（材料学专业论文）聚氨酯生物材料的合成及表面改性研究.pdf

摘要 为了研究聚碳酸酯聚氨酯的结构与性能，改善其血液相容性。本文以碳酸二 苯酯、1 ，6 一己二醇制备出脂肪族聚碳酸酯二醇，采用熔融一步法和溶液预聚体 法制备出聚碳酸酯型聚氨酯弹性体( p c n u ) 。考察了不同聚合温度、反应时间和 体系浓度对聚合反应的影响，得出了优化反应条件。对聚合产物采用i r 、g p c 、 d s c 、t g 、s a x s 和力学分析等多种手段进行了表征，结果表明：聚合物呈现部分 相分离的两相结构，热分解存在明显的两个阶段；考察了不同组成，不同聚碳酸 酯二醇分子量对产物力学性能的影响，结果表明：所有的聚合物均符合应用于人 体力学性能上的要求，当分子量为2 0 0 0 时，材料表现出了较好的拉伸强度和断 裂伸长率。 采用改进的溶液预聚体法制备了有机硅微交联聚碳酸酯型聚氨酯 ( p d m s p c n u ) 。考察了不同聚合温度、反应时间和体系浓度对聚合反应的影响， 得出了优化反应条件。对合成产物采用了i r 、d s c 、t g 、s a x s 等多种手段进行了 表征，结果表明聚合物仍存在不明显的两个玻璃化转变区，多官能度有机硅的交 联使聚合物相分离程度减小，随着用量的加大，两个分解阶段变得不明显，聚合 物的最高分解温度有所提高。 采用聚乙二醇为原料，设计和合成了两种新的化合物二甲氨基端羟基聚乙二 醇和磺胺两性离子端羟基聚z , z 醇，对每步合成产物用i r 、n m r 进行了表征，结 果表明与预定结构一致，分析讨论了各步反应的合成条件与影响因素。将合成的 化合物用官能团接枝的方法构建在p c n u 表面，用两种途径实现了磺胺两性离子 端基的聚乙二醇在聚氨酯表面的固定。用化学分析电子能谱( e s c a ) 分析了聚合 物的表面元素，采用o a u s s i o n 函数拟合了c l s 和n l s 的高分辩谱。结果表明， 成功的在p c n u 的表面构建了末端带有磺胺两性离子结构的聚乙二醇。这种结构 将有利于改善p c n u 的抗凝血性能。 关键词：血液相容性聚碳酸酯聚氨酯磺胺两性离子聚7 , - - 醇改性 a bs t r a c t p o l y c a r b o n a t ed i o lw a ss y n t h e s i z e du s i n gd i p h e n y lc a r b o n a t ea n d1 , 6 一h e x a n e d i o l i tw a st h e nu s e dt op r e p a r e dp o l y c a r b o n a t eu r e t h a n e ( p c n u ) w i t h4 , 47 - m e t h y l e n e d i p h e n y ld i i s o c y a n a t ea n d1 , 4 b u t a n e d i o lb ym e l t i n go n e s h o tm e t h o da n ds o l u t i o n t w o s h o tm e t h o di no r d e rt os t u d yi t ss t r u c t u r ea n di m p r o v ei t sb l o o dc o m p a t i b i l i t y e f f e c t so fp o l y m e r i z a t i o nc o n d i t i o n so nt h ep r o p e r t i e so ft h ep o l y m e rw e r es t u d i e d ， i n c l u d i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t i m ea n dc o n c e n t r a t i o no ft h es y s t e m ，a n dt h e o p t i m u m c o n d i t i o n sw e r er e a c h e d t h e p o l y m e r w a sc h a r a c t e r i z e d b y i k g p c ，d s c ，t g , s a x sa n dt e n s i l ee x p e r i m e n t s ，r e s u l t ss h o w e dt h e r ew e r et w o g l a s st r a n s i t i o n sa n di tw a st h ep a r t i a lm i c r o - p h a s es e g r e g a t i o ns t r u c t u r e ，h o w e v e r ， t h ep h a s es e g r e g a t i o nd e g r e ew a sa f f e c t e db yt h es o f ts e g m e n tr e l a t i v em o l e c u l a rm a s s c o m p o s i t