（生物医学工程专业论文）复杂性状与基因组多位点的关联分析方法研究.pdf

二二删 s t u d yo nt h e 匝t h o dso fg e n o m em u l t i - l o c i a ss o c i a t i o na n a i ，y s i sf o rc o m l e xt r a i t s p e c i a l t y ：b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g s c h o o lo f a g r i c u l t u r e & b i o l o g y s h a n g h a ij i a ot o n gu n i v e r s i t y s h a n g h a i ，p r c h i n a s e p t e m b e r , 2 0 0 9 ， d 铲；j 本研究承国家自然科学基金 c t 动物数量性状候选基因单倍体型分析方法及其应用研究 ( n o 3 0 6 7 1 4 9 2 ) ” 和8 6 3 重点项目 “基于高密度s n p 的标记辅助选择技术( 2 0 0 8 a a l 0 1 0 0 2 ) ” 资助 ， 。妒广， 细 、 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已 经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中 以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 司蝴 日期跏产f ，月形日 i 中文摘要 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人 授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保密 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：鹌艳选 指导教师签名：j 日期：如夕年, q ，多e 1 日期：徊夕年二，月彩日 ， ， 上海交通大学博士学位论文答辩决议书 所在 姓名胡艳玲 学号0 0 6 1 5 0 2 0 0 5生物医学工程( 生物技术) 学科 指导教师 潘玉春 答辩 2 0 0 9 0 9 2 8 答辩 上海交通大学农生楼3 区1 0 1 日期地点 论文题日 复杂性状与基因组多位点的关联分析方法研究 。 投票表决结果：多乒5 - ( 同意票数实到委员数应到委员数) 答辩结论：回通过 口末通过 评语和决议： 论文针对复杂性状与单个基冈、多个基因和全基因组关联分析方法中存在的不足，将单倍体 掣的概念和方法与参数同归模璎、半参数回归模型以及半参数逻辑斯蒂核模型相结合，建立了五 种关联分析模型：基丁半参数回归模型的单区域多位点与连续性复杂性状间的关联分析；基 丁参数同归模型的多区域单倍体型与连续性复杂性状间的关联分析；基于半参数同归模型的多 l 又：域单倍体型与迩续性复杂性状间的关联分析；基于半参数逻辑斯蒂核模璎的多区域单倍体型 与二二类性状间的芙联分析；基- 于- - t - 参数回归模型的多区域单倍体型与纵向性状的关联分析。在 所建立的模型的基础上，编写了影响复杂性状的单个基因和多个基因与复杂性状关联分析的应用 软件系统，获得了两项软件著作权。并将所建立的五种分析模型进行了实例应用，获得了有一定 价值的结果。这些研究为探索复杂性状与基因组多位点的关联提供了较准确的统计分析方法，为 复杂性状的遗传关联分析提供了新途径。 论文f ：作表明该生基础理论扎实，专业知识广博，具有很强的科研能力。论文选题前沿，设 计合理，方法先进，数据准确，结果可靠。该同学在论文答辩过程中阐述清楚，条理清晰，思维 敏捷，重点突出，很好地同答了答辩委员的问题。 表决结果： 经答辩委员会投票表决，一致同意通过论文答辩，建议授予胡艳玲同学博士学位。 一伽9 7 年7 月2 吕日 职务姓名职称单位 签名 主席 陈豳宏教授 扬州大学 一 角踢弦 答 东北农业大学j 掀 辩 委员盛志廉教授 委 委员 杨长锁 研究员国家家禽工程中心 1 员 厶 委员 傅衍 教授浙江大学 z 炽1 ，犁 z f 成 粼 u 委员俞雁 教授 上海交通大学 贝 l 、 签 委员 名 委员 秘书 王起山 讲师 上海交通大学乏忽山 i 中文摘要 复杂性状与基因组多位点的关联分析方法研究 摘要 影响复杂性状的遗传结构包括很多基因，这些基因的顺式及反式作用位置中的多个突变位 点能够相互互作共同影响复杂性状。因此，多个位点的联合分析比单个位点的分析能获得更多 的信息。单倍体型，即位于一条染色体上或某一区域内的一组相关联的s n p 位点。显然，对单 倍体型进行分析为运用s n p 信息探究遗传性状尤其是复杂性状的遗传机制提供了一条更加便 捷、更加有效的途径。因此本文研究单个基因的s n p 互作的同时，利用单倍体型从基因组水平 考虑非连锁区域基因与基因的共同作用。主要研究内容及其结果如下： 第一，基于半参数回归模型的单区域多位点与复杂性状关联分析探讨复杂性状与某一 区域功能位点的关联定位备受关注。目前通常用的方法是单独分析每一个区域的单个s n p ，但 这样可能会由于位点s n p 与性状标记之间存在不完全的连锁不平衡而导致分析结果效力降低。 也有通过单倍体型等方法联合分析这些位点，但如果有许多单倍体型时，可能会使单倍体型的 分析方法的效能减弱。因此，我们基于k w e e 等针对数量性状基因座的半参数回归模型，其模 型能够同时利用多个s n p s 的信息且能考虑位点之间的连锁不平衡，但相比现有多个位点联合 分析方法，维度能更低。针对k w e e 等的模型缺陷，我们引入对缺失数据的处理。另外，通过 逐步向下p 值法筛选与数量性状关联的多个联合s n p 标记。人的前列腺癌是个普发的疾病，威 胁着很多人的生命，备受世界关注。本节我们利用h a p m a p 的公共数据，对人前列腺癌通路上 具有淋巴细胞表达数据的6 7 个基因与3 3 9 个候选基因进行顺式与反式调控的分析，找出影响人 前列腺癌通路上基因表达的顺式和反式作用因子，并进行通路分析。 第二，基于参数回归模型的多区域单倍体型与复杂性状关联分析复杂性状的遗传基础包 括很多基因，这些基因的联合作用是很普遍的。因此同时考虑多个基因、多个区域是比较可取 的。