（理论物理专业论文）钙离子振荡系统的噪声效应：相干共振.pdf

硕士学位论文 a ，l s t e r st h e s i s 摘要 细胞是生物体的基本结构和功能单位，钙离子则是细胞内广泛存在的最重要 的胞内信使之一，几乎所有的生命活动( 如细胞的分裂、细胞运动、物质转运 等) 均与胞内钙离子信号有关，如细胞内钙离子信号控制着细胞的生长发育、分 裂、死亡全过程。因此，利用非线性随机动力学理论和方法对“细胞内钙离子振 荡系统的噪声效应：相干共振”进行研究具有十分重要的生物学意义。 本文基于一个细胞质最小钙离子振荡模型，同时考虑内外噪声的作用，得到 了以下主要结论： 1 当单独考虑一种噪声时，在该最小钙离子振荡模型中，无论是外噪声还是 内噪声都能诱导相干共振现象。并且还发现在内噪声诱导的相干共振现象中最大 相干因子所对应的最佳系统体积在数量级上与真实的活体细胞尺寸相一致，这个 结论是和前人得到的结果定性上也是符合的。 2 当同时考虑内外噪声的作用时，研究发现：调节内噪声的噪声强度能提 高外噪声诱导的相干共振现象，而调节外噪声的噪声强度却抑制内噪声诱导的 相干共振现象。并且还发现一种噪声所诱导的相干共振现象中的最大相干因 子r f a x 所对应最佳噪声强度值并不随另一种噪声强度的变化，而发生很大的变 化，基本保持不变。 最后除了给出一个定性的竞争机制的解释外，我们还利用有效确定性方程和 分又分析从理论上进一步给出了合理的解释。 关键词：钙离子振荡，噪声，相干共振，分叉分析 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t c e l li st h eb a s a ls t m c t u r ea j l df u n c t i o nu n i to fo r g a n i s m i nt h ec e uc 以c i u m i sw i d e l ye x i s t i n ga n di ti j st h eo n eo fi i n p o r t a n tm e s s e n g e r m o s to fa l ll i f ea c t i 、r i t y ( e g ，c e l ld i v i s i o n ，c e l lm o v e m e n t ，m a t e r i a lt r a n s p o r t ) a r er e i a t e dt oc a i c i u m ，e g ， c e ug r r t h ，d i v i s i o na 1 1 dd e a t h t h u s ，b a s e do nn o n l i n e 盯t h e o 巧a n dm e t h o d ，t h e s t u d vo nt h ee f l e c to ft h en o i s eo nc o h e r e n c er e s o n a n c ei nac a l c i u mo s c i l l a t i o n s 8 y s t e mi 8s i g n i a c a n ti nb i o l o 黟 b a s e do nam e s o s c o p i cs t o c h a s t i cm o d e lf o ri n t r a c e l l u l a rc a l c i u mo s c i l l a t i o n s i nac e l ls y s t e m ，t h ec o m b i n e de 髓c to fb o t ht h ee x t e r n a ln o i s ea n di n t e m 以n o 函e o nt h ec a l c i u mo s c i l l a t i o n ss y s t e mi ss t u d i e d a n ds o m er e s u l t sa r eo b t a i n e d 1 w h e nt h es y s t e mi so n l yin v o l w 通i no n en o i s e ( e i t h e ri n t e r n a ln o i s eo re x t e 卜 n a lo n e ) ，t h ec o h e r e n c er e s o n a n c ec a nb ep r o d u c e d w h e ni n t e m a l n o i s ec o h e r e n c e r e s o n a n c eo c c u r s ，i ti si n t e r e s t i n gt h a tt h ev a l u eo ft h eo p t i m a ls y s t e ms i z ew h i c h i se o r r e s p o n i i n gt 0t h em 疵m u mrv a l u ei so ft h es 啪eo r d e ro fr e a ll i v