i o na n dp o l y m e r i cm e t h o d s t h o s er e s u l t sa g r e e dw i t ht h a tf r o m s a x s t gr e s u l t ss h o w e dt h e mw e r et w oo b v i o u ss t a g e so ni t st h e r m o d e c o m p o s i t i o n ，w h i c h w a st h es a m ew i t ho t h e rp o l y u r e t h a n e s t h ee f f e c t so fc o m p o s i t i o na n dt h es o f t s e g m e n tr e l a t i v em o l e c u l a rm a s so nm e c h a n i c a lp r o p e r t i e sw e r es t u d i e d t h er e s u l t s s h o w e da l lp o l y m e r sm e tw i t ht h er e q u i r e m e n to f p o l y u r e t h a n ea sb i o m a t e r i a l si nv i v o w h e nt h es o f ts e g m e n tr e l a t i v em o l e c u l a rm a s sw a s2 0 0 0 ，t h ep o l y m e r sh a dl a r g e r t e n s i l es t r e n g t ha n de l o n g a t i o n ，a n dt h es o l u t i o nt w o - s h o tm e t h o dw a sb e t t e rt h a n m e l t i n go n e - s h o tm e t h o d t h em i c r o - c r o s s l i n k e dp d m s p c n uw a sp r e p a r e db yi m p r o v e dm e l t i n g o n e - s h o tm e t h o d e f f e c t so fp o l y m e r i z a t i o nc o n d i t i o n ss u c ha st h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，t i m ea n dc o n c e n t r a t i o no ft h es y s t e mo nt h ep r o p e r t i e so ft h ep o l y m e r w e r es t u d i e d ，a n dt h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r er e a c h e d t h ep r o d u c t sw e r e c h a r a c t e r i z e db yi l l d s c ，t ga n ds a x s r e s u l t ss u g g e s t e dt h a tt h e r ew e r et w og l a s s t r a n s i t i o n sb u tu n o b v i o u s ，a n dt h ep h a s es e g r e g a t i o nd e g r e ew a sr e d u c e db yc r o s s i n g o fm u l t i - f u n c t i o n a lo r g a n i cs i l o x a n ep o l y m e r r e s u l t sa g r e e d 、i mt h a tf r o ms a x s f r o mt gd i a g r a mt h e r ew e r es i l l lt w os t a g e sw h e nal i t t e rm u l t i f u n c t i o n a lo r g a n i c s i l o x a n ep o l y m e rj o i n t e d a st h eq u a n t i t yi n c r e a s e d ，t h eb o u n d a r yb e c a m eu n o b v i o u s a n dt h eh i g h e s td e c o m p o s i t i o nt e m p e r a t u r ew a sr e a c h e d t h et w on e wc o m p o u n d so f d i m e t h y la m i d oh y d r o x yp o l y e t h y l e n eg l y c o la n d t