（材料加工工程专业论文）sio2壳聚糖复合新型药物载体的制备研究.pdf

一 iyijlllllliiilll8flrllfofrljllf9ljif5illfll5lrllfrj2rllll 关于硕士学位论文使用授权的说明 论文题目：竺! 鲤应熟扭链纽复蜀物：缸瑙垒物轻 本学位论文作者完全了解大连轻工业学院有关保留、使用学位论 文的规定，大连轻工业学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论 文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存、汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质论文 的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 是否保密( 是) ，保密期至7 口a7 年年月钼为止。 学生签名：! 豸当兰导师签名：一圣：【茎叁宣 沙俨护 p 一 k ， t 摘要 摘要 本论文旨在研究一种新型的药物载体，采用三种方法制备了三种不同形态的s i 0 2 壳聚糖复合材料，希望其担载药物后，能够有效缓解药物的释放速度，增加药物的有效 利用率，减小给药次数，减轻药物的毒副作用。 以工业硅溶胶为硅源，采用溶胶凝胶技术和滴液成球法制备了多孔s i 0 2 壳聚糖复 合小球，研究了n ，n 二甲基甲酰胺的引入对复合小球性质的影响。利用f t i r 、s e m 和b e t 吸附对小球的微观结构、形貌和性质进行了分析。结果表明，多孔s i 0 2 壳聚糖 复合小球是直径为1 9 3 2 6 1 m m 、密度为0 4 3 5 一0 4 4 7 9 c m 3 的轻质多孔球体，其比表 面积为1 3 4 1 1 1 7 4 5 3m 2 g ，孔径分布在5 - - 5 5 n m 。引入n ，n 二甲基甲酰胺后，小球 的孔径减小，比表面积增大。 以工业硅溶胶为硅源，采用油包水( w o ) 乳液中的溶胶凝胶法制备了s i 0 2 微球 和s i 0 2 壳聚糖复合微球，并以硫酸庆大霉素原料药为模型药物，制备了相应的载药微 球。利用f t i r 、s e m 对微球的组成和形貌进行了分析；利用u v - v i s 分光光度计对载 药微球的释放模式进行了测试，比较了不同载药模式和不同的壳聚糖含量对药物释放的 影响。结果表明，载药微球具有一定的缓释作用，壳聚糖含量越高，微球对药物的释放 越缓慢。 以环境干燥法制备的s i 0 2 气凝胶为基体，乙醇水溶液为分散介质，三聚磷酸钠为 强电解质，通过静电作用制备了s i 0 2 气凝胶壳聚糖复合材料，并以硫酸庆大霉素注射 液为模型药物，制备了相应的载药微球。利用f t i r 和s e m 对复合材料的形貌和组成进 行了分析；利用u v - v i s 分光光度计对载药复合材料的释放模式进行了测试，比较了采 用不同温度处理的气凝胶和干凝胶为基体制备的载药材料的载药能力及其对药物的释 放模式。结果表明，载药复合材料均具有一定的缓释作用，尤其是以4 5 0 气凝胶为基 体制备的复合材料具有更好的载药能力和药物缓释作用。 关键词：si0 。，壳聚糖，复合材料，药物载体，药物释放，硫酸庆大霉素 -l a b s t r a c t a b s t r a c t t h ep a p e ra i mt or e s e a r c han o v e ld r u gc a r r i e r , s i o g c h i t o s a nc o m p o s i t em a t e r i a l si n t h r e ed i f f e r e n tf o r mw e r ep r e p a r e dw i t ht h r e ed i f f e r e n tm e t h o d s s i 0 2 c h i t o s a nc o m p o s i t e m a t e r i a l sw e r ee x p e c t e dt os l o wd r u gr e l e a s er a t ee f f e c t i v e l y , i n c r e a s ed r u ge f f e c t i v eu t i l i z a t i o n p e r c e n t ，d e c r e a s ed r u gg i v e nt i m e ，a l l e v i a t ed r u gt o x i ca n ds i d e e f f e c t u s i n gi n d u s t r i a ls i l i c as o l s 舔r a wm a t e r i a l ，p o r o u