（生物医学工程专业论文）高频充放电磁刺激技术的低功耗设计与仿真.pdf

巾罔医学科学院北京卧和医学院硕l 学位论文 a b s t r a c t t r a n s c r a n i a lm a g n e t i cs t i m u l a t i o n ( t m s ) i sar e l a t i v e l yn e wt e c h n i q u e ，w h i c hi s n o n - i n v a s i v ea n dp a i n l e s su s e dt os i m u l a t et h ec e n t r a la n dp e r i p h e r a ln e u r a lt i s s u e s t h ep r i n c i p l ei sg e n e r a t i n gt i m e v a r y i n gm a g n e t i cf i e l d st os t i m u l a t et h ec e r e b r a l c o r t e xn e u r o na n di n d u c i n ge d d yc u r r e n ti n s i d et h et is s u e s t msd o e sn o tn e e dt o c o n t a c tt h eh u m a n sb o d yd i r e c t l yd u r i n gt h es t i m u l a t i n gp r o c e s s ，i ti sn o n - i n v a s i v e ， p a i n l e s s ，a n di t c a nb er e p e a t e de a s i l y h e n c e ，t m st a k e sm o r ea d v a n t a g e st h a nt h e t r a d i t i o n a le l e c t r i cs t i m u l a t e t m sh a sb e e nu s e dw i d e l yi na c a d e m i cr e s e a r c h ， d i a g n o s e s ，t h e r a p ya n ds oo n w i t ht h ed e v e l o p i n ga n di m p r o v i n go ft m s ，t h e r e p e t a t i v et m s ( r t m si sn e e d e di nt h ei n t e r e s t i n gr e s e a r c ha r e aa n dc l i n i c t h e c o m m e r c i a lr t m ss t i m u l a t o rp r o d u c e db yw e s td e v e l o p e dc o u n t r y sm a n u f a c t u r e rh a s a l r e a d yb e e ni nm a r k e ta tp r e s e n t ，s u c ha sm e d t r o n i c c o l t da n dm a g s t i m c o l t d h o w e v e r ，r e s e a r c hw o r ko nr t m ss t a r t e dm u c hl a t e ri no u rc o u n t r y , a n dt h e r ei s n or t m ss t i m u l a t o rp r o d u c e dw i t hd e v e l o p e dt e c h n i q u e si nd o m e s t i c t h ep r i m a r y p r o b l e mi st h eh i g hp o w e rc o n s u m p t i o nw h e nh i g h f r e q u e n c ys t i m u l a t i o ni sa p p l i e d i nt h i sp a p e r ，t h ed e s i g no fac i r c u i tt od e c r e a s ep o w e rc o n s u m p t i o nw a sp r e s e n t e d a tf i r s t ，t h eb a s i cp r i n c i p l eo ft m sw a si n t r o d u c e d ，t h et m s m o d u l ew a s e s t a b l i s h e da n dt h es i m u l a t i o nw i t hm a t l a bc o m b i n e dw i t ht h em o d e lo fn e r v o u s c i r c u i t ，a n dt h e nd e t a i l e da n a l y s i so ft h i sm o d u