h eh y d r o x y lp o l y e t h y l e n eg l y c o lw i t hs u l f o a n m a o n i u ma m p h o t e r i ci o nw e r ed e v i s e d a n ds y n t h e s i z e db yt w op a t h su s i n gp o l y e t h y l e n eg l y c 0 1 t h ee a c hs t e pp r o d u c t sw e r e c h a r a c t e r i z e db yi ra n d1 h - n m r , r e s u l t sa g r e e d 谢t 1d e v i s e ds t r u c t u r e a n dt h e s y n t h e t i cc o n d i t i o n sa n dt h ee f f e c tf a c t o r sw e r ea n a l y z e d t h ec o m p o u n d sw e r e g r a f b b di nt h es u r f a c eo fp c n ub yf u n c t i o n a lr e a c t i o n s t h es u p e r f i c i a le l e m e n t sw e r e a n a l y z e db ye l e c t r o ns p e c t r o s c o p yf o rc h e m i c a l ( e s c a ) ，a n dt h ee s c ao fc l sa n d n lsw e r ef i t t e db yg a u s s i o nf u n c t i o n r e s u l t ss u g g e s t e dt h a tt h eo b j e c tp r o d u c tw e r e s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d t h e s ep o l y m e r sw o u l db eb e n e f i c i a lt oi m p r o v et h eb l o o d c o m p a t i b i l i t y k e y w o r d ：b l o o dc o m p a t i b i l i t y , p o l y c a r b o n a t e p o l y u r e t h a n e ，s u l f o a m m o n i u m a m p h o t e r i ci o n ，p o l y e t h y l e n eg l y c o l ，m o d i f i c a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得垂盗盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 一戳刮矿如解醐一d d 惟p 胪旧 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鎏盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 、 、 秒训弓 j 导师签名 签字日期：了db 悼i 可月可日 签字日期害硼 神一 第一章前言 第一章前言 人工血管以前人们多用聚烃类纤维制成，1 9 6 7 年b o r e t o s 等首次提出把聚氨 酯( p u ) 弹性体作为生物材料应用在组织工程上，此后日本的研究者们用m d i 为 主要原料，反应得到聚氨酯一聚脲颗粒，将它溶解在混合溶剂中，以一定速度通 过环状喷口而注塑成型。用该法制成的人造血管尺寸均匀，血液相容性好“1 。美 国犹他大学用聚氨酯管成功地代替了血管，在进行心脏旁路手术中发挥了很大的 作用。以前，都是用腿静脉的一段来替换病人被损伤或被阻塞的心脏冠状动脉。 这不仅难以找到完全相同大小的静脉，而且取腿静脉手术本身也很复杂。现因聚 氨酯的弹性与自然血管吻合，内径大小任意。而它的脉动可以适应不断交化的血 液流动，还能用以治疗周围血管的疾患，成功地替代了血管，通过动物试验，存 活期已达三年。“1 目前，美国每年有三十万人要求更换人工血管，这说明组织工 程学所需的聚氨酯材料具有很大的市场需求量。 1 9 5 7 年，k o l i f 医疗研究所等单位首次用聚氨酯研制出人工心脏，但当时进 行试验的动物存活时间仅两小时；1 9 8 0 年以b i o m e r 制成的j e r v i k 一7 型永久性人 工心脏首次植入病人克拉克体内，延长性命1 2 0 天；而1 9 8 4 年，d e v r i e s 对人进行 的人工心脏移植手术，存活时间长达6 2 0 天。虽然它还有许多要解决的问题，但 作为一种科学发明的实验，它已取得巨大的成就。 