ss i 0 2a n ds i 0 2 c h i t o s a nc o m p o s i t e s p h e r u l e s m i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e db yas p h e r u l e d r o p p i n gt e c h n o l o g ya n dd u r i n gs o l - g e l p r o c e s s a f f e c to fn ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d eo np e r p o t i e so fs p h e r u l e sw a sa n a l y z e d t h e m i c r o s t r u c t u r e ，m o r p h o l o g ya n dp r o p e r t i e so f t h es p h e r u l e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t i r ，s e m a n db e tm e a s u r e m e n t t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a ts i 0 2 c h i t o s a nc o m p o s i t es p h e r u l e sa r cl i g h t w e i g h tb a l l s ，谢t ht h ed i a m e t e ro f1 9 3 2 6 1 m ma n dt h ed e n s i t yo f0 4 3 5 - - - 0 4 4 7 9 c m 3 t h ep o r ed i a m e t e ro ft h es p h e r u l e si si nt h er a n g eo f5 - 5 5 n m ，a n dt h es p e c i f i cs u r f a c ea r e ai s a b o u t13 4 11 - - - 17 4 5 3 m 2 g t h ep o r es i z eo fs p h e r u l e sd e c r e a s e 嬲n ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d e i sa d d e d ，b u tt h es u r f a c ea r e ai n c r e a s e u s i n gi n d u s t r i a ls i l i c as o l sa sr a wm a t e r i a l ，a n ds i 0 2 c h i t o s a nc o m p o s i t em i c r o s p h e r e s w e r ep r e p a r e db ys o l g e lm e t h o di nw oe m u l s i o n c o r r e s p o n d i n gl o a d i n gd r u gm i c r o s p h e r e s w e r ep r e p a r e du s i n gg e n t a m c i ns u l f a t er a wd r u ga sm o d e ld r u g t h ec o m p o s i t i o na n ds u r f a c e m o r p h o l o g yo fm i c r o s # e r e sw e r ei n v e s t i g a t e db yf t i ra n ds e m ；t h ed r u gr e l e a s em o d eo f m i c r o s p h e r e sw a si n v e s t i g a t e db yu v 二v i s t h ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n tl o a d i n gd r u gm o d ea n d d i f f e r e n tc h i t o s a nc o n t e n to nd r u gr e l e a s ew e r ec o m p a r e d t h er e s e t si n d i c a t e dt h a tl o a d i n g d r u gm i c r o s p h e r e sc a nm a k ed r u gr e l e a s es