（化学工艺专业论文）可降解不饱和聚酸酐生物材料的合成和性能研究.pdf

摘要 摘要 生物可降解高分子是生物医用材料的重要组成部分，它在植入生物体 后不需经二次手术取出，在体内不滞留积累，己成为生物医用材料研究中 最活跃的领域之一。生物可降解聚酸酐是一类重要的生物医用高分子材料， 它具有良好的生物相容性和生物可降解性，在骨固定材料以及药物控制释 放系统等领域得到了越来越广泛的应用。本文从结构、合成性质以及应用 等方面对生物可降解聚酸酐的研究进展进行了综述。 衣康酸由生物发酵方法制得，由于其分子内含有两个羧基和一个双键， 是合成聚酸酐的一种良好的功能性单体。本文以衣康酸和癸二酸为研究对 象，合成了一系列新型不饱和生物可降解聚酸酐。 以单体衣康酸为原料，首先将衣康酸和乙酸酐反应合成了衣康酸酐， 再将衣康酸酐在催化剂作用下熔融缩聚得到了聚衣康酸酐。对所合成的衣 康酸酐和聚衣康酸酐经过f t _ i r 、1 hn m r 、t g 仍t a 、g p c 、x r a y 等仪 器进行了表征，荠对聚合物的体外生物降解性能进行了初步的研究。通过 研究聚衣康酸酐在不同p h 值磷酸盐缓冲溶液中的体外降解性能，我们发 现聚衣康酸酐的降解速度随缓冲溶液p h 的增加而增加。 以单体衣康酸和癸二酸为原料，首先将单体二元酸和乙酸酐反应合成 了混合酸酐，再将两者的混合酸酐以不同的摩尔比熔融缩聚得到了共聚酸 酐。对共聚酸酐经过f t - i r 、h 卜m 佃、t g d t a 、g p c 、x r a v 等仪器进 行了表征，研究了反应温度、时间和催化剂的用量对聚合物分子量的影响， 并对不同摩尔配比的共聚酸酐的结晶性能、热性能以及体外生物降解性能 进行了比较。结果表明：共聚酸酐的熔点、热稳定性和结晶性均介于其均 聚物之间，随共聚酸酐中s a 比例逐渐增加，其热稳定性和结晶性逐渐变 好，其在p h 为7 4 的磷酸盐缓冲溶液中的降解时间逐渐延长，整个降解过 程呈现表面溶蚀降解特性。 关键词：衣康酸癸二酸聚酸酐均聚共聚体外降解 武汉f 翟大学硕士毕业论文 a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l v m e ri so n eo ft 1 1 em o s ta t t r a c t i v eb i o m a t e r i a l si nr e c e n t v e a r s t h e vh a v ea t 竹a c t e dm u c ho ft h ea 仕e n t i o nb e c a u s et l l e y e l i m i n a t e 廿l en e e df o r s u 唱i c a l r e m o v a la r e ri m p l 锄t a t i o n b i o d e 掣a d a l b l e p 0 1 y a l l l l y d r i d e sa r ei m p o r t 舭tb i o m a t e r i a l sb e c a u s eo f t l l e i rb e t t e rb i o c o m p a t i b l e a n db i o d e g r a d a b i 】i 够t h e yh a v e b e e nu s e di nt h em e d i c a lf i e l d ss u c ha ss u t u r e ， b o n en x i n ga n dd m gd e l i v e r ys y s t e m s i nt h i st l l e s i st h ed e v e l o p m e n to f b i o d e g r a d a b l ep o i y a n h y 出i d e s a r er e v i e w e da n dt h e s t m c t u r e s ，s y m h e s i s ， p m p e r t i e sa n da p p l i c a t i o n so f p o l y a n h y d r i d e sa r es t u d i e d ， i t a c o l l i ca c i dp m d u c e db ym i c r o b ef i e m l e n 诅t i o ni sa 矗m c t i o n a lm o n o m e r 6 wp o l y a n h y d r i d eb e c a u s eo fi t st w o c a r b o x y la n da d o u b l eb o n d i n 山i sp a p e ra s e r i e so fu n s 删e dd e g r a d a b l ep