l e t oo p t i m i z et h ee l e c t r i c a lp a r a m e t e r s w a sg i v e n ，t h e r e f o r es e l e c tc h a r g i n gv o l t a g ev c = 2 0 0 0 v , c a p a c i t o rc = l o op f ，i n d u c t o r l = 2 2 ，r e s i s t o rr = 0 2qa n du s et h eb i p h a s i cs t i m u l u s a sa r e s u l to ft h ea n a l y s i si n t h ec o u r s eo fe n e r g yt r a n s p o r t ，as y s t e m - c i r c u i td e s i g nw a sp r o p o s e d t h es y s t e mw a s c o n t r o l l e db yam c uu n i tf o ri n t e l l i g e n to p e r a t i n go fc h a r g i n ga n dd i s c h a r g i n ga n d a l s ot h es y s t e mw a ss i m u l a t e db yt h es o f t w a r eo fm u l t i s i m1o 1 t h er e s u l t so f s i m u l a t i o nm a n i f e s t e dt h e s y s t e mw i t he n e r g y r e c y c l e dd e s i g n a n do p t i m i z e d p a r a m e t e r ss a v e da l m o s t21 p o w e rc o n s u m p t i o ni nt h ef r e q u e n c yo f3 0 h z t h i s d e s i g np e r f o r m e d ag o o d e n e r g y s a v i n ge f f i c i e n c y f i n a l l y , w e u s em a g s i m r a p i d 2 一a na d v a n c e dt m sd e v i c et ot e s tt h ed i s c h a r g i n gw a v e f o r mc o m p a r e w i t ht h e 2 中国医学科学院北京协和医学院硕 ：学位论文 s y s t e md e s i g n e di nt h ep a p e r i nt h ee n d ，as u m m a r i z a t i o nw a sm a d ei n s e v e r a l a l t e r i n gi m p l e m e n tf o ri n s t r u c t i n gt h ed e s i g no ft h et m ss t i m u l a t o r k e yw o r d ：t m s ，r t m s ，s i m u l a t i o n ，c i r c u i td e s i g n ，e n e r g y u t i l i z a t i o n 独创性声明 本人卢明所宅交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究j ：作和取得的研究成果， 除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发农或撰写过的研究成果， 也不包含为获得主旦堕堂銎鲎瞳宴垦立垫垄堡鲎瞳或其他教育机构的学位或证 书而使h j 过的材料。与我一同l ：作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：签字日期： 年月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解主国匡堂銎堂堕皇垦室垫垒堕堂瞳有关保留、 使川学位论文的规定。特授权主国匡堂銎堂堕多垦室垫垄堕堂瞳可以将学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采， j 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇 编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印什和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适川本授权说明) 学位论文作者签名： 导师签名： 签字目期：年月日签字日期： 中国医学科学院北京协和医学院硕二仁学位论文 1 1 引言 第一章绪论 最近几十年来，利用电刺激治疗神经性疾病的应用越来越多。