i n gc e l l si n v i v oa n di sc o m p a r a b l et ot h er e s u l t 8o b t 越n e db yo t h e r s 2 w h e nt h es y s t e mi 8i n v o l v e di nb o t ht h en o i s e ，i ti sb es h o w nt h a ti n c rc a n b es u p p r e s s e db ye x t e r n a ln o i 8 e ，w h i l ee n c rc a nb ee n h a c e db ym o d u l a t i n gt h e i n t e r n a ln o i s ei n t e i l s i t y i na d d i t i o n ，t h ep o s i t i o no ft h e 冗 f a xo fo n en o i s ei n d u c e d c o h e r e n c er e s o n a n c ed o e sn o tc h a n g ee v i d e n t l yw i t ht h eo t h e rn o i s ei n t e n s i t y a tl a s t ，b e s i d e saq u a l i t a t i v ea n a l y s i sw i t hac o m p e t i t i v em e c h a n i s mi s 百v e n f o ra b o v er e s u l t ，af u r t h e re x p l a n a t i o nb yu s i n gt h ee 仃e c t i v ed e t e r m i n i s t i cm o d e a n db i f u r c a t i o na 丑a l y s i si sa l s o 百、r e n k e yw o e d s ： c 以c i u mo s c i l l a t i o n s ，n o i s e ，c o h e r e n c er e s o n a j l c e ，b i f u r c a t i o na 1 1 出一 y s i s l l 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的作品或成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 论文作者签名：拿光 日期：多汐年乡月弓口日 学位论文版权使用授权说明 本人完全了解华中师范大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密论文在解密后遵守此规定。 厂2 论文作者签名：缘彩导师签名：笺乏 日期：力矽年步月乡矿日日期：一z 卿j 咱了秒日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本 人的学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章 程 中规定享受相关权益。回童迨塞握銮厦进厦i 旦圭生i 旦= 生i 旦三生蕉查。 论文作者签名：靠冶导师签名：莺熏 日期：加孑年岁月乡d 日日期：2 扩年r 月歹d 日 第一章引言 众所周知，c a 2 + 是细胞内最重要的第二信使之一，细胞质钙离子振荡控制着 细胞内许多重要的生理过程，例如，细胞内外信号的传导过程，肌肉的收缩，细 胞的分化、成熟与死亡，基因的表达等等【1 3 】。b e r r i d g e 在文献 4 】中更是指出： 钙是一种“生命和死亡”的信号，几乎我们所做的任何事情都由钙离子来控 制一包括身体的运动、心脏的跳动以及大脑如何加工信息和存贮记忆等等。因 此，对钙离子振荡的动力学行为的研究是生物科学研究的热点。 1 1细胞钙离子振荡的生物学概念 1 1 1 钙离子振荡产生的机制 细胞内钙离子以结合( 主要与磷酸根和细胞内蛋白质结合) 和游离两种形式 不均匀地分布在细胞核、胞浆、细胞膜和其他细胞器内。将线粒体和内质网等视 为细胞内钙的主要贮存库，简称钙库( c a l c i u mp 0 0 1 ) ，其中的钙含量比胞浆高出 几百倍。钙库的主要作用是调节胞内自由钙离子浓度，当细胞活动时，钙库释放 钙离子以增加细胞质中钙离子的浓度；当细胞处在静息状态时，钙库积累钙， 减少细胞质中钙离子的水平。另外，在胞质处在静息状态时，胞内钙离子浓度 为0 1 肛m 左右，但是当被刺激后，胞内的钙离子浓度可以上升到大约1 0 肛m 。在 各个水平的生物学组织中都会遇到生化振荡，周期从几分之一秒到几年不等【5 】。 胞浆中的c a 2 + 振荡是代表细胞水平上周期行为的最普遍的例子 6 】。钙振荡作为一 种信号，它的产生和终止是细胞内钙离子浓度的时空增减波动的结果，往往是由 外界某种刺激所引起的一系列非线性动力学过程。 