多发性骨髓瘤PPT课件.ppt

多发性骨髓瘤,1,多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)也称浆细胞骨髓瘤(plasmacellmyeloma)，骨瘤病(myelomatosis)或Kahler病，属造血系统肿瘤,是浆细胞异常过度增生所至的恶性肿瘤。异常浆细胞浸润骨髓及软组织,产生M球蛋白,引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等。近年来,多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为23/10万,多见于中老年,以5060岁之间为多,40岁以下者较少见。男性多于女性,男女比约为2:1。,2,一、病因不详,可能与下列因素有关。1.有些慢性感染及炎症,如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾盂肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这可能是由于抗原长期慢性刺激网状内皮系统的结果。2.动物实验观察,本病可能直接因病毒感染而引起3.电离辐射被认为是发病原因之一。自1950年至1976年对日本原子弹爆炸后幸存者的研究表明,接受空气量100cGy后本病发病率是正常人的4.7倍。4.与某些遗传因素有关。染色体异常在隐匿型多发性骨髓瘤为0;新诊断的活动型为18%;进展型为63%;最常见的染色体异常为t(11;14)q13;q32)。,3,三、多发性骨髓瘤的细胞免疫学变化1.T细胞亚群的改变外周血T细胞绝对数降低,T3+、T4+、细胞的绝对数和百分率在、期均降低,T8+细胞绝对数期升高,及期正常,百分率各期均升高。OkT4/OkT8比值在各期均下降。T8+细胞升高被认为是机体早期的一种代偿,借以拟制肿瘤克隆的增殖。2.T细胞功能的改变Th细胞功能正常,而Ts拟制B细胞活性较正常为高,而且B细胞对多发性骨髓瘤的Ts细胞活性更加敏感。由于T细胞功能缺陷,机体正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌减少,体内无免疫活性的M蛋白异常增多。此外患者的粒细胞的吞噬杀伤和趋化功能明显低下,抗体依赖的细胞毒作用降低,NK细胞活性下降,导致机体对病原微性物的易感性提高。,4,3.细胞因子活性的改变IL-4(BSF-1)-B细胞刺激因子-1减少导致外周血B细胞减少,从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体,通过自身正反馈作用促进肿瘤的增殖。4.B淋巴细胞变化研究表明:外周血B淋巴细胞总数、CD20+细胞绝对数和百分比相应年龄的对照组明显减低。因此,与B淋巴细胞相应的免疫功能亦低下或缺陷。,5,四、临床表现起病多徐缓,数月至10多年的无症状期。在此期,可有血沉增快、M球蛋白或原因不明的蛋白尿,此谓“临床前期”。多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样。主要为骨痛、贫血、发热、感染、出血、肾功能不全、关节痛、消化道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等。临床表现主要由于恶性增生的浆细胞、骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所致。,6,1.浸润性临床表现(1)骨痛:是早期和主要症状,以腰骶痛最常见,其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻,可为游走性或间歇性,因而易误为风湿痛。后期疼痛较剧烈,活动、负重加重,休息及治疗后减轻。(2)骨骼变形和病理性骨折骨髓瘤细胞侵润,破坏影响皮质血液供应,引起弥漫性骨质疏松，局限性骨质破坏并可形成局部肿块。发生棉球样结节,对本病有诊断意义。骨质破坏处易引起病理性骨折。,7,(3)造血器官的损害肿瘤灶主要在红骨髓中,贫血常见,可为首发症状,贫血多为中度,后期严重;血小板减少多见。(4)髓外浸涧受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见。呼吸道和口腔中单发软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。(5)神经系统病变可首发或后期出现，最多见为胸、腰椎脊髓受压引起截瘫。多数病例在截瘫前可出现相应的灼性神经根疼痛。颅骨肿瘤可直接压迫引起相应的临床症状。周围神经病损以进行性,对称性四肢远端感觉运动障碍为主。,8,2.大量M蛋白及其多肽链引起的临床表现(1)肾功能损害半数左右患者有肾功能损害。肾脏病变可作为首先症状,尿蛋白常有本一周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可致肾小管变性,导致肾功能衰竭。肾功能衰竭可为慢性或急性,是仅次于感染的死亡原因。(2)易感染性正常免疫球蛋白形成减少和r球蛋白分解代谢增加,是易感染的主要原因。感染较正常人高15倍。