聚氨酯( p u ) 是含有氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，这种由橡胶状的软链段 ( 由多醇组成) 和半结晶的硬链段( 由二异氰酸酯等组成) 组成的结构，即刚一柔性 链段，属热力学不相容体系，可引起微相分离，这一微相分离的大小约在1 0 n m 左右，其微相表面结构与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态， 改进了材料对血清蛋白的吸附力，即抑制了血小板的粘附，减少了血栓的形成， 所以聚氨酯具有很好的生物相容性和血液相容性。正如其它的生物医用级聚合物 材料样，聚氨酯在体内长期移植后也存在几个比较明显的问题，诱导血栓、感 染和钙化。 针对上述诱导血栓的问题，本文拟定从目前研究日益增多的聚碳酸酯型聚氨 酯合成出发，研究其热学性能、微观相分离结构及力学性能，并用微交联的方式 在聚合物中引入了硅原子。设计了两种合成方法在聚碳酸酯聚氨酯表面构建末端 带有亲水性活性链的聚乙二醇磺铵两性离子。 第二章文献综述 2 。1 概述 第二章文献综述 我国先天性心脏病( 简称先心病) 的发病率为千分之七，每年估计有新发病例 近2 0 万，其中约4 5 需要使用修复材料。现用的心血管修复材料如生物材料或合 成材料，常使患者终身遭受血栓形成的危险，由于这些材料缺乏生长潜能，常因 为患者的生长而需要再次手术治疗。目前使用的心血管修复材料有人造织物、人 工高分子材料、异种血管和同种异体血管。其中异种血管和同种异体血管是最好 的选择，但由于提供量十分有限，因而其大量使用受到限制。人工合成高分子材 料来源简单，能够大量的生产，同时些材料又具有很好的抗凝姐性能，因而， 可以作为心血管替代材料和血液临时接触材料一个不错的选择，这些材料包括像 聚氯乙烯。1 ，膨体聚四氟乙烯“3 ，聚对苯二甲酸乙二醇酯”1 ，硅橡胶”1 ，聚氨酯9 1 等。 近年来，全世界对生物高分子材料的需求量越来越大，尤其是心血管材料， 一直是一个研究的热点，却又是一个不易攻克的难关。这主要是因为血液流经材 料的表面时，会发生血浆蛋白的粘附，进一步促使血栓的形成。目前，在各种用 于心血管制造的高分子材料当中，聚氨酯弹性体由于具有优良的抗凝血性及弹 性、耐磨性等良好的机械性能，成为研究最多、应用最广的抗凝血高分子材料之 聚氨酯( p u ) 是含有氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，这种由橡胶状的软链段 ( 由多醇组成) 和半结晶的硬链段( 由二异氰酸酯等组成) 组成的结构，即刚一柔性 链段，属热力学不相容体系，可引起微相分离，这一微相分离的大小约在l o n m 左右，其微相表面结构与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态， 改进了材料对血清蛋白的吸附力，即抑制了血小板的粘附，减少了血栓的形成， 所以聚氨酯具有很好的生物相容性和血液相容性，加上p u 的优异机械强度，耐挠 屈性，且分子设计自由度大( 可根据需要设计不同组成构造的聚氨酯) ，即使不使 用增塑剂也容易使之具有多种不同性能，因此聚氨酯作为医用材料很早以前就受 到人们的重视”。 热塑性聚氨酯是由两种化学性质不相似的链段组成的嵌段共聚物，它是一种 第二章文献综述 热塑性弹性体。其特点是具有高拉伸强度和断裂伸长率，良好的耐磨损性、抗挠 曲性、耐溶剂性、耐水解性、耐微生物能力，而且容易成型加工，并具有性能可 控的优点，使其能在很多方面有着广泛的用途“，最重要的是，具有良好的组织 相容性和血液相容性“”。自从5 0 年代，聚氨酯作为胸部修复假体的膜材料“，1 9 6 7 年聚氨酯嵌段共聚物第一次被b o r e t o s 和p i e r c e 设想作为生物材料以来，聚氨酯 的应用已经扩展到包括心脏起搏器、导管、柔韧的血管移植体、辅助心脏瓣膜等 “。然而，它们在某些移植设施，特别是某些长期移植的应用上仍受到限制，主 要是因为它们在生物环境中的相对不稳定性和并不完美的抗凝血性。些研究已 经显示聚醚聚氨酯在水解酶如木瓜蛋白酶和细胞衍生酶如胆固醇酯酶、弹性蛋白 酶、羧酸酯酶等的作用下容易降解“。相对于聚酯聚氨酯而言，在胆固醇酯酶 作用下，聚醚聚氨酯更具有水解稳定性。此外，聚醚聚氨酯的耐氧化潜力也已经 被研究，这些氧化过程包括金属离子氧化，自然氧化和环境应力开裂等“。已经 有很多的研究工作着手改善聚氨酯的生物稳定性，特别是软段组分的稳定性。正 如其它的生物医用级聚合物材料一样，聚氨酯在体内长期移植后也存在几个比较 明显的问题，诱导血栓、感染和钙化。为了解决这些问题，很多研究人员都在探 求开发新的生物相容的聚合物材料，如合成新的聚氨酯和对聚氨酯的表面进行化 学改性。 2 2 血浆蛋白在材料表面的粘附“” 血液在人工材料表面经过时，血浆中的蛋白容易吸附在材料的表面，进而是 血小板和血液中其它有形成分的粘附，导致凝血酶的生成，最后形成血栓。材料 表面吸附的血浆蛋白主要集中在纤维蛋白原、白蛋白、球蛋白和纤维结合蛋白， 不同的材料结构会导致吸附的选择性，吸附不同的蛋白。大量研究表明，材料表 面血浆蛋白的吸附由一些因素所决定，如材料表面的化学组成、临界表面张力、 界面能、表面亲水疏水性、表面电荷和微观的相结构。