如经皮的神 经电刺激疗法( 周围神经粗纤维电刺激疗法) ，就是将特定的低频脉冲电流 经皮输入人体以治疗疼痛，在止痛方面收到较好的效果，因而在临床上( 尤 其在美国) 得到了广泛的应用。同时神经电刺激也在增强或恢复严重运动 障碍者的运动能力方面不断取得新成果，例如：对脊髓损伤的病人，用功能性电 刺激( f u n c t i o n a le l e c t r i c a ls t i m u l a t i o n ，f e s ) 恢复病人的活动能力，已经可以使颈 椎损伤的病人恢复主要的手和上肢功能，而且有可能让胸椎损伤的病人走路；脑 深部电刺激技术( d e e pb r a i ns t i m u l a t i o n ，d b s ) 1 2 1 3 1 应用在忠有帕金森氏症治疗 上。 然而，与传统的电刺激相比，经颅磁刺激在临床应用及研究上具有明显的优 势：由于生物组织导磁率基本均匀，磁场容易透过皮肤和骨头到达深部组织，既 生物组织本身基本上不会使磁场产生衰减。因而磁刺激可无创伤地应用于深部神 经刺激；皮肤和骨头电阻率大，而感生电流与组织电阻率成反比，故磁刺激时只 有微小电流通过皮肤，基本无不适感；磁刺激线圈不与身体有任何接触，不需对 皮肤进行任何预处理就呵以直接刺激，机体与外界无电气联系，电安全性好。基 于以上三个优点，磁刺激技术引起了人们的广泛注意，成为生物医学工程和神经 电生理研究的一个新热点。在至今的二十多年里，磁刺激以其有效、无痛、无损 伤、易于重复和操作简便等明显的优点，以及在中枢神经系统疾病临床诊断方面 不断被证明的较高的应用价值和诱人的发展前景，一直受到各国学者的关注，并 因此而获得了迅速的发展。磁刺激的应用领域也正在不断的扩大。重复性经颅磁 刺激( r e p e t i t i v et r a n s c r a n i a lm a g n e t i cs t i m u l a t i o n ，r t m s ) 是在t m s 基础上发展起 来的新的神经电生理技术。日前临床上r t m s 除了用于兴奋运动皮层、观察运动 诱发电位外，还可用于定位癫痫患者的语言中枢，评价认知障碍等，它对帕金森病、 抑郁症、腕梗死及癫痫均有一定的治疗作用，这些引起了神经、精神科学工作者 的极人兴趣。本文将r t m s 的临床应用结合神经电缆模型对磁刺激仪的高频充放 6 中困医学科学院北京协和医学院硕i j 学位论文 电电路模型进行优化和仿真，提出了一种能够回收放电能量的磁刺激仪改进电 路，建立了新的磁刺激系统模型，并将其与英国m a g s t i m 公司的先进重复经颅磁 刺激仪r a p i d 2 进行对比研究。 1 2 磁刺激技术的历史与现状 1 2 1 磁刺激的发展历史 ( 1 ) 磁致闪光时代 磁场对人体生理机能的影响很早就引起了人们的注意。1 8 3 1 年f a r a d a y 首先发现了电磁感应。但是，磁场是如何作用于人的，仍是未知问题，磁场作 用于人体的科学实验一直没有展开。直到18 9 2 年，e d i s o n 在他的实验室将狗 和实验人员置于几千高斯的磁场下开展实验，然而没有发现或感觉到磁场对人 的任何影响。1 8 9 6 年d a r s o n v a l 和s o m m e r l 5 j 1 9 0 2 年分别将头置于线圈中，发 现眼自 f 有闪光现象，这标志着磁场对人脑的作用被首次发现。同时，经颅磁刺 激进入长达六十多年、时断时续的对磁致i n 光现象的研究。 ( 2 ) 磁刺激神经时代 1 9 5 9 年k o l i n 首次进行了一系列磁刺激神经实验，证明了交变磁场能够在 容积导体中感应足够强度的电流刺激运动神经。1 9 6 5 年b i c k f o r d 和f r e m m i n g 用谐振磁场首次刺激人的神经，并很有远见地写道：“如果在脑中产生的涡流幅 度足够大，就可以经过完整无损的头颅刺激皮质结构。由这种方法获得的脑刺 激提供了一种有用的研究工具，可以用于脑损伤诊断和叮能的腩疾病治疗”。由 于他们的线圈安装于仪器表面，只能对蛙神经和人外周神经进行刺激，且由于 线圈产生的下扰使记录肌肉的电活动难以实现。此后，由于磁刺激没有提出明 确的临床应用目的，几乎停滞不前【6 】。 ( 3 ) 磁刺激大脑时代 7 中国医学科学院北京协和医学院硕l ：学位论文 1 9 8 5 年b a r k e r 等人对大脑皮层神经中枢进行了有效刺激【l7 1 ，1 9 8 7 年 a m a s s i a n 等、1 9 9 0 年c o h e n 等分别用实验证明了不同方向放置的磁刺激线圈 对大脑皮层的作用可以引起不同手指的活动。1 9 9 0 年u e n o 7 j 设计的八字形线 圈，在实验条件下实现了5 m m 空间分辨率的局部大脑皮层磁刺激。近十几年 来，研究者对脑神经的磁刺激技术研究及其作用作了大量报道，成为一个研究 热点。目前的研究表明经颅磁刺激技术将为人类实现对某些脑生理活动的人为 调控，探索脑疾患的诊断、治疗方法提供一种新的手段【1 7 1 。 1 2 2 神经磁刺激研究的现状 二十世纪九十年代以来，磁刺激受到人们的广泛关注，正成为神经生理基 础研究和临床治疗神经和精神疾病的方法和工具。在技术方面，磁刺激仪从单 环线圈到空间三维线圈，从睢脉冲刺激发展到重复性脉冲刺激，然而，关于高 频刺激下，磁刺激发生装置的改进方面的公丌研究进展比较缓慢，技术方面的 文献也十分有限。