近年来以革兰氏阴性杆菌感染为主;病毒(如节状疱疹)感染也有所增多感染常是本病致死的主要原因。,9,(3)高粘稠性综合征血液粘滞度增高后影响血液循环和毛细血管内的灌注,引起组织器官淤血和缺血、缺氧改变。其中以脑、眼、肾、肢端最为明显。(4)出血倾血为本病常见,血小板生成减少、M蛋白导致血小板功能障碍、M蛋白直接拟制因子活性等都是引致出血的原因。,10,3.其他(1)伴有其他肿瘤尸检约有19%可合并其他肿瘤,尤其是乳房癌、脑癌、胆道肿瘤。也有报告合并何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。(2)与淋巴细胞、自身免疫性疾病关系密切Golderberg等报告其风湿性关节炎发生率远远高于一般居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。,11,五、实验室检查,1.周围血象贫血一般为中度，可见少量幼粒、幼红细胞。晚期常有全血细胞减少。红细胞沉降率显著增快。2.骨髓检查具有特异诊断的意义，当浆细胞在10%以上,伴有形态异常,应考虑本病的可能。根据1957年第六届欧洲血液学会议,骨髓瘤细胞分为4级:级:成熟(小)浆细胞型。级:幼浆细胞型。级:原浆细胞型。级:网状细胞型。怀疑本病但穿刺阴性，宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累,必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。可结合X线于病变部位穿刺以期较高的阳性率。,12,13,14,3.异常球蛋白(1)本一周(凝溶)蛋白5080%的本周氏蛋白阳性。初期,常间歇出现,晚期才经常出现。其他疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等多种疾病亦可呈阳性反应。(2)高球蛋白血症和M蛋白出现约95%的患者,血清球蛋白增多,白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳可分为:IgG型占50%60%。IgA型占20%25%。凝溶蛋白或轻链型占20%。IgD型占1.5%,常伴有入轻链。IgE型和IgM型,仅占0.5%和0.1%,。“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分离出蛋白，约占1%。4.其他高钙血液;晚期及肾功能不全患者,血磷可显著升高。血清碱性磷酸酶大多正常或轻度升高,此与骨转移癌有区别。血清尿素氮和肌酐增高。,15,六、X线检查1.X线检查常无阳性改变，放大摄影有助于较早期发现。2.广泛性骨质疏松改变出现骨质疏松部位易发病理性骨折,尤以肋骨、脊椎易发。3.多发性骨质破坏，有以不几种表现形式:穿凿状，以颅骨为最多见。蜂窝状。鼠咬状。皂泡状。蛋壳状:见于长骨端。4.硬化性骨质改变:很少见。,16,七、其他辅助检查CT扫描优点:均能证实所有X线检查结果。病变的更大范围尤其是髓外浸润病灶的范围能更好确定。发现X线检查阴性的多发性骨髓瘤病灶尤其是病变早期等。,17,临床分型、分期1.一般分型孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型,各型间可互相转化。2.根据免疫球蛋白分型分为:IgG型5070、IgA型2027、IgD型、轻链型、IgE型、非分泌型等。3.特殊类型冒烟性骨髓瘤,孤立性骨髓瘤,两种以上M蛋白的骨髓瘤,半分子IgA多发性骨髓瘤等。,18,4.分期按Durie分期标准如下:期：须符合下列条件：血红蛋白100g/l(10g/dl)血钙正常,骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变,M球蛋白IgG0.26mmol/l(1.3mg/dl),明显多发性溶骨损害；M球蛋白明显增多IgG70g/l(7g/dl),IgA50g/l(5g/dl),尿轻链12g/d,骨髓瘤细胞1-21012个/m2。期：处于、期之间。,19,2019/12/12,20,诊断标准1.骨髓中浆细胞15，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要的诊断依据。2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），IgG35g/L；IgA20g/L；IgD2.0g/L；IgE2.0g/L；IgM15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出1g/24小时。3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。,八、诊断与鉴别诊断,21,鉴别诊断。1.骨髓穿刺活检发现大量浆细胞增多可见于类风湿关节炎,骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等诸多疾病,浆细胞一般不超过10%,且无形态异常。2.骨质破坏性改变肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺机能亢进等相鉴别。