l o w , d r u gr e l e a s ei ss l o w e ra l o n gw i t ht h ei n c r e a s e o fc h i t o s a nc o n t e n t s i 0 2a e r o g e l c h i t o s a nc o m p o s i t em a t e r i a l sw e r ep r e p a r e db ye l e c t r o s t a t i ce f f e c ti n e t h a n o l w a t e rm e d i u mu s i n gs i 0 2a e r o g e lp r e p a r e dv i aa m b i e n td r y i n ga sab a s ea n ds o d i u m t r i p o l y p h o s p h a t ea sas t r o n ge l e c t r o l y t e c o r r e s p o n d i n gl o a d i n gd r u gc o m p o s i t e sw e r e p r e p a r e du s i n gg e n t a m c i ns u l f a t ei n j e c t i o n 硇m o d e ld r u g t h es u r f a c em o r p h o l o g ya n d i i h j h _ 、 r e l e a s em o d eo fc o m p o s i t e sb a s e do na e r o g e l x e r o g e lh e a t t r e a t e da td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s w e r ec o m p a r e d t h er e s u l t si n d i c a t e dl o a d i n gd r u gc o m p o s i t e sc a nm a k ed r u gr e l e a s es l o w , e s p e c i a l l yc o m p o s i t e sb a s e do n4 5 0 ch a v eb e r e rl o a d i n gd r u gc a p a b i l i t ya n ds l o w e rd r u g r e l e a s er a t e k e yw o r d s ：s i0 2 ，e hi t o s a n ，c o m p o si t em a t e r iais ，d r u gc a r tie r ，d r u gr e e a s e ， g e n t a m i c i ns u i f a t e i i i h ，山 - i 、 目录 目录 第一章引言1 第二章文献综述3 2 1 有机无机复合微球的制备及其在生物医用中的研究进展3 2 1 i 有机无机复合微球的制备方法3 2 1 1 1 单体聚合法3 2 1 1 2 微凝胶模板法6 2 1 1 3 层层自组装7 2 1 1 4 其它方法0 oo oq 8 2 1 2 有机无机复合微球的分类及其在生物医学中的研究进展8 2 1 2 1 磁性微球作为药物载体的应用9 2 1 2 2 磁性微球在固定化酶中的应用 go ”o 1 0 2 1 2 3 磁性微球在生物分离中的应用l l 2 1 2 4 其它有机无机复合微球在生物医学中的应用1 2 2 2s i 0 ：气凝胶的性质及其在生物医学中的应用1 3 2 2 1s i o ：气凝胶的性质1 3 2 2 2s i0 2 气凝胶的应用1 3 2 2 3s i0 2 气凝胶在生物医学中的应用0 0o oooooo oq 1 3 2 2 3 1s i 0 ：气凝胶在生物催化中的应用o o00 0 g 1 5 2 2 3 2s i o ：气凝胶在生物传感器中的应用1 6 2 2 3 3s i 0 。气凝胶在农业中的应用1 6 2 2 3 4s i0 2 气凝胶作为药物载体的应用1 7 2 2 4 其它硅基材料在生物医学中的应用1 8 2 2 4 1 干凝胶1 8 2 2 4 2m c m - 4 1 1 8 2 2 4 3 硅基玻璃1 9 2 2 4 4s i 0 2 微球1 9 i v 目录 2 3 壳聚糖的性质及其在生物医学中的应用1 9 2 3 1 壳聚糖的来源和结构1 9 2 3 2 壳聚糖的性质2 0 2 3 2 1 物理性质2 0 2 3 2 2 化学性质2 l 2 3 2 3 壳聚糖作为生物医用材料的特性2 1 2 3 3 壳聚糖在生物医学中的应用2 3 2 3 3 1 壳聚糖膜2 3 2 3 3 2 壳聚糖纳米粒0 0oo q oo oo 2 3 2 3 3 3 壳聚糖微球2 4 2 3 3 4 壳聚糖片剂或颗粒2 4 2 3 4 壳聚糖在其它领域中的应用2 5 2 3 4 1 环保2 5 2 3 4 2 纺织2 5 2 3 4 3 建筑2 6 2 3 4 4 化妆品2 6 2 3 4 5 食品2 7 第三章实验方法o oo o0 0 0 06 ooo b ob000 oooooooo90ob 2 8 3 1 实验药品2 8 3 2 多孔s i o 。