o l y a n h y d r i d e sa r es y m h e s i z e d 行o mi t a u c o n i c a c i da n ds e b a c i ca c i d i t a c o n i ca n h y d r i d ei sp r e p a r e db yt h er e a c 廿o no fi t a c o n i ca c i da n da c e t i c a 1 1 h y d r i d ea n dp o l y i t a c o n i ca n l l y d r i d ei ss y n m e s i z e db ym e l t _ p o l y c o n d e n s a t i o n o fl t a c o n i c a n h y 嘶d ew i mc 驸m i u ma c e t a t ea sc a t a l y s t t h es y n m e s l z e d i t a c o n i ca n h y 删d ea n dp 0 1 y i t a c o n i ca n h y d r i d ea r ec h a r a c t e r i z e db yf t - i r 、1 h n a 很、t g d t a 、g p ca r i dx - r a y t h ed e g r a d a b l ep m p e r c yo f p o l y i t a c o n i c a 1 1 h y 蹦d ei nd i 腩r e n tp h o s p h a t eb u f r e rs o l u t i o na r ea l s os t u d i e dp r e l h n i n a r y t h er e s u l ts h o w st 1 1 a ti t s d e g r a d a t i v er a t ei n c r e a s e sa st h ep ho fp h o s p h a t e b u 仃e rs o l u t i o ni n c r e a s i n g t h em i x e d i n h y d d e so fd i a c i d s ( i t a c o n i ca n h y d r i d ea n ds e b a c i ca n h y d r i d e ) a r ep r e p a r e db yt h er e a c t j o no fi s o l a t e dd i a c i d sa n da c e t i ca n h y d 打如a n dt l e c o p o l y a n h y “d e s a r e s ”t h e s i z e db ym e l t 巾o l y c o n d e n s a 廿o n o fm i x e d a n h y d r i d e s o fd i a c i d sw i t hc a d m i u ma c e t a t ea s c a 协l y s t t h es y n 也e s i z e d c o p o l y a n h y d r i d e sa r ec h 啪c t e r i z e d b yf t i r 、1 h 恹、t g d t a 、g p ca n d x - r a y t h ee f 诧c t so fr e a c i t o nt e m p e m m r e ，r e a c t i o nt i m ea i l dc a t a l y s t 锄o u m o nt h em 0 1 e c u l a rw e i g h t so ft h ec o p o 】y a n h y d r j d e sh a v ea l s ob e e ns t u d i e d b y a b s n a c t c o m p a r i n gt h ec r y s t a l l i n i t y ，t h e n l l a l b e h a v i o u ra j l db i o d e 舒a d a b i l i t yo ft 1 e c o p o l y a n h y d r i d e sc o n s i s t i n go fd i f 蕾e n tr a t i o so fm i x e da n h y d r i d e so fd i a c i d s ， w ef i n dm a tt 1 1 em e l t i n gp o i n t ， t 1 1 e n a l s t a b i l i t y a 1 1 d