其主要原因一是磁刺激仪具有潜在的商业价值。同时，正像 它问世于临床一样，人们急于和集中于磁刺激仪在临床上的应用，因此出于安 全性考虑，在高频( 2 0 h z 以上) 领域的研究兴趣不足。伴随着“脑计划”的实施， 脑磁刺激的应用也从神经生理发展到脑功能基础研究和治疗应用研究。目前经 颅磁刺激用于临床治疗的领域主要足在神经和精神类疾病，其中精神疾病包括 抑郁症( d e p r e s s i o n ) 、强迫症( o b e s s i v e - - c o m p u l s i v ed i s o r d e r ) 、精神分裂症 ( s c h i z o p h r e n i s ) 。神经疾病主要是一些运动疾病，如帕会森氏症( p a r k i n s o n s d i s e a s e ) 、任务相关的肌张力障碍和痉挛( t a s k - - r e l a t e dd y s t o n i aa n dt i c d i s o r d e r ) 癫痫及其相关的疾病( e p i l e p s ya n dr e l a t e dd i s o r d e r s ) 【1 0 】【1 2 】。经过近十年的临床 研究和实验，虽然t m s ( 经颅磁刺激) 对任何疾病都还不能产生根治的疗效， 但是人们对t m s 的临床治疗应用研究的兴趣仍然不减。研究者普遍认为，神 经网络具有可塑性，非侵入式的刺激作为一种外在的无创刺激一定能够找到应 用点。造成治疗效果不佳的原因是多方面的，如对抑郁症等各种疾病的发病机 理及治疗机理还不完全了解，最佳的刺激参数还有待于探索，磁刺激作用机制 方面都还有待深入研究等。为了预测磁刺激作用的效果，人们采用了大量的数 学模型进行理沦仿真。这些模型大致可分为计算各种线圈在规则导电组织模型 中国医学科学院北京协和医学院硕一l ：学位论文 的感应电场或激活函数分布、用无源电缆模型预测神经响应、或用有源电缆模 型预测神经响应等。然而，仅有有源电缆模型能够给出在外界磁刺激作用下的 阈上动作电位。采用有源电缆模型确定磁刺激作用的响应，需要解非线性偏微 分方程，近年来大多数理论分析都趋于回避【4 9 1 。而最近一段时问，r t m s 的出 现使得磁刺激的应用范围更为广泛，使得可进行的实验探索越来越多样化，同 时重复磁刺激器也在欧荚发达国家率先实现商品化生产，而国内在该领域还未 有技术成熟的产品问世。 1 3 论文的意义与工作 1 3 1 研究目的 我国由于技术及资金上的困难在经颅磁刺激方面的研究工作起步较晚，进展 也较缓慢。国内少数有条件的医院已经开始将经颅磁刺激仪用于临床诊断，并且 取得了少量有诊断价值的临床数据。但是，所使用的磁刺激仪全部为进口，进口 的磁刺激仪价格昂贵，难以适应现阶段国内医院的经济承受能力，并且在很大程 度上限制了经颅磁刺激技术在我围的深入研究和应用。磁刺激器在重复工作时， 由于需要大功率电能消耗来支持高频充放电，这无疑增加了仪器的设计难度和开 发成本。本文从减少能最损耗的角度出发，综合考虑磁刺激系统中各个参数对神 经纤维的刺激影响来优化系统参数，并设计新的电路结构和控制方式，实现该仪 器的国产化。 1 3 2 研究内容 根据研究目的，本文研究内容包括： ( 1 ) 磁刺激的基本理论，包括：磁场的生物学特性；神经细胞的理论模型研 究，尤其是神经细胞膜的电参数研究； ( 2 ) 磁刺激的临床应用，包括：临床应用中的刺激参数介绍；r t m s 在神经科 学中的应用。 ( 3 ) 磁刺激器的设计，包括：r l c 电路的暂态过程研究；波形仿真分析及波 形优化；电路设计及控制设计；电路的m u l t i s i m 仿真：本文系统与国外先进商品 9 中国医学科学院北京协和医学院硕士学位论文 化磁刺激仪的放电波形测试与对比分析。 本章小结 本章主要介绍了磁刺激技术的出现和发展的历史过程，同时对该领域国内外 的研究现状做了一个简要的概括，并提出本文的研究目的和研究内容，明晰整篇 论文的结构。 l o 中国医学科学院北京协和医学院硕 j 学位论文 第二章磁刺激的理论基础和临床应用 2 1 磁刺激的原理 2 1 1 磁场的物理特性和生物学特性 不同类型的磁场有不同的生物学效应。磁场类型有多种划分【2 0 】【2 9 】： ( 1 ) 与时问的关系分为静态( 恒定) 场和时变场，后者又分为交变场，脉动 场和脉动场及静态场与时变场叠加的复合场，有频率高低又分为亚极低频 ( 0 3 0 h z ) 、极低频( 3 0 3 0 0 h z ) 和高频( 3 0 0 h z ) ； ( 2 ) 因空间分布情况可分为均匀场和非均匀场； ( 3 ) 按强度划分，目前尚不统一。一般认为，大于1 0 m t 为强磁场，小于1 灯 为极弱磁场，介于其间的为弱磁场，如地磁场( 3 0 5 0 p t ) 。 大部分生物体材料是非磁性的，如水和几乎所有的脂肪物质都是与磁场弱相 斥的( 抗磁性) 。磁场对顺磁或抗磁性物质的影响小，与地磁场的相互作用能比 热噪声k t 低几个数量级。一些有机体中发现了磁铁样物质( 成人中含几百微克) ， 它是有机体自身合成的几乎是理想的晶体( f e 3 0 4 ) 室温下为铁磁性，与磁场的 相瓦作用比其它生物材料大1 0 0 万倍以上。