我们提出基于广义线性回归模型复杂性状跟多个非连锁区域的单倍体型联合的关联分析， 通过打分统计来检验单倍体型效应的零假设。另外，通过多重检验最小尸值法获得最好非连锁 区域多个位点的联合。通过模拟研究检验我们提出的方法的准确性和检出效能，证实模型的有 效性和对单倍体型互作的关联分析的检出率。对于没有考虑其他协变量的数据，通过跟软件 f a m h a p 的h 仃和h a p e c 模型比较得出，我们的方法在准确性和有效检出率能与h t r 和h a p c c 相 当，甚至超过它们。另外，我们模型能考虑更多的性状类型以及允许加入其他协变量。为了验 证我们方法的有效性，我们应用在有4 个非连锁侯选基因与猪肉质的关联分析中。 第三，基于半参数回归模型的多区域单倍体型与复杂性状关联分析一般复杂性状的遗传 模式都包括多个基因及它们之间的相互作用。我们提出一种新的统计方法即基于单倍体型水平 找出影响某一连续性状变化的基因组多个区域。我们提出的方法是使用具有核函数的半参数回 。 上海交通大学博士学位论文 归模型，能够同时考虑大量基因。此种方法比现有的方法能够有效地达到降维的作用。对于参 数的估计和非参数函数检验我们参照l i u 等和k w e e 等，即通过最小乘方核机器( l s k m ) 进行 参数估计和通过打分统计进行非参数函数检验。为了获得最好的基因或区域组合，通过逐步向 下尸值法筛选。模拟研究证明这种方法的准确性以及检验多个基因的检出效能。我们把这种方 法应用到人前列腺癌通路的k l k 3 表达与3 3 9 个候选基因的关联分析中，找到影响k l k 3 表达 的基因群，比上节单个基因的分析获得更多的信息。另外，我们应用这种方法研究猪肉质的遗 传机制。 第四，基于半参数逻辑斯蒂核模型的多区域单倍体型与二类性状关联分析寻找新的统计 方法来检验疾病的遗传通路越来越受到关注。原因是一个通路中的基因倾向于彼此相互作用， 如果使用传统的参数估计由于维数太大而不可行，使得用非参数方法更可取。通过核机器函数 对高维基因组单倍体型信息拟合，我们提出了高效灵活的分析和检验基因组基因与疾病关联的 遗传通路的半参数逻辑斯蒂模型。按照l i u 等，我们把我们半参数模型转化成逻辑斯蒂混合模 型来表达，利用现有的统计软件进行参数估计，对非参数函数检验采用打分统计。通过模拟研 究证明这种方法准确性以及检验疾病遗传通路的效能。这个方法应用在磷酸盐治疗下的多种骨 髓瘤下巴骨坏死病人数据的通路分析中。 第五，基于半参数回归模型的多区域单倍体型与纵向性状关联分析对于具有多次记录的 纵向数据研究中，能够同时考虑影响性状的时间及其他协变量是很重要的。基于z h a n g 等研究纵 向数据的半参数模型，我们把模型的参数固定效应用来拟合单倍体型和其他固定协变量效应，参 和 数的估计按, 照z h a n g 等的方法，采用似然比检验来检验单倍体型效应。通过对我们改进的方法与 般的混合模型h a p l o s t a t s 和f a m 认p 的h 仃模型进行模拟比较，证实对动态性状通过考虑多次采 样数据的时间效应比对单次采样更能提高单倍体型效应的检出率。我们通过这种半参数回归模型 研究猪具有多胎的繁殖记录与m m p l 和m m p i o 基因的单倍体型分析中。 综上所述，本论文针对基因组研究中存在的问题，建立了基于广义线性模型研究复杂性状 与多个非连锁区域单倍体型联合的关联分析、基于核函数的半参数回归模型分析静态与动态数 据的遗传模式。通过模拟研究证实了模型的可靠性，并将我们的模型系统应用到多个实际的例 子中。本研究结果不仅能推进复杂性状候选基因研究，而且为从基因组层面上进行复杂性状遗 传通路等研究的实施奠定了理论基础。同时，这些算法都开发出相应的软件程序并可自由下载， 为科研工作者提供更全面准确的进行基因组关联分析。f 关键词；基因组，单倍体型，单核苷酸多态，逐步向下尸值法，广义线性模型，核机器函数， 打分统计，半参数回归模型 英文摘要 s t u d yo n1 i em e t h o d so fg e n o 匝n ，t i l o c i a s s o c i a t i o na n a l y s i sf o rc 0 卫皿l e xt ra i t s a bs t r a c t t h eg e n e t i c sm e c h a n i c so fc o m p l e xt r a i ti n c l u d em a n yg e n e s m u l t i l o c ic s a c t i n gs e q u e n c e s a n dt r a n s - a c t i n gf a c t o r sc a ni n t e r a c tt oa f f e c tt h ec o m p l e xt r a i t t h e r e f o r e ，c o m p a r et os i n g l ea l l e l e a n a l y s i s ，m u l t i - l o c ia n a l y s i sw i l lg a i nm o r ei n f o r m a t i o nt h a ni n d i v i d u a ls n pa n a l y s i s h a p l o t y p e s ，t h e l i n e a ra r r a n g e m e n to fa l l e l e so nt h es a m ec h r o m o s o m ei n h e r i t e da sau n i t , p r o v i d ean a t u r a l f r a m e w o r kf o rt e s t i n gt h ea s s o c i a t i o nb e t w e e ng e n e t i cm a r k e r sa n dc o m p l e xt r a i t sm o r ee f f i c i e n t l y t h a ns e p a r a t em a r k e ra n a l y s i s o b v i o u s l y , h a p l o t y p ea n a l y s i sp r o v i d e sam e c h a n i s mf o rt h eu s eo f s n pt or e s e a r c hc o m p l e xg e n e t i ct r