壳聚糖复合小球的制备2 8 3 2 1s i o 。醇凝胶和s i o ：壳聚糖混合溶胶的配制2 8 3 2 2 多孔s i o ：和s i o 。壳聚糖小球的制备2 9 3 3s i o 。c s 复合微球的制备3 0 3 3 1s i o ：微球的制备3 0 3 3 2s i o 。c s 微球、s i o j g e n 和s i o ：c s g e n 的制备过程3 0 3 3 3 载药微球的药物释放测试3 l 3 4s i o ：c s 复合微粒的制备3 2 3 4 1s i o ：c s 及其载药复合微粒的制备3 2 3 4 2 载药复合微粒的药物释放测试3 2 3 5 微观结构及性质的测试3 2 第四章实验结果与讨论3 3 v 目录 4 1 多孔s i 0 2 和s i o # c s 小球的性质与形貌分析3 3 4 1 - 1 红外光谱分析3 3 4 1 2b e t 分析3 4 4 1 3 扫描电镜分析3 6 4 1 4 影响多- 孑l d , 球宏观形貌的因素分析3 7 4 2s i 0 2 和s i o 。c s 微球性质、形貌及药物释放分析3 9 4 2 1f t i r 光谱分析3 9 4 2 2 粒径分析4 0 4 2 3 扫描电镜分析4 l 4 2 4 药物释放分析4 3 4 3s i 0 ：c s 复合微粒的性质、形貌及药物释放分析4 7 4 3 1 静电效应机理分析4 7 4 3 2 不同温度处理气凝胶的特性比较4 8 4 3 3f t i r 分析”5 0 4 3 4 载药复合材料的s e m 分析5 1 4 3 5s i 0 。凝胶性质对载药量的影响5 2 4 3 6 载药复合材料的释药性能分析5 3 第五章结论5 7 参考文献5 8 致谢6 5 v i 。0 第一章引言 第一章引言 传统的给药方式常常引起血清中药物浓度的大范围的变化。给药以后，大多数药物 成分很快释放，引起体内药物水平的迅速升高，达到峰值后迅速降低。而对于药物来讲， 其作用同血清中药物的浓度密切相关，剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的副 作用，而后由于血清中药物的浓度过低引起不充分的治疗效果。因此，选用一种可以使 药物高效的、可预计的释放，并持续较长时间的载体材料在临床上是很有意义的。 近年来，药物载体材料已经得到了人们的广泛关注，其材料的选择从最初的天然生 物高分子( 如壳聚糖、白蛋白和明胶等) ，发展到人工合成高分子( 聚乳酸和聚乙二醇 等) ，现在生物性能较好的无机物( 如s i 0 2 和羟基磷灰石等) 也开始作为药物载体材料 使用。另外，不同形态的材料可以适应药物和生物体不同的需要，研究者们已经展开了 对纳米粒子、微球、片剂、膜和支架等形态的药物载体材料的研究。 微球用于药物载体的研究始于2 0 世纪7 0 年代中期，发展十分迅速。药物制成微球 后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来缓控 释剂型研究的热点。载药微球最初是指一种以适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而 制成的球形或类球形微粒，但是，随着对载药材料研究的深入，无机材料也可制备成载 药微球。 s i 0 2 气凝胶由于具有低热导率、低密度、巨大的比表面积和可调的多孔结构等特点， 已经在隔热保温【1 ，2 1 、生物传感器【3 1 、吸附【4 】、催化【5 1 和光学材料【6 1 等领域中受到了人们 的普遍关注，而将s i 0 2 气凝胶应用于药物控制输送系统中的研究也日益引起人们的注 意。用气凝胶作为药物载体，有效的药物组分可以通过在溶胶一凝胶过程加入，也可在 超临界干燥过程中加入，另外利用干燥后的s i 0 2 气凝胶进行药物浸渍也能实现药物担 载。s c h w e r t f e g e r 等【7 】提出采用合适的无机气凝胶( 包括s i 0 2 、a 1 2 0 3 、t i 0 2 、z r 0 2 或混 合无机物) 从相应液体溶液中吸附药物，可有效用于药物输送系统。s m i m o v a 等峭j 通 过在超临界c 0 2 中的高压作用而使块状s i 0 2 气凝胶担载药物，研究了亲水性和疏水性的 气凝胶的载药和释药性能，证实了s i 0 2 作为药物载体材料的可行性。