磁场与活体之问的相互作用是广泛 的，基本的宏观效应包括：( 1 ) 闽值效应，包括强度和梯度阈值。( 2 ) 类型效应， 如磁闪光效应( 人眼中感生弱的l 人j 烁视觉现象) ，只在大于5 m t 的交变磁场中出 现，而静态场不产生。( 3 ) 矢量效应，活的细菌对其磁矩在磁场中的取向有附加 的无规化效应。磁场的生物学效应对若干特定离散频率或特定离散功率密度表现 出特异性的响应，分别称之为频率窗或功率窗效应1 2 。一般认为m r i 和其它应 用磁场对生物系统没有可察觉的效应，但长时间受2 5 t 以上的静态磁场照射是 有害的。交变磁场穿透整个人体，并在体内引起涡电流，在体内往复循环，2 5 9 t 的交变磁场在人手臂内产生的电流密度约为5 0 p a m 2 ，电流引起的最危险的影响 是心室纤维性颤动，其阈值为3 a m 2 并持续3 秒以上。用数h z 磁场对人脑施行 数周到几个月的刺激时，发现过分激动的点燃烧现象，有可能在刺激点产生一个 癫痫病灶。总之，磁场对人体的作用机理尚不完全清楚，其效应取决- 丁磁场类型、 中国医学科学院北京融和学院硕士学位论文 频率、强度、辐射持续时间以及体内的电流分布m 1 等诸多因素 2 1 2 磁刺激的生理学原理 l 、神经元结构 神经细胞是高等动物神经系统的结构单位和功能单位又被称为神经元 ( n e u r o n ) 。神经系统中含有大量的神经元，据估计，人类中枢神经系统中约含 1 0 0 0 亿个神经元，仅大脑皮层中就约有j 4 0 亿。神经元的结构般可以分为两 部分，一部分称为胞体，一部分是突起，如图21 所示。神经兀突起又分树突和 骓” 强震雾溪。? 竺：竺齑蠢嚣鍪麓 幽2 l 神经元结构 轴突两种。树突接受其他神经元来的信息在胞体综合后，从轴突传向下一级神 经元。信息也可以在树究这一层次进行传递，即出树突接受信息- 然后从树突传 出，而不必从轴突或胞体传出。轴突的耦细是均匀一致的。神经元的胞体只发 出一根轴突，胞体发出轴突的部位称为轴丘。轴丘是动作电位产生的部位。轴突 内的胞浆称为轴浆、它与胞体的神经浆相连，存在着双向流动。称为轴浆流，起 着物质运输的作用。出于轴究中不存在尼氏体，所以不能合成蛋白质。新的蛋白 质由胞体合成，再向轴突方向运输。而轴交的代谢产物、则山轴突向胞体方向运 送f ”i 。 神经元从树突接收到刺激或胞体自身受到刺激就会产生神经冲动。该神经 冲动又会通过轴突传递给相邻的神经元。j 司时，神经纤维本身受到外部刺激，也 中围医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 会产生神经冲动，然后向两端传播。这种外部刺激通常是人为的，如电刺激及磁 刺激2 4 1 。 2 、神经元的静息电位 静息电位( r e s t i n gp o t e n t i a l ) 是指神经元未受刺激时存在于细胞膜内外两侧的 电位差。在所有测量过的神经元中，其静息膜电位都在一3 0 ，- - - 9 0 m v 之间。例如 海马c a i 区的锥体细胞的静息电位一6 0 m v 左右；视网膜上的视杆细胞的静息膜 电位约在3 0 一4 0m v 之问。大脑皮层的锥体细胞静息电位在6 0 - - 8 0m v 之间。 我们把膜两侧电位里f 外负的状态称为极化，而膜电位的数值向负值减少的方向 称为去极化( d e p o l a r i z a t i o n ) ，向负值增大的方向称为超极化( h y p e r p o l a r i z a t i o n ) 。例 如，某种神经元的静息膜电位是一7 0 m v ，当用适当的电流使膜电位变为9 0 m v 时， 我们称之为超极化；如果使膜电位变为6 0m v ，则称之为去极化【3 引。 3 、神经元的刺激机制 静息膜电位的产生目前认为有三个基本的因素：1 ) 细胞内外离子分御的不 平衡，2 ) 膜上离子通道关闭和开放对离子产生不同的通透性，3 ) 生物电性钠泵 的作用。 b e r n s t e i n 根据正常情况下细胞内k + 浓度总是超过细脑外k + 浓度许多倍的特 性，提出静息膜电位产生的机制是由于细胞内外k + 的分布不均衡。根据测最的 结果，在静息状态下，细胞内的k + 浓度超过细胞外的k + 浓度，而细胞外n a + 浓 度超过细胞内n a + 浓度很多，在这种情况下，k + 有顺着浓度梯度向细胞膜外扩散 的趋势，而n a + 有向细胞膜内扩散的趋势。b e r n s t e i n 假定膜在静息状态时，也就 是细胞不受刺激时，细胞膜只对k + 有通透性，因此只能有k + 移出膜外。这就造 成了膜内电位比膜内电位低的状态。k + 的扩散会受到移到细胞膜外的k + 所造成 的外f 内负的电场力的阻碍。最终，k + 的扩散过程会达到电一化学平衡状念。此 时，细胞内的k + 浓度大概是细胞外的3 0 倍，而细胞外n a + 浓度是细胞内的1 0 倍左右。此时的跨膜电压被称为静息电位v r 。它的精确值可根据物理化学上著 名的n e r n s t 公式( 2 1 ) 算出【2 6 】： 中困医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 圪：丝n 盟生 ( 2 1 ) “z f k + 】加 式中r 是气体常数，t 是绝对温度，z 是离子价，f 是法拉第常数；式中只 有【k + 】o m 和 k + i n 是变量，分别代表膜外和膜内的k + 浓度。