一个典型的钙振荡产生过程大体是：当细胞受到外界环境信号( 如激素、 神经递质等) 的刺激时，引起质膜肌醇磷脂的代谢变化，其中的磷脂酰肌 醇一4 ，5 二磷酸( p ，b ) 在磷脂酶c ( p l c ) 的催化下，由g 蛋白的介导引起水 解，其中的产物之一是被称为第二信使的三磷酸肌醇( ，r ) 。，b 扩散到胞质中 1 硕士学位论文 凡量a s t e r st h e s i s 钙库表面膜上的j 恳受体通道上的结合位点上时，会造成内质网钙库中钙离子外 流至细胞质中，而流到细胞质中的钙离子会进一步促进该通道的开放，造成钙离 子进一步释放，这一机制就是著名的钙促进钙释放机制( c i c r ) 。然后，当细 胞质中的钙离子达到一定的高浓度水平时，会造成j 岛受体通道的失活，通道会 迅速关闭，而同时，内质网膜上的钙泵会开始运转，把细胞质中的钙离子泵入到 钙库中，细胞质中的钙离子水平又重新恢复到静息态的水平，这样的过程不断重 复，就造成了胞质钙离子的振荡( 如图1 1 所示) 。 s i g i l a l 图1 1 ：钙离子振荡机制示意图 1 1 2钙离子振荡的生物学意义 细胞内存在多种多样的信号传递途径，以便应答各种复杂的环境刺激。钙离 子作为第二信使，参与大量细胞调节过程，因此需要能准确传递复杂信号。关 于c a 2 + 振荡的生理学意义，体现在钙离子在细胞内外的信号传递过程中起到信号 载体的作用。当外界信号( 如：激素、生长因子、神经递质等) 作用到细胞膜表 面受体上时，会激活细胞内磷脂酶c ( p l c ) ，磷脂酶c 又会引发下游的一系列 的反应，生成甘二油脂( d a g ) 和三磷酸肌醇( i p 3 ) ，三磷酸肌醇( i p 3 ) 最终 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 会导致胞质内最常见的一种重复出现的钙峰。钙峰的间隙阶段钙离子浓度水平基 本保持不变( 如图1 2 所示) ，研究发现这种振荡随外界信号强度的变化而改变 频率和振幅【7 】。于是，p r a n k 等人 8 】猜测c a 2 + 信号通过两种方式编码：幅度编码 ( a m ) 和频率编码( f m ) 。 j 。磷豢爹5 鳓麟鸳 篓麓掌线器二o 俐卜嬲燃籀 7 渊1 鞭， 巍蹴一 鼢躺斌 幽匪 图1 2 ：单个肝细胞中的钙振荡序列 幅度编码和频率编码被应用于不同的细胞响应过程 9 】，如：频率编码一般 被应用于细胞内酶的分泌【1 0 】，肝细胞中肝糖的新陈代谢【1 1 】以及神经系统的分 区过程【1 2 】：而幅度编码常应用于基因的激活过程中【1 3 】。另外，实验证据还表 明，适当的c a 2 + 振荡频率可以提高基因转录的效率【1 4 ：低频c a 2 + 振荡激活转录 因子n f k b ，而高频c a 2 + 振荡激活转录因子n f a t 。近年来，关于c a 2 + 振荡的 频率编码方式的研究出现得很多【1 5 2 1 】，这主要是因为频率编码较之于幅度编码 有更高的信噪比，即高保真度 2 2 】。 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 2钙离子振荡的随机性研究现状 1 2 1噪声 宏观世界总会受到微观世界运动的影响，这种影响变化的时间尺度与宏观运 动相比要小的多，可以看成快速变化、随机、不可预言的，所以人们又形象地把 这类影响称作“噪声”、“随机力”或“涨落力”。噪声反映了微观运动对宏观 变量演化过程杂乱无章的作用。噪声虽然强度很小并且通常可以被处理为消极的 干扰，在一定的非线性条件下，它能对系统的演化起到关键性的作用，甚至改变 宏观系统的命运。同时，这种无规则的随机干扰并不总是对宏观秩序起消极破 坏作用，在一定的条件下它在产生相干运动和建立“序”上起到十分积极的作 用【2 3 2 8 】。 噪声的分类方式有很多。从随机性的来源来分，噪声可以分为内噪声和外噪 声。外噪声由外部起源，即外部世界的运动对所研究的系统的影响。如果系统的 运动受到某些外参数的控制，那么由于控制参数的涨落所引起的噪声就是最常见 的外噪声( 如：刺激、温度、光照等) 。内噪声的起源被认为是系统内部动力学 结构。对于宏观系统( ( 1 ) ) 来说，内噪声总是很小的。对于生化反应系统 而言，内噪声起源于本身内部反应的离散性和随机性( 如：热噪声) ，研究还表 明：内噪声的强度的大小与系统体积开方的倒数成正比【2 9 】。 在所有的生命活动中，噪声的出现是不可避免的，也一般被认为是无用的和 有害的。然而近些年的研究表明在非线性系统中噪声常常扮演着积极的角色， 如：噪声诱导随机共振( s r ) 和相干共振( c r ) 、噪声诱导相变、噪声诱导输 运等。而噪声所诱导的随机共振和相干共振现象正是本文研究的重点，下面我们 将介绍以下机共振和相干共振的概念。 1 2 2 随机共振和相干共振 在过去的二十年中，人们对“随机共振”持续保持着极大的兴趣。随机共振 现象是指在一个非线性系统中，很弱的输入信息( 或者是一个弱信号) 能够通过 噪声的帮助而得到增强或者是优化。