l e e 和g o u l d 等【l u j 通过超临界干燥和凝胶化作用制备了一种新型的以气凝胶微粉为药物载体的吸入剂，担 载美沙酮和纳曲酮后，能够用于哺乳动物包括人的治疗。 第一章引言 对于s i 0 2 气凝胶作为药物载体的研究，目前国内还鲜有报道，但是，将纳米s i 0 2 作为担载药物的载体的研究已经展开，李杜等【l l 】研究表明，以无机二氧化硅为外壳制备 的纳米颗粒具有良好的生物相容性，对细胞的生长和代谢没有明显的影响；何晓晓等【l 2 j 将氨基化后s i 0 2 颗粒用于转染，将质粒d n a ( p i r g f p ) 导入c o s 7 细胞系，并实现了 其在细胞内的高水平表达。 壳聚糖( c s ) 是甲壳素脱乙酰化产物，其基本结构单位为葡萄糖胺，可被体内溶菌 酶、胃蛋白酶等多种酶生物降解，其降解产物无毒，且能被人体完全吸收。壳聚糖还具 有抗酸、抗凝血、抗溃疡等功能，能够直接抑制肿瘤细胞，这些特点使壳聚糖成为一种 理想的药物载体材料【1 3 1 。壳聚糖自身很容易形成坚硬的水凝胶，但在干燥过程中由于强 烈的收缩和变形无法得到相应的低密度多孔材料。 制备多孔s i 0 2 壳聚糖( s i 0 2 c s ) 复合材料，可以结合两者的优越性能，进而获得 更多的应用价值。a y e r s 和h u n t f l 4 】以正硅酸乙酯为硅源通过超临界干燥法制备了具有高 比表面积的s i 0 2 壳聚糖复合气凝胶，并证明了其具有较小的细胞毒性和很高的溶血性， 指出了它可以应用在药物载体和废水处理等领域。y a n g 等l l5 j 制备了多孔的s i 0 2 壳聚糖 凝胶，并对葡萄糖氧化酶进行了固定，固定量为9 7 ，固定酶的活性可达1 5 8 5u g 。国 内有一些关于壳聚糖s i 0 2 杂化材料的研究，但是只是关注了它的力学性能，并未涉及医 用方面。 硫酸庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素，主要用于革兰氏阴性菌，如葡萄球菌、铜 绿假单孢杆菌、大肠杆菌等的感染，但却具有一定的耳毒性和肾毒性等副作用i l 引。因此 通过载体的研究和改变用药方式，提高药物的靶向性，减少药物的毒副作用将为此类药 物带来更大的生命力。 为了研究一种新型的载体材料，本论文采用s i 0 2 和壳聚糖这两种具有良好生物性能 的材料复合并将其作为药物载体进行了研究。具体研究了不同形态的s i 0 2 c s 复合体， 包括小球、微球以及普通复合材料的制备，并以硫酸庆大霉素为模型药物对s i 0 2 c s 载 药复合微球和s i 0 2 c s 载药复合材料的药物释放性能进行了研究。结果表明，s i 0 2 c s 复合材料具有作为药物载体的可行性，而且具有一定的缓释作用。 2 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1 有机无机复合微球的制备及其在生物医用中的研究进展 无机粒子具有高强度、高抗磨性、磁性、多孔性和光催化性等很多有机物所不具备 的优点，但却因其脆性、易团聚性而大大影响了它们的应用，而有机物能抑止纳米单元 的团聚和氧化，使体系具有较高的长效稳定性。将无机粒子与传统高分子微球材料的优 点集于一身，一直是研究者们追求的目标。制备有机无机复合微球正符合这一趋势，这 种复合微球是指两种或两种以上的有机无机微粒经表面包覆或复合处理后形成的颗粒 【1 7 】。有机无机复合微球可以充分发挥有机无机双重功效和特性，因而可望广泛用于农 学、电子、涂料、冶金、化妆品和生物医学材料等广阔领域中。 2 1 1 有机无机复合微球的制备方法 有机无机复合微球具有多种制备方法，这里主要对应用较为广泛的单体聚合法、微 凝胶模板法、层层自组装法的机理、特性等进行详述。 2 1 1 1 单体聚合法 单体聚合法是在无机粒子和有机单体存在的条件下，根据不同的聚合方式加入引发 剂、表面活性剂、稳定剂等物质聚合制备有机无机复合微球的方法。单体聚合法包括乳 液聚合、悬浮聚合、分散聚合和辐射聚合法等( 见表2 1 ) 。 ( 1 ) 乳液聚合法 无机粒子存在下的乳液聚合是近二十几年发展起来的复合技术。通过乳液聚合，将 聚合物包覆在无机粒子表面，生成的接枝物可改善聚合物与无机物间的相容性，从而有 利于制备具有良好分散和界面相容的聚合物无机纳米复合材料。使用乳液聚合法制备有 机无机复合微球，其关键在于如何得到复合胶乳粒子并形成稳定的乳化体系。c h e n 等 1 2 6 采用化学聚合技术和乳液聚合技术制备了表面涂敷a g 纳米粒子的s i 0 2 聚甲基丙烯 酸甲酯( p m m a ) 核壳微球和内表面镀a g 纳米粒子的中空微球。