3.高球蛋白血症转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。,22,九、治疗,尚无根治方法,全身化疗和支持治疗等对骨髓瘤细胞的减少,临床症状及体征的改善,健康状况的恢复已较以往有明显进展。,23,一、单药治疗有效的药物美法仑(苯丙氨酸氮芥，MEL)、环磷酰胺(CTX)、氮芥(HN2)、泼尼松(PDN)、卡氮芥(卡莫司汀，BCNU)、洛莫司丁(CCNU)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、6-巯基嘌呤(6-MP)等。,24,二、联合化疗一般缓解有效率在60左右。(一)MP方案1、适应证：骨髓瘤最常用的一线化疗方案。2、剂量与用法：MEL8mg/（m2d)口服，连用4日；PDN60mg/（m2d)口服，连用4日。34周为一周期。或MEL8mg/（m2d)口服，连用4日；PDN40mg/（m2d)口服，连用7日。每46周重复一疗程，如无治疗反应剂量每5周可增加20，直到患者不能耐受为止。3、注意事项：肾功不全者用美法仑会加重骨髓抑制。4、临床评价：经典治疗方案，RR50%，对老年或体质差者尤为适用,25,（二）M2方案1、适应证：应用最广泛的骨髓瘤多药联合方案，常用的一线化疗方案。2、剂量与用法：BCNU0.51mg/kg静注，第1日;CTXl0mg/kg静注，第2日;MEL0.25mg/(kgd)口服，第14日;或0.1mg/(kgd)口服，第17日;VCR0.03mg/kg(不超过2mg)静注，第1日;PDNlmg/(kgd)口服，第l14日。35日为一周期。3、注意事项：高剂量卡莫司汀可引起骨髓抑制和肾功损伤，用药期间应定期检查血象。4、临床评价：标准治疗方案，RR72%,五年生存率26%，年轻体质好适用,26,（三）COMP方案1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。2、剂量与用法：CTX500mg/m2静注，第1日；MEL810mg/m2口服，第15日；VCR1.4mg/m2静注，第1日；PDM60mg/(m2d)，与美法仑同服。3、注意事项：肝肾功能异常可使环磷酰胺毒性加强，泼尼松对环磷酰胺代谢和活性均有影响。,27,（四）ABCM方案1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。2、剂量与用法：ADM30mg/m2静滴，第1天；BCNU30mg/m2静滴第1天；CTX100mg/(m2d)静注，第2225天；MEL6mg/(m2d)口服，第2225天。每6周一疗程。3、注意事项：应按时作心电图检查，监测心律失常的出现。,28,（五）VBAP方案1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。2、剂量与用法：VCR1mg/m2(每日不超过1.5mg)静脉冲入，第1日;BCNU30mg/m2静滴，第1日;ADM30mg/m2静脉冲入，第1日;PDM60mg/m2口服，第l4日。34周一疗程。3、注意事项：由于长春新碱对局部有较强的刺激作用，静注时应避免外渗。,29,（六）PCAB方案1、适应证：也可作为一线化疗方案应用于初治患者。2、剂量与用法：PDN60mg/m2口服，第1-5日；CTX600mg/m2静注，第一日；ADM30mg/m2静注，第一日；BCNU30mg/m2静注，第一日。每4周重复一次。3、注意事项：用药期间应定期复查血象。,30,（七）VAD方案1、适应证：一线方案化疗后复发或抗拒的病人，对M2方案不敏感者可选用本方案。2、剂量与用法：VCR0.4mg/d持续静滴，第14日;ADM9mg/(m2d)持续静滴，第14，13;DXM(地塞米松)40mg/d顿服，第14日、912日、1720日。34周为一周期。3、注意事项：服用大量地塞米松应注意对胃肠道粘膜的保护。4、临床评价:适用于肾功不全及血象低,31,（八）大剂量皮质激素泼尼松60m/(m2d)，连续5天，或地塞米松40mg/d，连用4天等疗法，均可获得部分疗效。,32,（九）CE方案1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒的病人，对M2方案不敏感者可选用本方案。2、剂量与用法：VP-16180mg/(m2d)静滴，第15日；CTX600mg/(m2d)静滴，第14日。每34周一疗程。3、注意事项：用药期间应严格检测血象，VP-16静滴速度至少在半小时以上，避免出现低血压。,33,（十）VM-26-DC方案1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒的病人，可选用本方案作为第二线化疗方案。2、剂量与用法：VM-2630mg/m2静滴，第12天；DXM(地塞米松)10mg静滴，第17天；CTX200mg/m2静滴，第17天。3、注意事项：环磷酰胺的代谢物对尿路有刺激，应多饮茶水。,34,（十一）MOCCA方案1、适应证：一线化疗方案后复发或应抗拒的病人，可选用本方案作为第二线化疗方案。2、剂量与用