即：系统对外界周期信号的响应( 信噪比) 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 随着噪声强度的增大而增大，当达到一个最大值后，再随着噪声强度的增大而减 小，我们就把这种系统对输入的响应随着噪声水平的变化有一个类似于共振一样 的行为叫做随机共振 3 0 3 2 】。产生随机共振一般需要三个条件：1 一个非线性系 统：2 一个弱的周期信号；3 。噪声。 另外，最近有研究显示，在非线性系统中只加入噪声也能引起一种类似 随机共振的行为，人们称这种现象为“自治随机共振”或者叫做“相干共 振”【3 3 3 9 】a 1 2 3 钙离子振荡中的噪声研究状况 钙离子是活体细胞中重要的信使之一，它通过振荡的形式控制着许多重要 的生命活动过程，如：细胞的分化、成熟和死亡，肌肉的收缩，基因的表达等 等 4 0 - 4 2 。因此研究内外噪声对钙离子振荡的影响对揭示细胞活动过程的本质具 有重要的指导意义，所以吸引了很多入的关注。 2 0 0 1 年，z h a n gs 等人【4 3 】在h o u r t 等人【7 】提出的一个三变量钙离子振荡模 型中研究了外噪声诱导的相干共振现象( e n c r ) 。他们发现：当控制参数 受到外噪声的作用，并且处在第二个分叉点附近的稳态区时，系统可以产 生e n c r 。2 0 0 4 年，l iq s 等人 4 4 】在同样的模型中进一步考虑了一个色噪声形式 的外噪声的影响。研究发现：当固定关联时间时，系统在噪声的作用下能发 生e n c r ，另外，当固定外噪声强度后，可以观察到关联时间所诱导的双相干共 振的现象。同年，l iy p 等人【4 5 】又在该模型中把两个外噪声分别考虑进两个控 制参数中，研究发现：任何一个噪声都能诱导e n c r ，另外当同时考虑它们的时 候，研究发现当固定其中的一个噪声的强度时，系统能产生双相干共振现象。 在2 0 0 5 年，l ih y 等人 4 6 】，在一个细胞钙离子振荡系统中首次研究了内噪声诱导 的相干共振现象( i n c r ) 。研究表明：不管外部刺激信号是阈值上的，还是阈 值下的，当考虑了内噪声的影响后，系统都可以产生i n c r 。据我们所知，上述 基于钙离子振荡系统的研究，人们都集中在一种噪声的影响，或者是内噪声、或 是外噪声，很少有人在一个系统中同时考虑内外两种噪声的影响的。然而，对于 细胞或亚细胞生物化学反应系统而言，内外噪声是同时存在的，因此，本文工作 5 硕士学位论文 n 【a s t e r st h e s i s 的重点是在同一个钙离子振荡模型中同时考虑内外噪声的作用。 1 3本文的主要内容和安排 本文的安排如下。第二章将介绍几种研究系统随机性的方法。第一种是针对 外噪声而言的，后面几种是用来研究系统的内噪声的。 第三章是本文的核心内容，首先给出了一个细胞质最小化钙离子振荡模型， 简单的介绍了模型中动力学方程各个参数的意义。在只考虑一种噪声的情况下， 研究发现：当系统处在阈值下的时候，内外噪声都可以诱导系统的相干共振现 象，这和前人得到的结论定性上是一致的。当把两个噪声同时考虑进模型之中 时，研究发现：调节内噪声的噪声强度能提高外噪声所诱导的相干共振现象，而 调节外噪声的噪声强度却抑制了内噪声所诱导的相干共振现象。对于上面的结 论，除了给出了一个定性的竞争机制的解释外，还利用有效确定性方程和分叉分 析从理论上进一步给出了合理的解释。第四章是对本文的总结和展望。 6 第二章非线性系统的研究方法 2 1噪声的模拟方法 2 1 1朗之万方程 l a n g e v i n 方程是一种随机微分方程。当随机微分方程中含有”随机力”( 或噪 声、或涨落、或朗之万力、或起伏等) 项，形如： 鲁= m ) + 溉 ( 2 1 ) 或 筹= ，扛) + 譬( z ) 渤 ( 2 2 ) 时，称之为l a n g e 、r i n 方程。在方程( 2 1 ) 和( 2 2 ) 中，厂( z ) 和夕( z ) 一般是z 的非 线性函数，( t ) 是随机力或噪声；方程( 2 1 ) 是具有加性( 或加法) 噪声 的l a n g e v i n 方程，而方程( 2 2 ) 是具有乘性( 或乘法) 噪声的l a n g e v i n 方程，它 们的解必定是随机函数。通常人们所关心的是寻求l a n g e v i n 方程所描述系统的统 计性质。 在理论上，对于非线性随机微分方程( 或非线性的l a n g e v i 方程) ，人们通 常是按照：非线性l a n g e v i n 方程( 关于坐标对时间的阶导数) 一线性f o k k e 卜 p l a n c k 方程( 关于概率的二阶偏微分) 一利用所求出的系统概率分布函数再讨论 系统的统计性质这一思路来处理问题。本文中，我们只介绍l a n g e n 方程的数值 模拟方法，对理论上的数值解未作要求。 对于l a n g e 、，i n 方程的数值模拟通常要按以下几步来进行： 1 、需要产生均匀随机数 4 7 】 为了模拟噪声对非线性系统的影响，首先要编程生成大量在( 0 ，1 ) 区间的 随机数，且这些随机数在( 0 ，1 ) 区间的分布是均匀的。