其过程如图2 1 所示， 将硅球先浸置在a g ( n h 3 ) 2 + 离子溶液中，使a 矿离子包围在硅球上；再将其浸泡在聚 3 第二章文献综述 乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 和葡萄糖的混合水溶液中，使a g 颗粒和p v p 被微球吸附：壳 层开始生长形成新的复合微球，并作为种子与3 ( 三甲氧基硅烷) 丙基丙烯酸脂进行接 枝反应，通过乳液聚合法形成新的核壳微球；用h f 酸腐蚀掉硅核，又合成了内表面含 有a g 颗粒的中空微球。 表2 - 1 单体聚合法的分类及在微球制备上的原理和特点 t a b l e2 1t h es o r t m e c h a n i s ma n dc h a r a c t e r i s t i co fp r e p a r i n gm i c r o s p h e r e s b ym o n o m e rp o l y m e r i z a t i o nm e t h o d 由于普通乳液液滴的大小为几百纳米到上千纳米，并随时间增加而变大，最终将会 变成不稳定体系，不利于微球的制备，因此人们又研究了微乳液聚合法，微乳液直径为 l o 一- - l o o n m ，是热力学稳定、光学上透明或半透明的分散体系，液滴大小不随时间变化 而改变，体系中包含相当数目的表面活性剂，要远远优于普通的乳液。然而，微乳液法 4 第二章文献综述 也有它的不足，在通常的微乳液聚合体系中，特别是o w 微乳液体系中，固体含量很 低( 5 ) ，这就使得聚合物粒子表面含有大量乳化剂，且 无法完全脱除，从而给产品性能带来很多不利影响，限制了微乳液聚合的实际应用。 a # m 滞姗州w 、盼p c i i l ” o g t b 。| o ：t ， 图2 - 1a g 纳米颗粒涂覆的s i 0 2 - p m m a 核壳微球和内部含有a g 纳米颗粒的空腔微球的制备2 6 1 f i g 2 - 1 s k e t c ho fp r e p a r i n ga g n a n o p a r t i c l e s - c o a t e ds i l i c a - p m m ac o r e s h e l lm i c r o s p h e r e sa n dh o l l o w c a p s u l ew i t ha gn a n o p a r t i c l e si nt h ei n t e r i o rs u r f a c e s 【2 6 】 与微乳液聚合相比，细乳液聚合借助外力使单体均匀地分散在水介质中，在共乳化 剂存在的条件下，以稳定的单体液滴为反应场所进行聚合，其单体液滴的直径约为 5 0 5 0 0 n m 。细乳液聚合的特点是减少了乳化剂的用量，在某些场合下，甚至可以实现 无皂聚合，大大降低后续处理过程负荷和成本，并提高聚合物产品纯度。但是其合成条 件苛刻，不易达到制备要求。 无皂乳液聚合是乳液聚合法发展的一项新技术，是在反应过程中完全不加乳化剂或 仅加入微量乳化剂( 小于临界胶束浓度) 的乳液聚合过程。与传统乳液聚合相比，无皂 乳液聚合的特点主要在于胶粒的形成机理及其稳定的条件完全不同。在无皂乳液聚合体 系中没有乳化剂存在，胶粒主要通过结合在聚合物链或其端基上的离子基团、亲水基团 等而得以稳定。制得的微球具有分散性好、表面洁净等优点。在文献【2 7 】中作者采用无皂 乳液聚合法制备出了平均粒径为19 0 n m 的c d s 聚合物球形粒子。 ( 2 ) 悬浮聚合法 悬浮聚合法制备有机无机复合微球的主要原理是在无机粉体、悬浮稳定剂和表面活 性剂存在的条件下，依靠引发剂的作用使一种或几种单体在无机粒子表面发生均聚或共 聚将无机粒子包裹在聚合产物中。 使用悬浮聚合法制备有机无机复合微球有以下突出优点：对设备和工艺要求简单， 5 0 寸幸 、 彳 一协p蚺船协 蚺降妒一 ；| 一。， 第二章文献综述 反应条件温和，体系粘度低，易于移出反应热，副反应少，溶剂可直接蒸馏回收，没有 废水和环境污染等。m a f i a 等【2 0 】使用悬浮聚合法制备了含铁的聚合物微球，结果表明此 方法制备微球其含f e 率为1 7w t ，f e 颗粒存在于微球的表面及内部，并显示了很好磁 性行为。 ( 3 ) 分散聚合法 分散聚合法原本是一种制备单分散聚合物微球的重要方法。分散聚合体系中主要组 分为无机物、单体、分散介质、分散稳定剂和引发剂，将无机物和分散稳定剂分散到 分散介质中，在一定条件下添加含有引发剂的单体溶液，依照共聚物沉淀机理实现对无 机颗粒的聚合物包覆，进而生成有机无机复合微球。和其它聚合方法相比，分散聚合法 生产工艺简单，能合理地解决散热问题，可适用于各种单体，合成出的微球具有多级别 的粒径和很好的单分散性。 