a i t sm o r ec o n v e n i e n ta n dm o r ee f f i c i e n t ag e n e t i ca r c h i t e c t u r e u n d e r l y i n gt h ec o m p l e xt r a i tm a ye x h i b i t ss t r o n gm u l t i - a l l e l e a n dm u l t i - g e n ei n t e r a c t i o n e f f e c t s w i t h i n a m o n gl o c i i np r e s e n c eo fn e g l i g i b l em a i ne f f e c t s t h e r e f o r e ，r e c e n ts t u d i e sh a v en o to n l y d e m o n s t r a t e dp o t e n t i a lg a i n si ns t a t i s t i c a lp o w e rb yc o n s i d e r i n gl o c u s - - b y - l o c u si n t e r a c t i o n , b u ta l s o d e t e c t e dg e n e - g e n ei n t e r a c t i o n sc o n t r i b u t i n gt od i s e a s e - a s s o c i a t e dt r a i t s r e s e a r c hc o n t e n t sa r ea sf o l l o w i n g s ： f i r s t , a s s o c i a t i o nb e t w e e no n e r e g i o ns n p sa n dc o m p l e xt r a i tb a s e do ns e m i p a r a m e t r i c r e g r e s s i o nm o d e l a s s o c i a t i o nm a p p i n go fc o m p l e xt r a i t st y p i c a l l ye m p l o y ss n pg e n o t y p ed a t at oi d e n t i f yat r a i t l o c u sw i t h i nar e g i o no fi n t e r e s t h o w e v e r c o n s i d e r a b l ed e b a t ee x i s t sr e g a r d i n gt h em o s tp o w e r f u l s t r a t e g yf o ru t i l i z i n gs u c hs n pd a t af o ri n f e r e n c e ap o p u l a ra p p r o a c ht e s t ss n p sw i t h i nt h er e g i o n i n d i v i d u a l l y , b u ts u c ht e s tw o u l d l o s ep o w e ra sar e s u l to fi n c o m p l e t el i n k a g ed i s e q u i l i b r i u mb e t w e e n t h eg e n o t y p e ds n p a l t e r n a t i v e l y , o n ec a nj o i n t l yt e s ta l ls n p ss i m u l t a n e o u s l yw i t h i nt h er e g i o nb y u s i n gh a p l o t y p e ，b u ti ft h e r ea r em a n yh a p l o t y p e ，s u c hm u l t i v a r i a t et e s t sh a v el a r g ef r e e d o md e g r e e s t l l a tc a na l s oc o m p r o m i s ep o w e r i no r d e rt oc o n s i d e rm u l t i p l es n p ss i m u l t a n e o u s l y , b u tp r o d u c ea t e s ts t a t i s t i cw i t hr e d u c e dd e g r e e so ff r e e d o m ，b a s i n go nt h es h o r t c o m i n go fk w e ee ta l , w ec o n s i d e r t h eg e n o t y p em i s s i n ga n dg e tt h eb e s tl o c ic o m b i n a t i o nt h r o u g hs t e p d o w nm u l t i p l ec o m p a r i s o nt e s t s p r o s t a t ec a n c e ri sc o m m o nf o rh u m a na n dt h r e a t e n sp e o p l e sl i f e i nt h i ss e c t i o n , w eu s et h ep u b l i c h a p m a pd a t aw h i c hi n c l u d el c l so f 6 7g e n e sa n dg e n o t y p eo f3 3 9c a n d i d a t eg e n e sf r o mc e u ，c h b ， j p ta n dy r i ，t os t u d yt h ec s a n d r a r 坫- r e g u l a t o r yi nh u m a np r o s t a t ec a n c e rp a t h w a y , a n da n a l y z e p a t h