利用该公式算出的静 息电位大概是8 0 - - 一9 0 m v ，与实验基本符合。根据一系列实验结果，1 9 5 0 1 9 5 2 年问h o d g k i n ，h u x l e y 和k a t z 提出了著名的钠学说，即离子学 兑，他们认为膜 静息时，膜对k + 通透性大；膜兴奋时，膜对n a + 通透性急剧增加，n a + 大量内流， 这时膜电位由静息时的负电位变成为兴奋时的f 电位。而k + 通道打丌得慢一些， k + 从细胞膜外涌入膜内，补偿了n a + 扩散造成的跨膜电压变化，跨膜电压又恢复 到静息电位。整个过程被称为动作电位【2 0 1 ，如图2 2 所示。 + 3 5 o 撇v 磋湛 抻7 0 2 1 3 磁刺激作用的基本原理 时阍( 黻) 图2 2 动作电伉 磁刺激产生神经兴奋的源来自由时变磁场b ( r ，t ) 在组织内的感应电场e 。根 据f a r a d a y 定律，时变磁场在组织内的感应电场可由下式获得f 1 8 】： e ( r , t ) ：o b i ( r , 一t ) ( 2 2 ) o l 从( 2 2 ) 式看出，时变磁场足产生感应电场的源，感应电场足一个涡旋场。磁刺 激建模问题就是建立不同组织电导率模型如头、脊柱和肢体，分析其内的感应电 1 4 中困医学科学院北京协和医学院硕l 学位论文 场分布，寻找达到磁刺激兴奋阈值的功率强度，确定磁刺激兴奋点和刺激方向。所 以，当可兴奋组织处于时变磁场中，在组织中产生感生电场和感生电流，当感生 电流超过组织的兴奋阈值时，像电刺激一样，引起细胞膜局部去极化，使组织兴 奋。从这点讲，电刺激和磁刺激的原理是一样的，都是基于组织的可电兴奋性。 2 1 4 脉冲磁场产生的原理 磁刺激是在体外施加强磁场脉冲实现的。产生磁场的方法有很多，但由于磁 刺激强度和刺激对象的要求，现有的磁刺激仪产生磁场的方法均是在线圈【2 5 】内 通过变化电流。根据b i o t s a v a r t 定律，若流入任意闭合电线的电流元为i ( t ) d s ， 在可兴奋组织内部矢径为r 的任一点处由闭合电流线产生的时变磁场为【2 3 】： b ( r , t ) 一2 4 i 万( t ) c 七1 d ! 尺x 2 r ( 2 3 ) 其中：“为被刺激组织导磁率；r = r - r 7 ，r 为可兴奋组织内部任一点处的矢径( 场 点) ；r f 为线圈上任一点处的矢径( 源点) ；r 为它们的相对矢径。b ( r ，t ) 可以分成相 互独立的三部分：时域信号i ( t ) 、闭合积分的空间信号和组织磁特性的u 。由于 积分沿闭合电流线c ，积分项也与被刺激点与电流刚路任一电流元的相对位置有 关。所以，空问信号即磁场空问分布由线圈的几何形状和尺寸及被刺激点与线圈 的相对位置来决定。为了对靶位置进行聚焦磁刺激，需要合理没讨1 线圈包括几何 形状和尺寸，这是磁刺激中线圈设计与优化问题。时域信号i ( t ) 由磁刺激仪的储 能电容放电产生，i ( t ) 决定了b ( r ，t ) 的时间历程，而b ( r ，t ) 的时间历程由细胞膜时i 、日j 常数、刺激组织兴奋的需要决定，而能量则是由功率电子器件来决定。实现一定 波形的i ( t ) 足磁刺激中电路设计问题。 2 1 5 神经电缆模型 通过电感线圈变化电流产生的时变磁通量向生理组织传导感应出电流。当然， 只有一部分的磁通量引起的电流能通过细胞膜使神经细胞内外形成通路。这种细 胞通路如图2 3 所示。细胞膜等效电容c m 可表示为单位长度l ，介电常数s ，圆柱 体半径r 及厚度的函数： 中国医学科学院北京协和医学院硕：l 学位论文 c m = 1 9 2 r r c r l 而膜电阻r ，则可表示为膜电导率口。的函数： 吃2 南 单位长度l m m 的膜内电阻r 可以用膜内电导率o i 表示为： r 二：垒 仃二2 u r l ( 2 4 ) ( 2 5 ) ( 2 6 ) 由于膜外空间很大，膜外电阻r 。很小，可以忽略，如图2 3 所示1 1 。 ? ；1 ”“彬。j 缈谚警| ：e x t j r a c e - l l u 。l a - r s p a 。i c j e 誓拖能嗣* ( j i r e u i t p j a t h n 撇醯斌 | m a 靴t i cf l u ? 明昭 7，d o d t ，r 。| 。r e + r i ，| ，f p 气饥ii + 9 p v 。7 ： im 专、i c mk ：f i ；一c m 气j v ：= d m 付t2 r m ，_ 三二。7 2 7 二 + ：二：一- _ ，一釜。一二4 。 一。，2 f ：j 一一二 + 2 。， ；、r。 ，o， 2 1 6 阈下刺激 单个阈下刺激是不能弓l 起动作电位的，但单个阈下刺激并不是对膜电位毫无 影响，它可使受刺激局部细胞膜的少量n a + 通道激活，膜对n a + 的通透性轻度增 加，少量n a 十内流或直接的电刺激使静息电位有所减小。由于这种电变化较小， 不能产生动作电位，只局限在受刺激局部，称为局部反应或局部兴奋。