国癌症杂志，2 0 0 6 ，1 6 ( 2 ) ：8 1 8 4 15m a t t h i a sd ，h o t e rr k ，s o o r g a n a r a y a n av t h er o l eo fm e t a s t a s i sa s s o c i a t e d p r o t e i n1i np r o s t a t ec a n c e rp r o g r e s s i o n j c a n c e rr e s ，2 0 0 4 ，6 4 ：8 2 5 - 8 2 9 16h o f e rm d ，k u e f e rr ，v a r a m b a l l ys t h er o l eo fm e t a s t a s i sa s s o c i a t e d p r o t e i n1i np r o s t a t ec a n c e rp r o g r e s s i o n c a n c e rr e s ，2 0 0 4 ，4 1 ：6 3 3 - 6 3 7 1 7 谢海健，钟雪云，杜彬，等。责门癌中转移相关基因m t a i 表达的临 床病理研究。 j 】广东医学，2 0 0 5 ，2 6 ( 5 ) ：6 3 5 - 6 3 6 18g o h j ik ，o k a m o t om ，k i t a z a w as ，e ta 1 h e p a r a n a s ep r o t e i na n dg e n e e x p r e s s i o ni nb l a d d e rc a n c e r j 】ju r ol ，2 0 0 1 ，1 6 6 ：1 2 8 6 1 2 9 0 19m o s t o f if k ，d a v i sc j ，j r ，s e s t e r h e n ni a c u r r e n tu n d e r s t a n d i n go f p a t h o l o g yo fb l a d d e rc a n c e ra n da t t e n d a n tp r o b l e m s j o c c u pm e d ，19 9 0 ； 3 2 ：7 9 3 7 9 6 2 0w a l l a c ed m ，b r y a nr t ，d u n nj a ，e ta 1 d e l a ya n ds u r v i v a li nb l a d d e r c a n c e r j b j u ，2 0 0 2 ；8 9 ：8 6 8 8 7 8 21 m e s s i n ge m ，y o u n gt b ，h u n tv b ，e ta 1 c o m p a r i s o no fb l a d d e rc a n c e r o u t c o m ei nm e n u n d e r g o i n gh e m a t u r i ah o m es c r e e n i n gv e r s u st h o s ew i t h s t a n d a r dc l i n i c a lp r e s e n t a t i o n s j u r o l o g y ，19 9 5 ；4 5 ：38 7 39 6 2 2l e v i n ea j ，m o m a n dj , f i n l a yc a t h ep 5 3t u m o r s u p p r e s s o rg e n 【j n a t u r e ， 1 9 9 1 ( 3 51 ) ：4 5 3 - 4 5 7 2 3a 1 一s u k h u nsa n dh u s s a i nm ：c u r r e n tu n d e r s t a n d i n go ft h eb i o l o g yo f a d v a n c e db l a d d e rc a n c e r j c a n c e r ，2 0 0 3 ，9 7 ( s u p p l 8 ) ：2 0 6 4 - 2 0 7 5 2 4ds a n c h e zz a l a b a r d o ，dr o s e l lc o s t a ，j mf e m a n d e zm o n t e r o ，e ta 1 p r o g n o s t i cv a l u eo fp 53 ，k i 6 7a n dr bp r o t e i ni ni n f i l t r a t i n gb l a d d e rt u m o r s 【j a c t a su r o le s p 2 0 0 2 ，2 6 ( 2 ) ：9 8 - 10 3 研究论文 2 5a n t o n i os s ，j u a ng l ，j o s 6 m g ，e ta 1 i m p l i c a t i o n so fp 5 3g e n em u t a t i o n s o np a t i e n ts u r v i v a li nt r a n s i t i o n a lc e l lc a r c i n o m ao ft h eb l a d d e r ：a l o n g t e r ms t u d y j 】u r o l o n c o l ，2 0 0 8 ，2 6 ( 6 ) ：6 2 0 6 2 6 2 6w ut t ，l e e y h ，h u a n gj k p 5 3 m u t a t i o na n db c l 一2 e x p r e s s i o n i n t r a n s i t i o n a lc e l lc a r c i n o m ao ft h eu r i n a r yb l a d d e r j z h o n g h u ay ix u ez a z h i ( t a i p e i ) 2 0 0 1 ，6 4 ( 1 ) ：9 - 1 4 2 7 王春喜，王立波，候宇川，等p 5 3 蛋白表达与膀胱移行细胞癌l 临床病理及 预后关系的研究 j 】白求恩医科大学学报，2 0 0 1 ，2 7 ( 6 ) ：6 1 4 ：6 1 6 2 8k i l i c l i c a m u rn ，k i l i c a s l a ni , g u l l u o g l um g ，e ta 1 i m p a c to fp 5 3a n dk i 一6 7 i np r e d i c t i n gr e c u r r e n c ea n dp r o g r e s s i o no fs u p e r f i c i a ll q t aa n dp t1 ) u r o t h e l i a lc e l lc a r c i n o m a so fu r i n a r yb l a d d e r j p a t h o l i n t ，2 0 0 2 ，5 2 ( 7 ) ： 4 6 3 4 6 9 2 9w a d em ，s e i g n ej d s u r g i c a lm a n a g e m e n to