c 叫s t a l l i n i 够o f c o p o l y a l l l l y d r i d e s a r eb e t w e e n t 、v o h o m o p o l y a l l l l y d r i d e s ( p o l y i t a c o n i c a i l l l y d r i d ea n dp o l y s e b a c i ca n h y d r i d e ) ，a n dw 址t 1 1 ei n c r e a s i n gm t i oo fs e b a c i c a c i di nc o p o l y a r l h y 出i d e s ，m et l l e m a ls t a b i l i 够柚dc r y s t a l l i n i t yb e c o m eb e r ， b u tt h ed e 铲a d a t i o nt i m eb e c o m e sl o n g e rmp h o s p h a t eb u f r e rs o l u t i o n ( p h = 7 4 ) i na d d i t i o n ，w h n ei n v e s t i g a t i n gt h ed e 目a d a b i l i t yo fm o h o m 叩o l y a l l h y “d e si n p h o s p h a t eb u 圩e rs o l u t i o n sw i md i 髋r e n tp h ，t h ew h o l ed e g r a d a t i o np r o c e s si s c o n 仃0 1 l e db ym es u r f a c e e m d i n gm e c h a n i s m k e y w o r d s ：i t a c o n i ca c i d ，s e b a c i ca c i d ，p o l y a n h y d r i d e s ，h o m o p o l y m e r i z a t i o n ， c o p o l y m e r i z a t i o n ，d e g r a d a t i o ni nv i i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对 本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：q p 噙迪 we 年厂月l 帕 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解我院有关保留、使用学位论文的规定， 即：我院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅。本人授权武汉： 程大学研究生处可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密0 ，在年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密矾 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：盘p 帼通 协i 年瑚i 咱 指导教师签 杪么年而扣 第一章文献综述 引言 第一章文献综述 自从1 9 0 9 年有b u c h e r 和s l a d e 【1 】首次合成聚对苯二甲酸酐( 肌a ) 和聚 间苯二甲酸酐( p i p a ) 以来，此后的6 0 年内聚酸酐由于种种原因没有得到应 用，到了7 0 年代末期，以美国麻省理工大学教授l a n g 一2 1 为首的研究小组 利用聚酸酐的不稳定性，开发出可生物降解的高分子材料，并成功地应用 于药物控制释放领域【”，其中包括恶性脑胶质瘤局部给药化疗、植皮缝合、 头部和颈部肿瘤的治疗、骨伤治疗以及糖尿病的治疗等等，且在多种疾病 的治疗中显示出良好的潜在应用前景，并得到包括研究机构、投资企业、 政府主管部门和市场的共同认可。这无疑为开展聚酸酐的新应用研究，提 供了良好的机遇和基础。 1 1 聚酸酐的概况 高分子材料在医学领域正得到愈来愈广泛的应用，它与工业高分子间 最显著的差异是前者无生物毒性，即无致热、溶血、明显炎症、致畸、恶 性肿瘤等副反应。医用高分子材料又可分为非生物降解型和生物降解型两 类。可生物降解型聚合物是指在生物体内可经水解、酶解等过程逐渐降解 成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内的正常代 谢而消失，可广泛用于手术缝合线、人造皮肤、血管、骨固定及修复，药 物控制释放及红血球载体等。