如果材料表面的自由能小、 亲水性强、临界表面张力低、表面带有负电荷以及一定程度的微观相分离都会降 低血浆纤维蛋白原的吸附，改善材料的抗凝血性。 不同的蛋白对凝血的贡献也不同。当材料表面吸附的是球蛋白、纤维蛋白原 或纤维结合蛋白时，它们会与血小板形成复合体而粘附在材料的表面，加速凝血 过程，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白并包裹其它血液有效成分，在材料表面形成 血栓。若吸附的是白蛋白，则很少与血小板形成复合体，但当吸附的白蛋白变形 时，也会使纤维蛋白原粘附在变形的白蛋白上，促使凝血的发生。而且，一些研 第二章文献综述 究表明，白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原的吸附在一定的浓度范围内，随着时间的 延长，都表现出等温的吸附。吸附平衡时间与平衡量取决于材料的表面结构。在 同一材料表面，各种蛋白的吸附表现出竞争性。 由于材料表面决定了蛋白的吸附，并进而决定了材料的血液相容性，因而可 以根据血浆蛋白在材料表面的吸附行为，设计出合理的材料表面结构，对血浆蛋 白进行选择性的吸附或不吸附，从而改善材料的血液相容性。 2 3 材料结构与表面凝血理论 关于材料表面结构与凝血的关系，早在3 0 年代，就有学者进行了研究。 l a m p e r t 在1 9 3 0 年提出了l a m p e r t 规则，即血液的凝固时间与材料表面的润湿性 成反比。后来，s a w y e r 提出了表面带有负电荷的材料具有较好抗凝血性。6 0 年 代，l y m a n 认为，材料表面自由能或临界表面张力越低，抗凝血性能越好。1 9 7 1 年，a n d r a d e 提出最小自由能假说，他认为，界面自由能越低，界面吸附自由能 的倾向越小，材料的抗凝血性越好。1 9 7 5 年，提出准结构水假说，他认为血浆蛋 自、血细胞等与血管内壁细胞间的接触都只是结构水与结构水之间的接触，若材 料表面含有很高的含水量，并且这些水是结构化的水分子，则这种材料具有优良 的抗凝血性。但n y i l a s 却认为，材料的抗凝血性随着表面能中极性部分的增加而 下降。1 9 7 9 年，b a r e n b e r f f 提出高分子生物材料的抗凝血性与它的表面的分子运 动有关的观点。1 9 8 4 年，日本京都大学的i k a d a 将材料的抗凝血性与他们的电 位联系起来，提出抗凝血性高分子材料的表面应该具有弥散的超亲水结构的假 说。r u c k e n s t e i n 则从热力学角度综合考虑了材料的血液相容性和力学性能方面 的要求后，提出材料与血液之间的界面张力在1x1 0 3 1 0 。之间时，具有较好 的抗凝血性。“”同年，我国南京大学的林思聪教授提出了维持正常构象的假说。 他认为，血液和生物材料表面的接触引起的一系列生物学反应( 包括血液的凝固 在内) 在分子水平上都起源于血浆蛋白和血细胞正常天然构象的改变。因此，作 为抗凝血材料，其表面的分子结构应能维持血浆蛋白和血细胞的正常构象。同时， 生物材料的表面能对天然蛋白的肽链和侧基的协同作用进行干扰，这种干扰主要 来自材料对它们的三种作用力，一是由于材料血液界面的存在而产生的对血浆蛋 白的天然构象的吸附力：当没有界面存在时，材料表面分子和他们之间的分子闯 作用力，包括氢键、疏水键、色散力和静电力等；还有一种就是当心室收缩时， 血液对材料表面冲击而产生的反冲力。作为抗凝血材料，还必须是一种海藻状的 链结构，这种结构的链分子间作用力较小，但却是水溶性的，能够在血液里面漂 第二章文献综述 究表明，白蛋自、球蛋白和纤维蛋白原的吸附在一定的浓度范围内，随着时间的 延长，都表现出等温的吸附。吸附平衡时间与平衡量取决于材料的表面结构。在 同一材料表面，各种蛋白的吸附表现出竞争性。 由于材料表面决定了蛋白的吸附，并进而决定了材料的血液相容性，因而可 以根据血浆蛋白在材料表面的吸附行为，设计出合理的材料表面结构，对血浆蛋 白进行选择性的吸附或不吸附，从而改善材料的血液相容性。 2 3 材料结构与表面凝血理论 关于材料表面结构与凝血的关系，早在3 0 年代，就有学者进行了研究。 l m m p e r t 在1 9 3 0 年提出了l a r n p e r t 规则，即血液的凝固时间与材料表面的润湿性 成反比。后来，s a w y e r 提出了表面带有负电荷的材料具有较好抗凝血性。6 0 年 代，l y m a n 认为，材料表面自由能或临界表面张力越低，抗凝血性能越好。1 9 7 1 年，a n d r a d e 提出摄小自由能假说，他认为，界面自由能越低，界面吸附自由能 的倾向越小，材料的抗凝血性越好。i 9 7 5 年，提出准结构水假说，他认为血浆蛋 白、血细胞等与血管内壁细胞间的接触都只是结构水与结构水之间的接触，若材 料表面含有很高的含水量，并且这些水是结构化的水分子，则这种材料具有优良 的抗凝血性。但n y i l a s 却认为，材料的抗凝血性随着表面能中极性部分的增加而 下降。1 9 7 9 年。b a r e n h e r g 提蹦高分子生物材料的抗凝血性与它的表面的分了运 动有关的观点。1 9 8 4 年，日本京都大学的l k a d a 将材料的抗凝血性与他们的电 位联系起来，提出抗凝血性高分子材糊的表面应该具有弥散的超亲水结构的假 说。