产生均匀随机数程序 ( 或方法) 大概有三种，详见【4 7 】 2 、具有加性( 或加法) 噪声的非线性l a n g e v i n 方程数值算法( 以一维非线 性的l a n g e v i n 方程为例) 7 硕士学位论文 m r a s t e r st h e s i s ( 1 ) ：高斯白噪声的情况。 为了简单起见，我们考虑一个一维变量的问题。 圣= ，0 ) + ，( 2 3 ) 其中，z 是我们感兴趣的变量， ) 为一非线性函数，鼬是一高斯白噪声。噪声 有下面的性质： = o ， ( 2 4 ) = 2 d 巧( 舌一s ) ，( 2 5 ) 则( 2 4 ) 和( 2 5 ) 式就反应了该噪声的所有统计性质。我们常常遵照b o x - m u e l l e r 算法利用两个在o 到1 之间均匀分布的随机数来生成高斯白噪声。下面，我 们给出( 2 3 ) 式的欧拉算法形式( 亡为时间步长) ： 口= r 口凡d d m 礼乱? n 6 e r ( 2 6 ) 6 = r o 佗d d m n m 6 e r ( 2 7 ) 夕硼= 【一4 d 亡l n ( 口) 】1 ，2c o s2 7 r 6 ， ( 2 8 ) zi t + t = z + ，( z ) t + 如， ( 2 9 ) ( 2 6 ) 一( 2 9 ) 即为高斯白噪声的数值算法程序，其中a 、b 分别是在0 到1 之间的 均匀随机数。 ( 2 ) ：高斯色噪声的情况。 这里，我们常常利用的是微分算法，对于积分算法这里不做介绍。当( 2 3 ) 式中的噪声为色噪声时，一个有效的方法是用一对方程来代替( 2 3 ) 式： 圣= ，( z ) + e ，( 2 1 0 ) 它= 一k 十a 鼬，( 2 1 1 ) 此时，方程组中的噪声夕w 为白噪声，同样噪声具有( 2 4 ) 和( 2 5 ) 式的统计性 质。而方程组中的e 则是一个具有e 指数形式的关联噪声： = o ，( 2 1 2 ) 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s = d a e 印( 一入陋一s 1 ) ，( 2 1 3 ) 其中是对初始值e 。的平均，而初始值e o 又下面的分布形式： p ( e 。) = 赤e 聃一轰】， ( 2 t 1 4 ) 二次平均 是稳定关联的保证。另外，a _ 1 表示色噪声的关联时间。于是， 我们又可以再次利用b o x m u e l l e r 算法实现式( 2 1 4 ) 和( 2 1 1 ) 式中的如。于是 可以把式( 2 1 0 ) 和式( 2 1 1 ) 写成欧拉算法的形式如下： r n = r o 礼d d 玎i n t 正m 6 e 7 - ( 2 1 5 ) 礼= r o 仃d d m n 让m 6 e r e = 【一2 d a l nm 】1 2c o s2 7 r 扎， d = 7 o 佗咖，n 礼“丁n 6 e r 6 = 7 o 佗d d 7 n n u 仃l 6 e r p = ，( z ) + e ， zl t + t = z + p 亡， 夕硼= 一4 d 亡l n ( o ) 】1 2c o s2 7 r 6 ， i 件t = e 一吉艇+ a 如， ( 2 1 5 ) 到( 2 2 3 ) 即为高斯色噪声的数值算法程序。 ( 2 1 6 ) ( 2 1 7 ) ( 2 1 8 ) ( 2 1 9 ) ( 2 2 0 ) ( 2 2 1 ) ( 2 2 2 ) ( 2 2 3 ) 2 1 2g i l l e s p i e 方法 由于l e 只有在宏观极限情况下才使用，g i l l e s p i e 以化学主方程为理论基础， 建立起一种随机模拟方法【4 8 】。这种方法在随机动力学的研究中得到了广泛应 用。特别是在近年来，在亚细胞水平反应体系，如基因表达、钙振荡等体系的研 究中备受关注。为了模拟化学反应的进行，必须要回答如下两个问题：相继发 射功能的是那个反应和该反应在什么时候发生。为此，可以定义“下一步反应密 度函数”( n e x t r e a u c t i o nd e n s i t yf u n c t i o n ) p ( l 歹i x ，t ) ，它表示在x ( t ) = x 时，下一 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 步反应在陋+ 丁，亡+ 7 + 打) 内以概率第j 个反应嘞发生的概率。可以证明，随机数 对( 7 ，j ) 满足如下联合概率分布： p ( 丁，歹i x ，t ) = ( x ) e 印( 一知( x ) 7 - )( 7 o ；歹= l ，m ) ( 2 2 4 ) m 其中o o ( x ) = ( x ) 为当前时刻所有反应的趋势函数( ，在体积v 内反应马发 生的概率) 之和。