w a yo f t h es i g n i f i c a n c eg e n e s i i i l l 上海交通大学博士学位论文 s e c o n d ，a s s o c i a t i o nb e t w e e nm u l t i - r e g i o nh a p l o t y p ec o n f i g u r a t i o na n dc o m p l e xt r a i to n p a r a m e t r i cr e g r e s s i o n i ti sq u i t ec o m m o nt h a tt h eg e n e t i ca r c h i t e c t u r eo fc o m p l e xt r a i t si n v o l v e sm a n yg e n e sa n dt h e i r i n t e r a c t i o n s t h e r e f o r e ，d e a l i n gw i t hm u l t i p l eu n l i n k e dg e n o m i cr e g i o n ss i m u l t a n e o u s l yi s d e s i r a b l e i nt h i sp a p e rw ed e v e l o pa r e g r e s s i o n - b a s e da p p r o a c ht oa s s e s st h ei n t e r a c t i o n so fh a p l o t y p e st h a t b e l o n gt od i f f e r e n tu n l i n k e dr e g i o n s ，a n dw eu s es c o r es t a t i s t i c st ot e s tt h en u l lh y p o t h e s i so fn o g e n e t i ca s s o c i a t i o n a d d i t i o n a l l y , m u l t i p l em a r k e rc o m b i n a t i o n s a te a c hu n l i n k e d r e g i o n a r e c o n s i d e r e d t h em u l t i p l et e s t sa r es e t t l e dv i at h em i n pa p p r o a c h t h epv a l u eo ft h e “b e s t m u l t i - r e g i o n m u l t i - m a r k e rc o n f i g u r a t i o ni sc o r r e c t e dv i am o n t e - c a r l os i m u l a t i o n s t h r o u g h s i m u l a t i o ns t u d i e s ，w ea s s e s st h ep e r f o r m a n c eo ft h ep r o p o s e da p p r o a c ha n dd e m o n s t r a t ei t sv a l i d i t y a n dp o w e ri nt e s t i n gf o rh a p l o t y p ei n t e r a c t i o na s s o c i a t i o n o u rs i m u l a t i o n ss h o w e dt h a t ，f o rb i n a r y t r a i tw i t h o u tc o v a r i a t e s ，o u rp r o p o s e dm e t h o d s p r o v et ob ee q u a la n de v e nm o r ep o w e r f u lt h a nh t ra n d h a p c cw h i c hh a db e e np u ti nt h ef a m h a pp r o g r a m a d d i t i o n a l l y , o u rm o d e lc a l lb ea p p l i e dt oa w i d e rv a r i e t yo ft r a i t sa n da l l o w sa d j u s t m e n tf o ro t h e rc o v a r i a t e s t ot e s tt h ev a l i d i t y , o u rm e t h o d sa r e a p p l i e dt oa n a l y z et h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nf o u ru n l i n k e dc a n d i d a t eg e n e sa n dp i gm e a tq u a l i t y t h i r d ，a s s o c i a t i o nb e t w e e nc o m p l e xt r a i ta n dm u l t i - l o c ih a p l o t y p eb a s e do ns e m i p a r a m e t r i c r e g r e s s i o nm o d e l t h eg e n e t i cm e c h a n i s mo fc o m p l e xt r a i t si n c l u d e sm a n yg e n e sa n dt h e i ri n t e r a c t i o n w eb r i n g f o r w a r dan e wm e t h o dw h i c hc o n s i d e r sas e m i p a r a m e t r i cm o d e lf o rc o m p l e xt r a i ta s s o c i a t i o nt h a tu s e s h a p l o t y p eg e n e t i ci n f o r m a t i o