r u c k e n s t e i n 1 从热力学角度综合考虑了材料的血液相容性和力学性能方面 的要求后，提出材料与血液之间的界面张力在1x1 0 1 3 1 0 1 之间时，具有较好 的抗凝血性。“”同年，我国南京大学的林思聪教授提出了维持正常构象的假说。 他认为，血液和生物材料表面的接触引起的一系列生物学反应( 包括血液的凝固 在内) 在分子水平上都起源于血浆蛋白和血细胞正常天然构象的改变。因此，作 为抗凝血材料，其表面的分子结构应能维持血浆蛋白和血细胞的正常构象。同时， 生物材料的表面能对天然蛋白的肽链和侧基的协同作用进行干扰，这种干扰主要 来自材料对它们的三种作用力，一是由于材料血液界面的存在而产生的对f f | 浆蛋 白的天然构象的吸附力；当没有界面存在时，材料表面分子和他们之间的分子恻 作用力，包括氧键、疏水键、色散力和静电力等；还有一种就是当心室收缩时， 血液对材料表面冲击而产生的反冲力。作为抗凝血材料，还必须是一种海藻状的 链结构，这种结构的链分子间作用力较小，但却是水溶性的，能够在血液里面漂 键结构，这种结构的链分子间作用力较小，但却是水溶性的，能够在血液里面漂 4 第二章文献综述 浮。链结构的水溶性可以消除材料与血液之间的界面，进而消除材料对血浆蛋白 和其它有形血液成分的界面吸附力，链结构的分子间作用力小既可减弱它与血浆 蛋白之间的相互作用力，又可在相互作用中通过它本身构象的改变来维持血浆蛋 白的天然构象。“”维持正常构象假说为生物材料的设计改进提供了新的理论基 础。 2 4 聚氨酯材料的结构特点 聚氨酯是由聚醚或聚酯二元醇或多元醇先与二异氰酸酯进行加成反应生成 预聚体，再与扩链剂反应扩链的一种的含有氨基甲酸酯官能团的高分子材料。聚 氨酯具有的良好组织相容性和血液相容性，使其也广泛的应用在组织工程的各个 领域，如人工导管、人工皮肤、人工关节、人工软骨、神经导管等等。1 热塑性聚氨酯的化学结构可以表示为 hs r l ( 图2 1 ) ，在应用温度下，软 段( s ) 呈现粘流态或橡胶态，硬段组分则呈玻璃态或半结晶态。 + - n n n 亡= = 1 亡二= m n 仁= = _ c = = = h = = 卜 软链段 硬链段 柔性软段n ，u v反应的二异氰酸酯 = 扩链部分一 氨基甲酸酯键 图2 1 热塑性聚氨酯分子链结构示意图 f i g 2 - 1s c h e m a t i ct h e r m o p l a s t i cp o l y u r e t h a n ec h a i ns e c t i o n 聚氨酯的软段一般由聚醚或聚酯构成，极性弱，构成材料的连续相，赋予聚 氨酯弹性性能。在生物材料上，相对于聚酯而言，聚醚的应用比聚酯更加广泛， 这主要是因为聚酯型聚氨酯容易水解，在生物体内不太稳定，而聚醚型聚氨酯链 中的醚键相对于酯键更加稳定，相对于聚酯型聚氨酯有着更好的耐水解性。“常 用的聚醚有聚氧乙烯( p e o ) 、聚四亚甲基醚( p t m 0 ) 、聚氧化丙烯( p p o ) 等。 但大量的研究已经表明，聚醚型聚氨酯在生物体内也不稳定，容易在血液中巨嗜 细胞所产生的氧自由基作用下氧化降解，导致生理条件下的应力开裂“。因此， 改善生理条件下聚氨酯的生物稳定性是聚氨酯生物材料的一个重要的研究方向。 第二章文献综述 很多研究人员已经在这个方面做出了努力，他们采用了一系列新的聚合物作 为聚氨酯的软段，如聚己内酯( p c l ) 、聚乳酸( p l l a ) 、端羟基聚丁二烯( h t p b ) 和聚二甲基硅氧烷( p d m s ) 等，这些聚合物既可以单独作为聚合物的软段，又能 相互混合起来合成聚氨酯。聚氨酯软段的选择，除了考虑材料的生物稳定性外， 也需要考虑材料长期植入与组织之间的弹性匹配，保持材料在体内的长期的柔顺 性“。如一些研究人员用脂肪族聚碳酸酯作为聚氨酯的软段，很大程度的改善了 聚氨酯的生物稳定性，同时通过狗的体内移植实验表明，聚碳酸酯聚氨酯也具有 长期移植后材料柔顺性的损失小和表面性能突出的特点。“” 聚氨酯硬段包括分子链中的氨基甲酸酯和扩链剂部分。由于硬段在极性、界 面能等方面与软段的不相容性，因而容易与软段形成一种微观相分离结构，软段 构成材料的连续相，硬段作为物理交联点分散其中，也正是这种微观相分离结构， 赋予了聚氨酯材料良好的抗凝血性。“。日本科学家今井庸二曾指出，具有抗凝血 性的材料应该在0 1 n o 2um 的范围内具有物理和化学上的不均匀微观结构。3 。 其根本原因，n a k a j i m a 提出了覆盖控制模型的理论。当微观相分离材料与血液 接触时，立即就会吸附血浆蛋白，但这种血浆蛋白的吸附是受材料表面微相结构 所控制的，根据表面亲水性程度的不同，不同微区会选择吸附不同蛋白。这种特 定的蛋白质吸附层不会激活血小板表面的糖蛋白，血小板的异体识别能力就体现 不出来，从而抑制或阻止了凝血的发生。相分离的程度与软段和硬段的分子量有 较大的关系，一般来说，在一个确定分子量的分子链中，软段和硬段的数目越多， 材料的相容性越好。常用的异氰酸酯有芳香族的二苯基甲烷一4 ，4 一二异氰酸酯 ( m d i ) 和甲苯二异氰酸酯( t d i ) ，但这两种化合物合成出来的聚氨酯在生理条 件下降解时易生成具有致癌作用的二胺类化合物，如4 ，47 一亚甲基双苯胺( m d a ) 和对苯二胺”1 。