为了产生满足上面几率分布的随机数对：g i l l e s p i e 提出了如 下算法：( 1 ) 随机产生两个( o ，1 ) 间均匀分布的随机数r 1 和您；( 2 ) 计算o o ( x ) ， 取7 - = 南l n 砉；( 3 ) 砜为满足耋o ( x ) 您o o ( x ) 的最小整数。g i l l e 。s p i e 所提出 的上述算法很容易通过计算机编程实现：按此算法产生( 7 ，歹) 后，进行第j 步反 应，即x i _ x 歹+ i = 1 ，) ，并更新时间亡_ 亡+ 7 - ；然后再按算法产生新 的( 7 ，歹) ，如此往复进行。 2 1 - 3 丁一z e 印方法 当体系尺度较大时，用g i l l e s p i e 方法计算速度会很慢，为了提高模拟的速 度，还可以采用7 一z e 印近似方法【4 9 】。与g i l l e s p i e 方法不同，7 一f e 印方法并不跟 踪每步反应的发生，而是随机地确定在接下来地时间间隔阪亡+ 7 ) 内每步反应所 发生的次数坞( 7 ，x ，亡) 。可以证明 5 0 】，当满足7 所谓的“跳跃( 1 e 印) ”条件，即足够 小7 - 使得所有的趋势函数( x ) 并不发生显著的改变时，妫( 7 - ；x ，亡) 满足泊松分布， 即： 巧( 7 - ；x ，亡) = p ( ( x ) ，r ) ， ( 2 2 5 ) 其中p ( 哟( x ) 表示均值与方差均为叼( 灯的泊松分布随机数。7 一z e 印方法的程序实 现并不困难：( 1 ) 选择合适的跳跃时间丁，计算吩( x ，根据上面鸥满足的公式随机 产生蟛( 7 ；x ，亡；( 2 ) 计算每种分子数目的变化：五= i 巧( 7 ，x ，t ) ；( 3 ) 更新 分子数目：五_ 五+ 五：( 4 ) 重复步骤( 1 ) 到( 3 ) ，保持跳跃时间不变。显然，在 跳跃条件得到满足的情况下，跳跃时间越大，模拟速度也越快。在体系尺度大从 而参与反应的分子数目很多时，7 一f e o p 方法可以很好地模拟体系地反应动力学 行为。还可以证明，对于很大的体系而言，7 _ 一z e o p 方法和朗之万方法实际上是 相遇一致的。 10 硕士学位论文 m a s t e r lst h e s i s 2 1 4 化学郎之万方法 当系统的体积有限时，由于系统中生化反应的随机性和不连续性所引起 的内噪声就不可忽略了，这时候要用化学主方程来描述系统的随机动力学 行为。然而，直到现在还没有一个行之有效的方法来精确求解化学主方程。 在2 0 0 0 年，g i l l e s p i e 提出了另一种可以代替化学主方程的模拟方法：化学郎之万 ( c l e ) 【5 1 】而最近x i nh w 等人的一些工作【4 5 ，4 6 】也很好的验证了c l e 在研究 小的生物化学反应系统中时的可靠性。下面以细胞质最小钙振荡模型 2 0 1 为例， 介绍由最小化确定性钙离子振荡模型推导c l e 的方法。 根据g i l l e s p i e 的方法，我们引入细胞质的钙粒子数符号z 和钙库中自由钙离子 的的粒子数y 。于是，可以得到这样的关系式：z = z y ，可= y y 。其中，y 表 示细胞的体积。下面的表2 1 给出粒子数z 和y 的改变所涉及的随机过程。可以看 到两个分子物种& = 1 ，2 ) ，共有六个反应通道马( 歹= 1 ，6 ) ，并且转换速 率a 卢1 ，6 正比于系统体积y 。状态改变矢量为谚，其中的第i t h 组分 “是r ，反应通 道0 = 1 ，6 ； = 1 ，2 ) 导致的最分子数目的改变，一起定义了嘞。 对于& ( i e ，胞质c b + 2 ) ，吻i 依次为移1 1 = 1 ，耽1 = 1 ，l = 一1 ，”4 l = 1 ，口5 1 = 1 ， l = 一1 ；对于( i e ，j 岛敏感库中的g o + 2 ) ，移妊依次为锣1 2 = l ，锄= 一1 ， 均2 = 一1 假设系统在当前时刻亡的状态为( z ( t ) ，y ( t ) ) 。对于任意的r o ，考虑通 过一个随机变量巧( z ( 亡) ，y ( 亡) ，7 ) 表示在时间间隔p ，1 + 7 】反应弓发生的数目既然 每一个反应通道增加分子物种最数目为m 因此时刻t + 7 ，物种& 的数目为： z + 7 ) =z ) + 硒( z ( 亡) ，y 0 ) ，7 - ) + 鲍( z ( t ) ，y ( 亡) ，丁) 一玛( z ( 亡) ，y ( t ) ，丁) + 甄( z ( 亡) ，y ( t ) ，7 - ) + 珞( z ) ，y 0 ) ，r ) 一甄( z o ) ，y ( t ) ，丁) ，( 2 2 6 ) y + 7 ) = y ( 亡) + 凰( z ) ，y ( 亡) ，r ) 一甄( z ( 亡) ，y ) ，丁) 一蚝( z ) ，y ) ，7 - ) ( 2 2 7 ) 1 1 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r e a u c t i o nc h a n n e l d e s c r i p t i o n r a t e 对于随机变量妫( z ( 亡) ，y ( 亡) ，7 一) 可以得到一个很好的近似，如果下面两个条件 得到满足【5 1 】 条件( i ) ：需要7 i 是足够小，使得在陋，亡+ 丁1 内状态的改变是十分轻微的，所 以转换率也不会改变很大。