但它可使 膜电位与阈电位的差值减小，如果这时膜再受到刺激，就比较容易达到阈电位而 发生兴奋。因此，局部反应可以提高细胞膜的兴奋性。局部反应的特点有： 局部反应随刺激的增强而增大； 1 6 一，o气i一 ，j ， 缪，：p争vi矗、|，。， 二 中困医学科学院北京协和医学院硕i j 学位论文 局限于受刺激的局部，以电紧张的方式向临近细胞膜扩布； 局部反应没有不应期，能持续短暂时间： 几个阈下刺激所引起的局部反应可以互相叠加，称为总和。如果在细胞膜 的同一部位先后给予两个阈下刺激，当第一个阈下刺激引起的局部反应尚未消失 前，紧接着给予第二个闽下刺激，所引起的局部反应可与第一个局部反应叠加起 来，这种局部反应的总和，称为时间总和；如果在细胞膜相邻的两个部位同时分 别给予阈下刺激，这两个相邻的局部反应也可以叠加起来，这种局部反应的总和， 称为空间总和。当局部反应经过总和使静息电位减小到阂电位时，细胞膜便可产 生一次动作电位。 因为存在上述闽下刺激的现象，所以当磁刺激强度达不到神经的兴奋阈值 时，可以通过提高刺激频率使神经元兴奋，这也是研究中需要进行高频重复性磁 刺激的原因之一。 2 2 商品化的磁刺激仪 目前市场上我们能见到的磁刺激器几乎都是国外的，主要有英国m a g s t i m 、 丹麦d a n t e c ( 现己被m e d t r o n i c 美顿力收购) 、美国c a d w e l l 、芬兰n e x s t i m 和 n i h o nk o h d e n 。其中，国内外相关报道中使用m a g s t i m 产品的比较多【5 引。 各厂家的产品从输出特性上可以分为单脉冲刺激、双脉冲刺激和连续脉冲刺 激三类。其中单脉冲是指每次只能发出一个刺激脉冲，这罩的每次是指按下发射 按钮或开关一次，这类磁刺激器也就是常说的t m s ，主要使用在神经通路的检 测一运动诱发电位m e p ；双脉冲，是指每次指令后能连续发射两个脉冲或者叫做 一个脉冲对。双脉冲的特点是脉冲l 、日j 隔可以调整，最短间隔时间可以到1 m s ，适 合应用于皮层兴奋型的研究；连续脉冲，是指单次指令后叮以连续释放刺激，即 r t m s 。最快的频率可以到每秒1 0 0 次，也就是1 0 0 h z 。单序列最长的连续刺激 时问可以到1 0 秒。这类磁刺激仪用途最广泛，神经通路临床评估、癫痫的研究 和治疗、康复治疗、精神疾病治疗以及脑功能的研究等。需要指出的的是连续脉 冲磁刺激器并不能替代双脉冲磁刺激器。因为即使是最快的1 0 0 h z 的连续刺激 器的最小脉冲问隔也是1 0 m s ，达不到双脉冲的最小可调间隔1 m s 。 刺激线圈( c o i l ) 也有称磁头或探头，国外统一称c o i l 。线圈是释放刺激的 最终端设备，同一台机器连接不同规格的线幽能输出完全不同的信号，比如刺激 强度、深度和面积等。线圈的不同舰格的主要区别在尺寸和形状。常用的形状主 1 7 中困医学科学院北京协和医学院硕：i ：学位论文 要有两类：单线圈和双线圈。 单线圈所形成的磁场很像一个火山，火山口( 顶部) 也是一个如线圈大小的 圆形，为磁场强度最大的区域，距离线圈表面2 - 3 c m 。一般选择将顶部作用在皮 质上，能够刺激到相对应的面积的脑区。其特点是刺激面积大、找位置容易适合 动作诱发电位( m e p ) 。当然，线圈的两面都有强度等同方向相反的磁场。 双线圈也称8 字形线圈，是由同一条导线按8 字形缠绕而成。双线圈的磁场 最强处为聚焦后的一个点，完全不同于单线圈。顶部为磁场最强处，距离线圈表 面2 - 3 c m 。适合精确的皮层定位刺激，如脑功能成像等。因为单线圈和双线圈的 几何结构，它们产生的感应电场是截然不同的。单线圈的感应电场在其中心位 置是零，最大值是在其周围大约等同于平均直径的范围而双线圈的最大值却是在 其中心位置，两边对着每个线圈还各有一个小一些的峰。 常用线圈的尺寸有如下几种： s m a l l5 0 m mc o i l ( 小线圈) m e d i u m7 0 m mc o i l ( 中线圈) h i g hp o w e r9 0 m mc o i l ( 高能线圈) d o u b l e7 0 m mc o i l ( 双线圈) 特殊线圈包括风冷降温线圈、伪线圈( 安慰剂) 、超小线圈( 可用于大鼠) 以及部分使用者自行设计委托厂家加工的线圈等等。 风冷线圈：一般的线圈在连续工作一段时间后都会由于发热而达到一定温 度，若线圈温度高于4 2 度则大部分机器会自动停机以防止过热烫伤受试者。为 了避免这种现象，很多产品设计了带降温系统的线圈，如“m a g s t i md o u b l e7 0 m m c o o l e dc o i ls y s t e m ( 风冷双线圈) ”可以保证长时问连续刺激而不会过热。 伪线圈：外观和形状与真线圈完全一致，工作的时候同样特会发出刺激声音， 只是并彳释放刺激信号，一般用来作对比试验。 双锥形线圈：有些时候为了获得更深的刺激效果，可以选用锥形线圈。 磁刺激参数选择：使用磁刺激的时候我们需要调整的参数主要有三个，刺激 位置、刺激频率和刺激强度。其中刺激频率的选择取决于机器本身所允许的范围， 比如1 0 0 h z 磁刺激器允许选择从1 h z 到1 0 0 h z 不同的刺激频率。