无机物一般采用粒径较小、具有较大比表面积的粉体，如s i 0 2 等；聚合物单体可 以是油溶性的也可以是水溶性的，多采用苯乙烯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯等；极 性介质一般选低级醇，而非极性介质一般选烷烃；常用的稳定剂有聚乙烯吡咯烷酮 ( p v p ) 、羟丙基纤维素( h p c ) 、聚丙烯酸、聚乙二醇( p e g ) 及糊精等；分散聚合中 大都采用油溶性的引发剂，应用最多的是过氧化苯甲酰( b p o ) 与偶氮二异丁腈( a i b n ) 。 ( 4 ) 辐射聚合法 辐射聚合是单体或单体溶液在高能电离辐射( 伽马射线或电子束) 作用下，产生的 初级活性粒子引发的聚合反应。经电离辐射引发，聚合体系内可同时产生引发自由基聚 合反应的自由基和引发离子聚合反应的初级活性离子，使单体发生聚合。 辐照聚合法具有以下几个特点：( 1 ) 制备过程中可不使用溶剂、催化剂、悬浮剂、 乳化剂等会对微球造成污染的各种添加剂，从而得到的是纯净的干燥微球且不需要任何 的纯化后处理技术，可直接收集使用；( 2 ) 单分散性好，粒径偏差不超过5 ；( 3 ) 反应时间短，聚合时问根据单体的不同而控制在3 0m i n 左右；( 4 ) 适用于任何一种亲 油性的或亲水性的单体，只要能以液态方式存在即可。 2 1 1 2 微凝胶模板法 近年来，模板法在制备具有复杂形态的微纳米材料的应用研究受到了人们广泛的关 注，模板法的优点在于利用模板的空间限域和调控作用可以控制合成材料的大小、形貌、 结构等性质。微凝胶是一类具有三维网络结构，尺寸在微纳米量级的球形胶乳粒子。微 凝胶的大小、内部结构和所包含功能基团的种类等性质都可以通过改变单体、交联剂类 6 第二章文献综述 型和制备条件等进行控制。微凝胶的三维网络结构和所采用的制备方法确保了有机无机 复合材料复合的均匀性；微凝胶的模板作用使得复合材料呈现球状结构，微球的大小决 定于模板的尺寸。因此，微凝胶作为球形微纳米材料的制备模板，具有天然模板所无法 比拟的优点，应用潜力巨大。 利用微凝胶模板法【2 8 】可制备聚n 异丙基丙稀酰胺( p n i p a m ) p b s 、聚甲基丙烯酸 ( p m a a ) c d s 和聚n 异丙基丙稀酰胺丙烯酸( p ( n i p a m c o a a ) ) c u s 等一系列 有机无机复合微球。杨菊香等【2 9 】采用反相悬浮聚合法合成了丙烯酸( a a ) 含量不同的 p ( n i p a m c o a a ) 微凝胶，并以其作为微反应器，通过外源沉积法制备了一系列微米 级、表面具有图案化结构的c u s p ( n i p a m c o a a ) 有机无机复合微球。并证实了复 合微球的表面结构与微凝胶的组成和无机物的沉积量有关，图2 2 是c u s p ( n i p a m c o a a ) 复合微球的s e m 照片，可以看出，在沉积条件相同的情况下，模板 中a a 含量与复合微球表面结构紧密相关。a a 含量低时，表面结构比较粗糙；a a 含 量增加，表面图案趋于精细。微凝胶的固有优点( 大小、组成、电荷性质、电荷密度 以及交联程度等可通过改变单体种类和反应条件控制) 将会使微凝胶模板法在表面图案 化微球材料制备中获得广泛应用。 图2 2a a 含量不同的c u s p ( n i p a m c o a a )复合微球的s e m 照片【2 9 】 f i g 2 2 s e mi m a g e so f c u s - p ( n i p a m c o a a ) c o m p o s i t em i c r o s p h e r e sp r e p a r e dw i t hd i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n so f a a t 2 9 1 ( a ) 、( b ) 、( c ) r e s p e c t i v ec o n c e n t r a t i o n so f a a ：5 ，1 0 ，2 0 2 1 1 3 层层自组装 层层自组装( 1 a y e r - b y 1 a y e rs e l f - a s s e m b l y ，l b l ) ，又称逐层自组装或静电自组装， 它是依靠分子间的静电吸引达到核壳组装的目的，制备过程中要加入一种聚电解质作为 7 第二章文献综述 静电作用的媒介。此技术的优点是可通过改变材料的包覆层数来控制包覆层的厚度，有 相当多的有机物可被选择用来包覆，不同尺寸、形状和成分的芯材都可被包覆，可根据 具体应用要求，决定核材料为无机物或有机物。 层层自组装的方法已经成功的应用于核壳型微球和空腔微球的制备中，核心材料 既可为有机物，又可为无机物。如具有核壳结构的聚苯乙烯- - 氧化硅复合微球，对该 微球进行热处理除去有机物核心，又可得到空腔硅球【3 0 1 。