与非生物降解型聚合物材料相比，生物降解 型具有更大的优点，它不需要二次手术取出，是生物医用高分子材料发展 的主流方向。其原因有二，一是医学中需要一些暂时性的材料，如骨折内 固定，药物控制释放等；其二是组织工程发展需要，即在一些合成材料上 培养组织细胞，让其生长成组织器官，如软骨或骨、肝、血管等。前者要 求植入材料在创伤愈合或药物释放过程中生物可降解；后者要求在相当长 时间内生物缓慢降解。 武汉工程大学硕士毕业论文 生物可降解高分子材料很多，常见的合成高分子有聚酯类如聚乳酸等， 聚酸酐是一类新型的可生物降解高分子材料，由于其优良的生物相容性和 表面溶蚀性，降解速度可调及易于加工性等优异性能眇1 ，在医学领域正得 到愈来愈广泛的应用。 1 2 聚酸酐的发展历史 关于聚酸酐的研究，可追溯到1 9 0 9 年，是由b u c h e r 和s l a d c 首次采 用熔融缩聚法合成了聚对苯二甲酸酐( p 1 a ) 和聚间苯二甲酸酐( p i p a ) ( 式 1 1 ) ，由于这类芳香族聚酸酐熔点太高，溶解性极低，因而没有得到应用。 o 广 j i + o c p l p a o | | c + _ jn 9 一 o _ e 。一苎 一卜8 土 ( 式1 1 ) p t a 到3 0 年代，h i l l 和ca r i m 埘s 【6 】采用同样的方法合成一系列的脂肪族聚 酸酐( 式1 2 ) ，以期代替一些聚酯、聚酰胺等，用于纺织工业，并且用酸碱 滴定法测定分子量，发现在熔融缩聚过程中有、b 、y 、四种聚酸酐 生成，且它们之间存在着相互转化。其中聚癸二酸酐( p s a ) 具有良好的 成纤性能和机械性能，但由于酸酐键的水解不稳定性，使它们很快失去强 度和柔软性能。 0 c ( c h z ) c o 咪州一 ( 式1 2 ) 为改善上述性能，在5 0 年代后期c 0 1 1 i x 【7 1 在芳香酸酐的主链上引入醚 第一章文献综述 键和次甲基单元，得到分子量、成纤性、机械性能、熔点等性质均有所改 善的芳香聚酸酐( 式1 3 ) 。 o 一邑 y r 卜邑 一。r 一( c h 2 卜 ( 式1 3 ) 随后，为了克服芳香族聚酸酐的高熔点、低溶解性和脂肪族聚酸酐的 低熔点等不足之处，y o d a 【8 1 将这二类单体按一定比例进行共聚，大大降低 了芳香聚酸酐主链结构的规整性，从而降低了其结晶倾向，使共聚物的熔 点降至易于加工成型的范围。6 0 年代初，y o d a 还合成出主链含有五元杂 环和杂原子的聚酸酐睁1 伽( 式1 4 ) 。 七o c 七h 若r 七h 丢c 吐 r = ( 式1 4 ) c h 3 尽管进行了众多的改性研究，但终因其水解不稳定性，而未获得商业 上的应用，因此在6 0 年代中期以后的十几年中，关于聚酸酐的报道极少。 到了7 0 年代末期，以美国麻省理工大学教授l a i l g e r 为首的研究小组 利用酸酐键易于水解的特性，成功地将聚酸酐用于药物控制释放释领域。 进入8 0 年代，随着生物医学材料研究的广泛深入，脂肪族聚酸酐 p c 迭，p l a 相继实现商品化。聚酸酐的水解性引起了人们的广泛注意， d 0 l b 和l a n g e r 等人采用传统的熔融缩聚法，在非均相催化剂如乙酸镉、 氧化钡、碳酸钙、氧化镁等作用下合成一系列高分子量的脂肪族、芳香族 )之 武汉工程大学硕士毕业论文 聚酸酐【1 1 j4 】。此外，该作者还用上述改进的熔融缩聚法合成不饱和聚酸酐， 此类酸酐与磷酸钙、碳酸钙、甲基丙烯酸甲酯混合进一步交联后，可以固 化缺损骨头，诱导骨骼生长f l 孓1 6 1 。g o u i n 和d o m b 等人用天然的脂肪酸如 芥酸、胆汁酸合成了新一类的聚酸酐，研究结果表明这类聚酸酐有优良的 生物相容性、而且降解速度可调口7 加j 。由于熔融缩聚法条件苛刻，单体纯 度要求较高，所得聚合物分子量分布较宽。为克服上述缺点，d o 埘【b 和 l a n 驽e r 等人还采用光气或双光气为偶联剂，以聚乙烯吡啶( p 、伊) ，碳酸钾 或三乙胺为酸吸收剂，合成出一系列的聚酸酐，具体的合成反应式见( 图 1 1 ) 。该法操作简单，所得产物纯度高，适合于从对温度敏感，易于失活 的二元酸制备相应的聚酸酐【2 】，但由于光气或双光气的毒性制约了该法的 推广。 a l b e n s s o n 等人也对聚酸酐进行深入研究瞄讲】，首先用辛酸亚锡引发己 二酸酐本体开环聚合，结果表明辛酸亚锡并不是己二酸酐的高效催化剂， 所得产物分子量较低，分布较宽。其次，用阳离子引发剂、阴离子引发剂、 配位络合引发剂对已二酸酐的溶液开环聚合进行研究，所得产物分子量也 较低。在此基础上，作者提出阴离子聚合、阳离子聚合、配位聚合三种机 理，而且指出无论以何种机理进行，都是以酰氧键断裂进行的【2 列。 o0 世一o h 一世一。一c c 。r 。鳖竺 眨飞姒。h 一 。