每一个巧( z ( t ) ，y ( t ) ，7 ) 将是统计独立的泊松随机变 量乃( 叼( z ( t ) ，y ( t ) ) ，丁) ： 巧( z ( t ) ，y ( t ) ，7 - ) = 乃( ( z ( t ) ，y ( 亡) ) ，7 - ) ( 2 2 8 ) 条件( i i ) ：需要丁足够大，使得在弘，亡+ 7 - 】内每一个反应通道毋所期待的发生数 目远大于l ，这就允许我们将每一个泊松随机变量乃( 叼( z ( 亡) ，y ( t ) ) ，7 _ ) 近似为具有 相同平均值和方差的正态随机变量m ( ，露) ： 乃( 哟( z ( t ) ，y ( 舌) ) ，丁) = m ( ( z ( t ) ，y ( 亡) ) 7 - ，( z ( 亡) ，y ( t ) ) 7 - ) ( 2 2 9 ) 利用正态随机变量的线性联合理论 m ( ，弓) = 叻+ 乃m ( o ，1 ) ， ( 2 3 0 ) 其中m ( o ，1 ) “单位正态”随机变量。所以，方程( 2 2 6 ) a n d ( 2 2 7 ) 有等价的“白噪 声”朗之万方程，利用上述的两个条件以及浓度与分子数的对应关系，我们可以得 1 2 硕士学位论文 【a s t e r st h e s i s 到相应的化学朗之万方程( c l e ) ： 安：占( 。l + 口2 一铅+ 吼+ 。5 一) 面2 矿( o l + 口2 一铅+ 吼+ 0 5 一) + 古【佩，( 亡) + 凰( 扪 一、瓦急 ) + 、瓦矗 ) + 俑 ) 一、石蕊( 亡) 】，( 2 3 1 ) 鲁= 吉( 口3 咄一如) + 古【讧纛( t ) 一以矗( t ) 一乒焉( t ) 】 ( 2 3 2 ) 于是，c l e s ( 2 3 1 ) 和( 2 3 2 ) 可以进一步写成： 塞= ( 峋m 声一耽+ 妇+ 啪一蚴 + 嘉 俑+ 厩一俑 + 、7 瓦& ( 亡) + 、嚼 ) 一低 ) 】，( 2 3 3 ) 窖= ( 沈一均呐可) + 嘉【瓜一俑一佩j ， ( 2 3 4 ) 其中靠：- ，6 ( t ) 表示独立的高斯白噪声，且：( 靠( ) ) = o ，慨( t ) 繇( ) ) = 以j 心一r ) 。 方程( 2 3 3 ) 和( 2 3 4 ) 即是相应的化学朗之万方程( c l e ) 。 1 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2相干共振现象的定量描述 2 2 1相干因子 当把噪声考虑到一个非线性系统后，系统在噪声的作用下能诱导出随机振 荡。在不同的噪声强度下，系统振荡的规则程度不一样。以 5 2 】中的b z 化学反 应系统为例，如图2 1 所示，当噪声强度为比较小时( d 3 5 0 m y ) ，系统会产生噪声诱导的随机振荡现 象，且在不同的噪声强度下，系统随机振荡的规则程度不一样，在一个适当的噪 声强度下，系统的输出最为规则。 t ， l l；ll f l 基0 - 一2 一 一! 兰一艄i ；i | ： 揪巍燃 兰娄删渊二 兰剡必止 洳e 【s i 图2 1 ：不同噪声强度d 下，系统的随时演化，a ：d = 3 5 0 m y ，b ：d = 4 5 0 m y ，b ：d = 6 0 0 m y ，d ：d = 6 5 0 m y ，e ：d = 7 0 0 m y 箭头表示加电场的时间段。 1 4 硕士学位论文 m a s t e r lst h e s i s 为了定量描述系统信号输出的规则程度，k e n j im i 咖a 等人 5 2 】给出了相 干因子的定义： 肛而等丽， ( 2 。5 ) 其中t 表示两个相临脉冲之间的时间间隔。r 描述了系统振荡时输出信号的规则 程度，如果系统在某个噪声强度下r 值达到最大，则表明系统产生了相干共振现 象( 如图2 ，2 所示) 。 黟翔 图2 2 ：相干因子r 随噪声强度d 变化的关系曲线。可以看到当d = o 4 8 y 时，兄存在一个最大 值，说明系统产生了相干共振现象。 1 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2 2 信噪比 另外一种定量描述相干共振现象的物理量是：信噪比( s n r ) 。要得到不同 噪声强度下的s n r ，需要把该噪声强度下的随时演化序列进行傅立叶变化得到相 应的功率谱曲线，如图2 3 【5 3 】所示，可以看到不同噪声强度下，功率谱图上峰的 尖锐程度以及峰的高度都不一样。 图2 3 ：不同噪声强度p = ) 诱导的细胞质内钙离子浓度振荡的功率谱曲线。仃= o 0 6 ( 点 线) ，口= 0 0 3 4 ( 实线) ，口= 0 0 7 4 ( 虚线) 。 