nf r o mm u l t i p l eg e n e ss i m u l t a n e o u s l yi na n a l y s i s ，b u tc o m p a r et o e x i s t i n gm u l t i v a r i a t ea p p r o a c h e s ，p r o d u c e sa t e s ts t a t i s t i cw i t hr e d u c e dd e g r e e so ff r e e d o m a c c o r d i n g t ol i ue ta la n dk w e ee la t , w eu s el s k mt oe s t i m a t et h ep a r a m e t e r sa n du s es c o r et e s tt ot e s tt h e n o n p a r a m e t e rf u n c t i o n i no r d e rt og e tt h eb e s tg e n e si n t e r a c t i o n , w ei m p o r ts t e p - d o w np v a l u e t h r o u g hs i m u l a t i o ns t u d i e s ，w ea s s e s st h ep e r f o r m a n c eo ft h ep r o p o s e da p p r o a c ha n dd e m o n s t r a t ei t s v a l i d i t ya n dp o w e ri nt e s t i n gf o rg e n o m ew i d ea s s o c i a t i o n w ep u tt h i sm e t h o da p p l i c a t i o nt oa n a l y z e t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nk z k 3e x p r e s s i o n sa n d3 3 9c a n d i d a t eg e n e s ，a n df i n d t h eg r o u po fg e n e s w h i c ha f f e c tt h e s eg e n e s e x p r e s s i o n s t h er e s u l ts h o w st h a tt h i sa n a l y s i sc a no b t a i nm o r ei n f o r m a t i o n t h a na b o v es i n g l eg e n ea n a l y z i n g i na d d i t i o n ，w ea p p l yt h i sm e t h o dt os t u d yt h eg e n e t i cm e c h a n i s m o fp o r c i n em e a t f o r t h ，a s s o c i a t i o nb e t w e e nm u l t i - r e g i o nh a p l o t y p ea n db i n a r yt r a i tw i t hs e m i p a r a m e t r i c l o g i s t i ck e r n e lm a c h i n er e g r e s s i o n w i t ht h ea d v e n to fi n c r e a s i n ge f f i c i e n tm e a n st oo b t a i ng e n e t i ci n f o r m a t i o n ，ag r e a ti n s u r g e n c eo f d a t ah a sr e s u l t e d ，w h i c hl e a d st ot h en e e df o rm e t h o d sf o ra n a l y z i n gt h ea s s o c i a t i o no fd i s e a s ea n dt h e p a t h w a y b e c a u s et r a d i t i o n a lp a r a m e t r i cs t a t i s t i c a la p p r o a c h e sw i l lp r o d u c eh i 曲d e g r e e s ，t h e r e f o r e ，i t i v 英文摘要 i sp r e f e r r e dt ot h en o n p a r a r n e t r i cm e t h o d w ep r o p o s eal o g i s t i ck e r n e lm a c h i n er e g r e s s i o nm o d e lf o r t e s t i n gt h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nb i n a r yo u t c o m e sa n dg e n o m ep a t h w a y a c c o r d i n gt ol i ue ta t , w et u r n o u rs e m i p a r a m e t r i cm o d e li n t ol o g i s t i cm i x e dm o d e la n du s ee x i t i n gs t a t i s t i cs o f t w a r et oe s t i m a t et h e p a r a m e t e r , a n du s es c o r et e s tt ot e s tt h en o n p a r a m e t r i cf u n c t i o n w ea s s e s st h ep e r f o r m a n c eo ft h e p r o p o s e da p p r o a c ha n dd e m o n s t r a t ei t sv a l i d i t ya n dp o