若采用脂肪族的六亚甲基二异氰酸酯( h d i ) 和4 ，47 一亚甲基 二环己基二异氰酸酯( h t 。m d i ) ，还有新型的赖氨酸基二异氰酸酯( l d i ) 来合 成生物聚氨酯材料，则可以保证聚氨酯的降解产物没有毒性，但同时损失了材料 的力学性能，并且，材料的热稳定性也降低。一是由于芳香族二异氰酸酯存在具 有共轭效应的苯环，有较强的分子内作用力，二是芳香族二异氰酸酯的熔点高于 脂肪族二异氰酸酯，具有较高的分子间作用力。 聚氨酯扩链剂的选择主要集中在两类，二元醇i n = - 元胺。一般来说，二元胺 类扩链剂的活性相对于二元醇类更高，但二元胺的生理毒性则强于二元醇类。常 用的有1 ，4 一丁二醇( b d ) ，乙二胺等。研究表明，当用偶数的二元胺作为扩链剂 时，高分子链之间的氢键数目较多，硬段之间排列紧密，微观相分离明显，血液 第二章文献综述 相容性好。同时氢键较多，也会起到一种屏蔽作用，降低氨基甲酸酯键之间断裂 的几率。如果采用功能型扩链剂，还能为聚氨酯材料的表面改性提供个简单方 法。下表列出了已经商品化的医用聚氨酯材料。 表2 一l 商品化的医用聚氨酯材料。8 t a b 2 - 1c o m m e r c i a la v a i l a b l eb i o m e d i c a l p o l y u r e t h a n e s 2 5 聚氨酯的合成进展 2 5 1 聚醚型、聚酯型聚氨酯 在生物材料开发中，相对于聚酯而言，聚醚的应用更加广泛，这主要是因为 聚酯型聚氨酯容易水解，在生物体内不太稳定。1 。而聚醚型聚氨酯链中的醚键相 对于酯键更稳定，相对于聚酯型聚氨酯有着更好的耐水解性。常用的聚醚有聚氧 乙烯( p e o ) 、聚四亚甲基醚( p t m o ) 、聚六亚甲基醚( p i f m o ) 、聚八亚甲基醚 ( p o m o ) 、聚十亚甲基醚( p d m o ) 、聚氧化丙烯( p p o ) 等。但大量研究已经表明， 聚醚聚氨酯在生物体内也不稳定，容易在血液中巨嗜细胞所产生氧自由基的作用 下氧化降解，导致生理条件下的应力开裂。“。因此，改善生理条件下聚氨酯的生 物稳定性是聚氨酯生物材料的一个重要研究方向。对于聚氨酯形态学好的理解， 是改进聚氨酯材料的关键。很多因素都能影响聚氨酯的形态学，如硬软段相分离 程度、结晶和微区尺寸。相关研究表明，热塑性聚氨酯的形态学和属性极大地受 初始化合物的相容性、硬软嵌段组分比例、平均链段长度( 包括分子量分布) 、 材料的热历史以及所经受力学历史的影响。“。对于聚醚聚氨酯形态学的研究， m a r t i n 等考察了c h 。o 的不同比例对聚氨酯弹性体形态学的影响，他们分别用 p e o 、p t m o 、p t t m o 、p o m o 、p d m o 年n p c d o ( 聚1 ，6 一己基碳酸酯二醇) 作为聚氨酯的 第二章文献综述 软段反应物，o h z l 0 l k 最高的聚氨酯呈现了较大的硬段微区结晶，高的相分离程 度、硬度和不透明性。p o m o 基的和p d m o 基的聚氨酯在软段微区也出现了不完全晶 体。接着，m a r t i n 又发表了他新的研究结果，当聚醚聚氨酯中软段含量顺序下 降时，硬段微区可以由分散的填充状态变成连续的相互连接状态，这种现象的临 界硬段含量为5 2 3 3 om a r t i n 也考虑了平均链段长度对聚氨酯形态学的影响，发 现随着软嵌段长度增加，材料两相分离程度也增加，微区平均距离、硬段微区有 序程度、硬度和不透明性也增加o “。 2 5 2 聚碳酸酯型聚氨酯 相对于聚醚聚氨酯，一些文献报道，在医用材料的长期移植中，脂肪族聚碳 酸酯型聚氨酯( p c n u ) 有更好的生物稳定性和生物相容性。与聚醚聚氨酯相比， p c n u 在小直径血管和内部血管治疗中，显示出了更好的向内生长能力，且有较低 的水透过率，后者对于永久人工心脏的制造有着极为重要的意义。同时，p c n u 也有比聚醚聚氨酯好的相混合程度，这改进了聚醚聚氨酯的力学性能。”。其实， p c n u 最大的优点是比聚醚聚氨酯优秀的耐氧化稳定性，但其水解稳定性则并没有 表现出众。大量研究工作证明了p c n u 是易于水解的，降解的程度主要依赖于硬段 相互作用的本质，如硬段之间、硬段与碳酸酯之间的氢键、结晶程度。硬段区氢 键作用越强，结晶度越大，水解稳定性越好。同时，软段结晶度和相分离也扮演 着相对重要的角色。一般认为，二异氰酸酯、低聚物二醇和扩链剂在聚氨酯的生 物稳定性上都有着重要作用。t a n g 等用胆固醇酯酶( c e ) 评价了脂肪族聚碳酸 酯聚氨酯的生物降解性，他们在相同条件下选用了不同的二异氰酸酯，结果发现， 所有合成的聚合物都易于水解降解，依据所选二异氰酸酯的不同，降解程度也有 差异。整个聚碳酸酯聚氨酯链的水解稳定程度顺序为：无氢键作用的碳酸酯键 无氢键作用的氨基甲酸酯键 氢键作用的碳酸酯键 氢键作用的氨基甲酸酯键 。6 3 “。在单核衍生巨嗜细胞( m d m ) 与材料的相间，当细胞被激活，微环境高度 酸化，m d m 诱导的碳酸酯键的水解被认为是p c n u 降解的主要机理。