s h iz h o n g 【5 3 】等人为了定量描述不同噪声强度下功率谱的特点，给出 了s n r 的定义： s r = 岳， ( 2 3 6 ) 其中，危表示功率谱的峰高，表示峰值一半所对应的峰宽，厶表示峰所对应的 】6 舞爱萎笼董 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 频率。若s n r 随噪声强度的变化关系曲线呈现一个“山峰形”，则说明系统产生 了相干共振现象( 如图2 4 所示) 。 苗 嚣 錾 铹 黼辚l 蝴鳓嚣雠绷阉 图2 4 ：信噪比s 冗随噪声强度d 变化的关系曲线。方点线表示噪声持续时间为o 0 1 m i n ，圆点线 表示噪声持续时间为0 1 i r l m ，可以看到曲线都成“山峰形”，暗示系统产生了相干共振现象。 2 3 小噪声近似 这一节，我们将对小噪声展开方法进行简单讨论。该方法可以估计出乘性噪 声的系统性的贡献，从而把系统性的贡献部分与随机部分区分开来【5 4 ，5 5 】。小 噪声近似对于从确定性角度研究随机系统的性质是十分方便的。我们以下面的关 于( z ，t ) 的一维反应扩散方程为例 甏= 髻圳卅2 鲋m 叫) ， ( 2 3 7 ) 其中清晰的度量了噪声的强度。我们假设7 7 ( z ，亡) 是一个高斯白噪声，平均值为 】7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 零，关联由= 面给出 ( 7 7 ( z ，t ) 卵( ，) ) ：2 c ( 堕掣) j ( 一) ( 2 3 8 ) 参数入是噪声空间关联的特征长度。乘性噪声可以在零维系统中诱导出大量 新的现象，这是加性噪声所不能。来源与乘性噪声耦合的系统性的贡献导致了以 上的差异。小噪声展开的关键就是：如果耦合函数g ( 咖) 不是一个常数， ( 2 3 7 ) 中的噪声项有一个非零的平均值。噪声项的平均值可以通过n o v i k o v 定理的空间 扩展版本求出来。 ( 夕( ) ( z ，t ) 卵( z ，) ) = z 。d _ 矿- - d z ( 叩( z ，句叼( z ，) ) ( 亨丕；罢多并) ， ( 2 3 9 ) 将关联函数( 2 3 8 ) 插入( 2 3 9 ) ，把时间积分部分算出来得 似讹咖( ) = 如训夕，( 蝴) ) 耥， ( 2 4 。) 方程( 2 3 7 ) 中的9 ( ) ( z ，亡) 标准的时间积分，然后关于7 7 ( z ，) 作微分，允许 我们估计响应函数 器k 1 2 ) 啪( 删) ， ( 2 - 4 1 ) 把( 2 4 1 ) 代入( 2 4 0 ) 并且进行积分得到 ( 夕( ) ( z ，亡) 叼( z ，) ) = 1 2 c ( o ) ( 夕( ) 9 7 ( ) ) ，( 2 4 2 ) 通过这个结论，( 2 3 7 ) 可以通过无噪声的系统性的部分以及零平均的随机 贡献部分的组合重新写成 筹= 象州卅2 剥， ( 2 4 3 ) 新的系统性的反应项是 ( ) = ，( ) + c ( o ) 9 ( 西) 夕( ) ，( 2 4 4 ) 新的零平均的噪声项f ( ，z ，t ) 是 ( 妒，z ，亡) = 夕( ) ( z ，亡) 叩( z ，) 一1 2 c ( o ) 夕( ) 夕( ) ， ( 2 4 5 ) 硕士学位论文 m a s t e r s 圈h e s i s 现在返回到高斯白噪声的特殊情形，即平均值为零，时间空间上是6 函数。 这是最常用的噪声形式，可以得到 ( 叩( z ，t ) 7 7 ( 。，) ) = 靠占( z 一。) 6 一) ，( 2 4 6 ) 方程( 2 4 4 ) 变为 1 危( ) = ，( ) + 去靠夕( ) 9 w ) ， ( 2 4 7 ) 其中吒表示乘性噪声的强度。可以看到，噪声的系统性的贡献可以用一个简单的 确定性表达式；靠9 ( ) 9 ，( ) 表达出来了，往往也把这个表达式称为噪声的等效形 式。这样，一个随机微分方程就可以转化一个等效的确定性方程，从而方便问题 的处理。 1 9 第三章随机钙离子振荡的相干共振研究 3 1模型 细胞质c a 2 + 振荡的模型有很多，本文将采用b e r r i d g e 等人在文献 2 0 】中提出 的细胞质最小钙离子振荡模型。该模型认为在一定强度的外界信号的刺激下，可 以诱导细胞内的细胞质与，b 敏感库之间的钙离子产生交换行为，从而造成了胞 质中的钙离子浓度振荡。该模型有两个变量：z 和可，分别代表细胞质中的自由钙 离子浓度和，b 敏感库的自由钙离子浓度。其对应的动力学方程如下： s i g l l a l e ) ( 仃a c e l l u a u r 图3 1 ：信号诱导的细胞质钙离子浓度振荡示意图。峋、娩分别表示从细胞外稳定流入细胞内的 钙离子内流和由细胞质中流向细胞外的钙离子外流；口是外界控制参数，表示外界信号的强度， 在【o ，1 】之间取值。当外界信号作用在细胞外的信号接收受体( 也称作g 蛋白偶联型受体) 上时， 会引起一系列的反应，在细胞质内生成可以自由移动的，岛分子，p 3 分子作用在，p 3 敏感库表面 的受体上时，会促发从j p 3 敏感库流向细胞质中的钙流，钙流强度与信号强度