w e ri nt e s t i n gf o rg e n o m ew i d ea s s o c i a t i o n w e a p p l yt ob i s p h o s p h o n a t e - r e l a t e do s t e o n e c r o s i so ft h ej a wi n2s e r i o u so fh o m o g e n e o u s l yt r e a t e dm m p a t i e n t s f i f t h ，a s s o c i a t i o nb e t w e e nm u l t i - r e g i o nh a p l o t y p ea n dl o n g i t u d i n a lt r a i tb ys e m i p a r a m e t r i e r e g r e s s i o n i t i sv e r yi m p o r t a n tt om o d e lt h et i m ea n dc o v a r i a t ee f f e c t so na no u t c o m ev a r i a b l ef o rs t u d y i n g l o n g i t u d i n a lt r a i t sw i t hs e v e r a lr e c o r d s i nv i e wo fr e p e a t e dr e c o r df o rc o m p l e xt r a i lw es h o u l d c o n s i d e rt h et i m ee f f e c tf o rt e s t i n gt h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nt h et r a i t sa n dh a p l o t y p e so fg e n e s b a s e d o nt h es e m i p a r a m e t r i cm o d e lt or e s e a r c ho nt h el o n g i t u d i n a lt r a i to fz h a n ge ta l , w et r a tt h e h a p l o t y p ea n do t h e rc o v a r i a t e sa sf i xe f f e c t t h ep a r a m e t r i cw a se s t i m a t e da c c o r d i n g t oz h a n ge ta 1 i n a d d i t i o n , w eu s el i k e l i h o o dr a t i ot ot e s t i n gt h eh a p l o t y p e s e f f e c t t h r o u g hc o m p a r i n gt h i s s e m i p a r a m e t r i cm o d e la n dc o m m o nl i n e a rm i x e dm o d e lt oa n a l y z et h eh a p l o t y p e ，i ti sm o r e a p p r o p r i a t et oc o n s i d e rt h er e p e a t e dt r a i t st h a ns i n g l ed o t w eu s et h i ss e m i p a r a m e t r i cm o d e lt o a n a l y z et h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nt h ep o r c i n er e p r o d u c t i o nw h i c hh a sr e p e a t e dr e c o r da n dt h e h a p l o t y p e so ft w og e n e sm m p la n dm m p i o i ns u m m a r y , i nv i e wo fs o l v i n ge x i s t i n gp r o b l e mi ng e n o m i c sr e s e a r c h ，w es e tu pg e n e r a l i z e d l i n e a rm o d e lt oa n a l y s i sm u t i r e g i o nh a p l o t y p e ，s e m i p a r a m e t r i cm o d e lb a s e do nk e r n e lf u n c t i o na n d s o no n t h r o u g hs i m u l a t i o ns t u d i e s ，w ea s s e s st h ep e r f o r m a n c eo ft h ep r o p o s e da p p r o a c ha n d d e m o n s t r a t ei t sv a l i d i t ya n dp o w e r w ep u ta p p l i c a t i o nt os e v e r a lr e a ld a t ai nr e a l i t ya n dp r o v et h e s i m u l a t i o ne f f e c t t h e s er e s e a r c h e sn o to n l ym a k ep r o g r e s so nc a n d i d a t eg e n eo fc o m p l e xt r a i t , b u t a l s op r o v i d eat h e o r e t i c a lf o u n d a t i o nf o rt h ei m p l e m e n t a t i o no fq u a n t i t a t i v et r a i ld i s e a s er e s e a c ha n d s oo n i na d d i t i o n ，w eh a v e