l a b o w 等用m d m 研究了p c n u 的水解稳定性，得出的结论与其它研究基本一致。也有一些文献分 析了聚氨酯在体内的降解产物，这些产物主要为具有致癌作用的二异氰酸酯二胺 衍生物。因此，有必要对聚碳酸酯型聚氨酯的体内降解产物做进一步研究，t a n g 用高性能液相色谱、质谱和原子示踪的办法分离和分析了降解产物，发现只有m d i 基的聚合物产生了二胺衍生物，同时也证明了m d i 基聚合物具有最好的水解稳定 性。在聚氨酯软段内碳酸酯键的酸解，在以前聚氨酯的老化研究中已有阐述”。 a 1 e x a n d e r 等的狗体内移植实验表明，聚碳酸酯聚氨酯也具有长期移植后材料柔 顺性的损失小和表面性能突出的特点”。 第二章文献综述 2 5 3 聚硅氧烷型聚氨酯 聚二甲基硅氧烷( p d m s ) 也是广泛使用的生物医用材料之一，它具有低毒、 韧性好、耐氧化、热稳定性及生物相容性好的特点，尤其极低的玻璃化温度使它 应用范围很广，其应用包括制造氧气发生器、血泵、血液透镜等，有机硅的这些 优点为它作为聚氨酯软段材料提供了可能。p d m s 基聚合物相对于其它聚合物有低 的血小板粘附和纤维蛋白沉积“。h e r g e r r o t h e r 也报导了硅一脲键的聚氨酯比商 业聚氨酯有更好的血液相容性“。b e n r a s h i d 为评估聚硅氧烷型聚氨酯的热学性 能、表面性能和力学性能，采用三种不同路径，分别利用端羟基硅油、端胺丙基 硅油和二异氰酸酯及两端为二异氰酸酯的低聚物合成了聚硅氧烷型聚氨酯。相对 于聚醚型聚氨酯而言，聚硅氧烷型聚氨酯的热稳定性有了很大的提高，拉伸强度 随着有机硅含量增加而降低，断裂伸长率则相反。这主要是因为含硅软段与硬段 之问存在严重的相分离，d s c 研究也表明存在分别相对于硬段和软段的两个玻璃 化转变温度“。p o s c a u l t 认为软段和硬段之间的相分离是因为两种嵌段溶解度参 数的差异“，b r u n e t t e 和s p e c k h a r d 则认为软段和硬段之间的氢键作用也是相分 离的重要原因“。y u 等合成了二羟丁基的低分子量硅氧烷，由其合成聚氨酯， 在扩链剂中引入叔胺，进一步离子化引入磺酸根离子，研究结果也表明聚硅氧烷 型聚氨酯是高度相分离的，同时离子化的结果对软段的玻璃化转变温度影响较 小，但加强了硬段之间的相互作用，导致材料拉伸强度的增加“。h e r g e n r o t h e r d 等用胺基终止的聚硅氧烷制得聚硅氧烷型聚脲聚氨酯，发现其力学性能优于有机 硅型聚氨酯，但还是不能与传统的聚醚聚氨酯相比”“。l i m 将不同比例的聚醚二 醇和聚硅氧烷二醇作为聚氨酯软段，实验结果证明硅链的加入对血小板和纤维蛋 白的沉积都有一定改善“。c h u n 等则对聚硅氧烷型聚氨酯和聚丙烯聚氨酯的合金 进行了研究，他们分别采用了化学共混和物理共混的方法，合成产物的平均分子 量在3 0 ，0 0 0 7 0 ，0 0 0 之间。化学共混聚氨酯也表现出高度的相分离，但随着硬段 含量的增加，相分离的程度得到改善“”。将低分子二醇共混合成聚氨酯，m a r t i n 考察了一系列的聚己二醇与聚硅氧烷二醇比例的影响，尽管聚硅氧烷的加入使其 力学性能相应降低，羊体内稳定性实验表明，当聚硅氧烷的重量分数达到8 0 时， 有较好的生物稳定性“。考虑到聚合物的微相分离也严重地受聚合物分子量和分 子量分布的影响，k a z a m a 等利用末端带有二羟基的均一尺寸聚硅氧烷合成了接枝 有机硅型聚氨酯”。 2 5 4 聚丁二烯聚氨酯 聚丁二烯聚氨酯是由端羟基聚丁二烯和二异氰酸酯反应，并用小分予醇类 或胺类扩链合成的具有弹性体性质的聚合物。由于聚丁二烯聚氨酯软段几乎是非 第二章文献综述 极性链，软段链段不能提供形成氢键所要求的电负性强的元素，氢键只能在硬段 间形成，有助于硬段聚集形成硬段微相区，溶于软相中的硬段( 一般是硬段尺寸 较短的硬段) 由于无形成氢键的条件而处于“自由态”，因此软硬段相分离较完 全。在聚丁二烯聚氨酯的微观相分离结构中，硬段微区的尺寸为4 一l o n m ，而且大 部分为非晶结构”o 。与其它聚氨酯相似，聚丁二烯的分子量、分子量分布、官 能团数、支化程度等都会影响材料的性能。聚丁二烯官能团数和支化程度增加， 将导致聚合物的交联密度、抗张强度和硬度增加，断裂伸长率下降。抗张强度、 1 0 0 模量、硬度及抗撕裂强度随聚丁二烯分子量的减小而增大，而断裂伸长率 随分子量的增大而增大“。聚丁二烯聚氨酯既具有聚氨酯弹性体良好的性能，又 具有天然橡胶好的低温柔顺性和耐水性。它在很多方面已经有了较大的应用，但 目前在作为生物医学材料上仍有待进一步研究。 2 6 聚氨酯的表面化学改性进展 普遍认为，当考虑生物材料与血液或组织之间的相互作用时，材料的表面性 能比其本体性能更重要。聚氨酯材料的生物稳定性研究，证明大多数相关于生物 降解的点和应力开裂出现在聚氨酯表面2 0um 的范围之内”。血液与材料的相互 作用主要出现在它们的界面上，血液相容性生物材料强烈依赖于它们的表面特 征，女f i p t m o 富集在聚氨酯的表面会导致高的凝血性。表面改性是一种不影响材料 本体而改进材料性能的理想技术。根据这个原则，已经有大量的研究报道了他们 对生物聚氨酯