而y a n g 等【3 1 】却利用层层自组 装制备了以无机物s i 0 2 为核的聚烯丙基胺盐酸盐聚苯乙烯磺酸钠- - 氧化硅 ( p a h p s s s i 0 2 ) 复合微球，随后利用氢氟酸将s i 0 2 腐蚀除去，并研究该微球对抗癌 药物d o x 的包覆和控制释放。z h a n g 等【3 2 】以水杨酸( s a ) 作掺杂剂利用自组装复合微 球的形成机理制备出平均粒径为2 5 3 6 p m 的聚苯胺t i 0 2 微球。 2 1 1 4 其它方法 随着微球制备研究的不断深入，越来越多的新方法被创造，如乳化高温固化法1 3 3 、 超声波降解法【3 4 1 和离子凝胶反应法3 5 1 等。离子凝胶反应法是利用多聚磷酸钠的强电解质 性质，使壳聚糖发生交联反应而制备微球的。在分散有纳米四氧化三铁的壳聚糖溶液中， 加入适量的三聚磷酸钠溶液，能够制得包覆有纳米四氧化三铁的壳聚糖复合微球载体， 该复合微球具有磁响应功能并具有生物可降解特性，因此该复合微球在功能材料、军事 领域及医学领域具有十分重要的应用前景。 2 1 2 有机无机复合微球的分类及其在生物医学中的研究进展 由于有机无机复合微球除了具有单一超细粒子所具有的表面效应、体积效应及量子 尺寸效应外，还具有复合协同多种功能，既具备有机物的生物性能，又具备无机物的磁 学性能、光学性能、电学性能和力学性能，可谓是具有有机无机双重功效，因而能够广 泛应用于化学工业、生物医学两大领域中。 就目前的研究现状来看，有机无机复合微球按微球有机高分子的不同而分为天然高 分子无机复合微球和合成高分子无机复合微球；按微球无机物的不同可分为氧化物有 机复合微球、硫化物有机复合微球、金属有机复合微球和生物玻璃陶瓷有机复合微球 等，其中氧化物有机复合微球中研究最多的为f e 2 0 3 和f e 3 0 4 ，称之为磁性高分子微球， 简称磁性微球。这些微球都因各自不同的无机物性质而被广泛的应用。 对于有机无机微球来说，经常应用于生物医学领域中的微球主要为磁性高分子微 球，而其它种类的有机无机复合微球更多的应用于光催化剂【3 6 ，3 7 1 、润滑油添加剂【3 8 3 9 1 、 8 第二章文献综述 介电材料 4 0 l 等化学工业领域中。因此本节将重点综述磁性微球在生物医学领域中的应 用。 2 1 2 1 磁性微球作为药物载体的应用 微球是近年来发展的新型给药体系，它包裹或吸附药物后，既能保护药物免遭破坏， 又与某些细胞组织有特殊亲和性，具有靶向性和缓释性，已经成为近年来材料研究的热 点。微球给药系统根据临床用途可分为非靶向给药系统和靶向给药系统1 4 1 j 。 作为非靶向给药系统的载药微球具有控制药物的释放速度并达到长效缓释目的的 作用，使得药物被负载在微球内后，能够减小药物在短期内突释的现象，并使得药物长 时间释放，药物浓度长时间处于药物的有效浓度范围内，减小了患者服用或注射药物次 数，大大提高了药物的有效利用率。 但是由于大量的药物对人体都有一定的毒副作用，尤其是抗癌药物不仅会杀死癌变 细胞，而且能够将人体内有用的健康细胞破坏，使得人类在治疗的同时经历很大的痛苦， 因此如何使药物选择性的对人体各个部位进行作用，成为医学治疗上的一大难关。国内 外专家和学者对各种新的药物传递系统进行了深入的探讨和研究。近年来，先后发展了 被动靶向给药( p a s s i v ed e l i v e r yo f d r u g ) 和主动靶向给药( a c t i v ed e l i v e r yo f d r u g ) 哗j 。 被动靶向给药是依靠改变药物载体表面的亲水、疏水特性以及粒子大小向目标给 药，如静脉注射微球后，粒径小于1 4 1 j m 的微球可全部通过肺循环，7 - - 1 4 1 a m 的微球停 留在肺部，而3 0 m 以下的微球大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取。因此这种给药方式 就必须要求非常严格的制备工艺，限制了很多药物的使用。进一步的研究发现，连接有 配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位，形成主动靶 向微球。但是这种主动靶向微球自身稳定性欠佳、靶向性分布也不理想，又易被网状内 皮系统的巨噬细胞所吞噬，难以充分发挥药性。 自2 0 世纪7 0 年代p i l w a t 【4 3 】和w i d d e r 等，4 5 】提出磁控靶向药物传递系统的概念以 来，磁性药物微球作为其中一种新型的缓释靶向给药系统，已成为当前国内外抗癌药物 剂型研究的重点和热点。 磁性微球靶向给药是指利用药物载体的磁敏特性，在外部足够强的磁场作用下，使 磁性药物微球在体内定向移动、定位在病变部位并释放药物，从而达到需要的有效浓度， 发挥疗效，治愈