不同的频率适 合不同的应用，理论上高频刺激兴奋神经，低频刺激抑制神经。 中田医学科学院北京协和医学院碰j 葶论文 刺激强度的概念有两个，一是机器所能达到的输出强度，另外一个是施加给 病人的刺激强度。机器所能达到的刺激强度是指输出能量设置为1 0 0 时线圈 输出的磁场，与所选用的线圈密切相关如7 0 m m 双线圈能达到22 t ，2 5 r a m 线 圈能达到4 t 。线圈尺寸( 直径) 越小，刺激强度反而高。施加给病人的强度 般是参考运动削值，运动阈值是通过施加刺激时记录剑的m e p 信号柬计算。有 屿设备如m a g s t i m 和n e x s t i m 术身都带有m e p 的检测功能，方便又实用。 刺激部位的确定魁很关键的，殷是基于标准解剖吲普或根据经验柬确定。 例如精神科治疗抑郁症时傲刺激左前额叫，而癫痫的治疗一般苴接刺激病灶部 位。然而这些方法都只能是个大概的挪位，i 见在市场1 已经有了辅助定位刺檄 系统，称为导航刺激系统。如m a g s t i m 公司和n e x s t i m 公州都有此类产品，能够 结合m r i 或c t 圈像粘确地选择刺激点。图2 4 为本实验室引进的m a g s t i m r a p i d 2 重复经颅磁刺激仪的实景图。以r 是关j 磁刺激器技术目i 应用的简咀介绍，后 面母节有关于m a g s t i mr a p i d 2 的详细介纠和放r n 被形测试。 附24m a g s t i mr a p i d 2 型重复彝颅磁刺激仪 中国医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 本章小结 本章首先介绍了磁场的物理和生物效应，同时介绍神经组织的结构，及动作 电位、神经电缆模型等概念，进而阐述了时变磁场能够作用于神经组织并刺激或 抑制其兴奋性的基本原理，同时概括性的总结了磁刺激技术的临床研究应用，并 介绍了目前广泛使用的磁刺激器的一些特性和基本情况，为后面对磁刺激系统的 设计奠定了基础。 2 0 中困医学科学院北京协和医学院硕【j 学位论文 第三章磁刺激仪充放电波形分析及优化 3 1 磁刺激器的构成及工作原理 经颅磁刺激需要的电能储存于电容器中并经电容器向线圈放电。线圈内放电 电流从零上升到峰值再回到零，该放电电流脉冲决定空间磁场的强度与波形，进 而决定磁刺激感生电流强度与波形。通过控制电容放电回路的参数( 电容c 、线 圈电阻r 和电感l ) ，可控制磁场脉冲的峰值、上升时间和衰减时间，进而改变 感生电流脉冲强度与波形。放电线圈的结构决定其产生磁场的空f h j 分布，进而决 定空间感应电场的分布。经颅磁刺激器的原理图如图3 1 所示： 图3 1 磁刺激器原理图 3 2 磁刺激电路暂态分析 图3 1 所示电路可以分解为两个部分：放电回路一二阶r l c 串联电路( 零 输入) ；充电回路一一阶r c 串联电路( 零状态) 。下面对这两个部分的电路进行 分析。 首先，分析r l c 串联电路：在电容器中存储电荷，然后通过线圈放电，该 放电叫路包括电容器组、线圈电阻、线圈电感，它们组成了放电回路的r l c 参 数，这些电参数直接决定放电电流脉冲的波形，这取决于阻尼系数的值。在r l c 电路中，阻尼系数为： a “= 里2 在l = 一 f v 中国医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 电容和电感作为储能元件，其中能量的转换是可逆的，而电阻是耗能性元件， 其中电能单向地转化为热能。由于阻尼系数五与电阻成正比，彳的大小反映着电 路中电磁能耗散的情况。 首先，当r = 0 时，此时旯= 0 ，放电过程开始时，电容器中原来积累的电能 量减少，线圈中的电流增大，这是电容器中储存的静电能转化为电感元件中的磁 能。当电容器中积累的电荷放电完毕时，全部静电能转化为磁能以后，电路中的 电流在自感电动势的推动下持续下去，使电容器反方向充电，于是，磁能又转化 为电能，如此过程不断反复，形成等幅振荡【5 0 】【5 4 1 。 如果电路中的电阻不太大使得名( 1 ，每当电流通过电阻，便消耗一部分能 量，振荡的振幅逐渐衰减，这便是阻尼振荡。当电阻增大，振荡的周期增大，衰 减的程度就会增加。 当电阻的数值达到一定值，使得五：1 ，周期就将趋于无穷大，此时即为临 界阻尼情形。 当电阻再大，使得彳 i 时，放电过程进行得更缓慢，这便是过阻尼情形。 因此，在一般的r l c 电路中，放电电流脉冲波形可分为三种情况：过阻尼、 欠阻尼、临界阻尼，下面对这三种情况做详细的讨论。 首先分析r l c 串联电路的零输入响应，其对应的微分方程为： 三c 等饿警也_ o ( 例) ( 3 1 ) 特征方程：l c p 2 + r c p + 1 = 0 特征根为：a ，p ：一! r + r 21 ； ( 3 2 ) ( 3 3 ) p i ，p 2 具有频率的量纲，称为固有频率或自然频率，其解的形式为： u 。( t ) = k i p 川+ k 2 p 硝( t 0 ) ( 3 4 ) 具体的解分为三种情况： 中国医学科学院北京协和医学院硕1 ：学位论文 ( 1 ) 当箬 圭时，称为过阻尼状态，此时p ，p z 是不相等的两个负数实根，对 应零输入条