， p o i y a n h y d r i d e ( 图1 1 ) 4 一o o i i c 拶 第一章文献综述 1 _ 3 聚酸酐的合成方法 据目前现有文献报道，聚酸酐的合成方法主要如下这些： 1 3 1 高真空熔融缩聚法 熔融缩聚一般分为二步，首先是将二元酸与过量乙酸酐反应生成混合 酸酐，再通过混合酸酐高温熔融缩聚，真空脱去乙酸酐而得到高聚物。该 法特点是产物不需要分离纯化，分子量较高，是一种常用方法。其具体的 合成反应式见( 图1 2 ) ，对预聚物进行纯化或采用适宜的催化剂使之能 在较短时间内获得较高分子量的聚酸酐。 o 0 | |l、 h o e r e o h + ( c h 3 c o ) 2 0 一 宫矸骨p h 3 c c o c r c o c c h 3 oo0 o | |厂 l| | h 3 c c o + c r c p 卜c c h 3 l n 1 3 2 溶液缩聚法2 7 】 ( 图1 2 ) 溶液缩聚主要有脱水法和脱h c l 法。脱水法是在强脱水剂( 含磷化合 物，光气等) 作用下脱水缩聚制备聚酸酐：脱h c l 法是酰氯与酸酐在室温 下通过s c h o t e e m b a n m a n n 缩聚合成反应脱去h c l 形成聚酸酐。其具体的 合成反应式见( 图1 3 ) ，溶液缩聚法适合于热不稳定单体，但所得产物 的分子量较小、机械强度差且包含有溶剂等杂质，在药物控释等领域无实 武汉一i 程人学硕十毕业论文 际应用价值。 oooo h o 一苎一r 一岂一o h + c | _ 苎一r 厂3 一c l 骂h o c r c o h+ c | _ c r 厂c c l = = ； + rp 骨 宁o c o c r 1 c o c 十 + b a s e h c j n 1 3 3 光气或双光气法f 2 8 l ( 图1 3 ) 二元羧酸的羧基通过光气或双光气偶合，生成聚酸酐，虽然仅一步反 应，操作简单，但光气和双光气毒性极大，在实际合成中有一定危险，所 以很少应用。 1 3 4 开环聚合 早在c a n o t i l e r s 研究脂肪族聚酸酐时就发现线型酸酐与环状的二元酸 酐在较低温度下形成聚酸酐。由于环酸酐如马来酸酐、琥珀酸酐和苯酐与 环氧化合物开环共聚形成聚酯。l u l l d m a r k 【2 9 。3 1 】等研究了环己酸酐在催化剂 作用下的聚合反应。考察了反应温度、时间、催化剂浓度对聚酸酐的分子 量及其分布的影响。辛酸亚锡催化环己酸酐聚合时，在起始阶段作为引发 剂使环酐开环，之后辛酸亚锡作为链交换反应的催化剂，使高分子量的聚 酸酐和低分子量的聚环酐达到平衡。虽然聚合的转化率可达7 8 以上，但 分子量很低，最高仅为5 1 0 3 。其具体的合成反应式见( 图1 4 ) 。 r d p s o n p 2 j 等发现己二酸酐在三异丁基铝催化下能进行活性开环聚合， 并且在三异丁基铝催化下，成功地得到了己二酸酐与a 一内酯的嵌段共聚 物。环酐开环聚合的研究还刚刚起步，尚需做更深入的研究。 第一章文献综述 o0 子 。8 c e 脚妊 ( 图1 4 ) 目前，聚酸酐的合成普遍采用高真空熔融缩聚法。d o m b 等对此合成 方法的诸多因素，如聚合体系的催化剂，聚合时的反应时间和反应温度， 单体纯度和结构等对聚合物分子量和性能的影响进行了深入系统的研究和 优化，使合成聚酸酐具有分子量高，机械强度好，容易加工成型等优良性 能，满足药物控释的基本要求。由于这一方法对于大多数羧酸单体都实用， 而且不同单体配比连续可调，合成的聚酸酐产率和纯度均较高，现已成为 聚酸酐合成的较理想方法。 1 4 聚酸酐的分类 聚酸酐是单体通过酸酐键相连的聚合物( 式1 5 ) ，根据r l 和r 2 基的不 同，可将聚酸酐分为脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、杂环族聚酸酐、聚酰 酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐、可交联聚酸酐、含磷聚酸酐等。 1 4 1 脂肪族聚酸酐 o 础 脂肪族聚酸酐( 式1 6 ) 包括聚癸二酸酐( p s a ) ，聚己二酸酐( p a a ) ， 聚十二酸酐( p d a ) ，聚富马酸酐( p f a ) 等。由于这类聚酸酐亲水性较强， 吐 降 一 ， o出 o 式 知试 。归 盯 堕堡! ：塑查堂堡望些堡苎 一般与芳香族聚酸酐共聚后应用。 _ 苎一( c h z ) 。一3 一吐 oo m = 4 p a am ：8 p s am = 1 0 ，p d a 掣一c h = c h 一凸一哇瞅 ( 式1 6 ) 1 4 2 脂肪族、芳香族共聚酸酐 脂肪族聚酸酐降解较快，几天就能降解完全，而芳香族聚酸酐需要几 年、甚至更长时间才能降解完全，根据脂肪族聚酸酐与芳香族聚酸酐降解 速率的这种差异，但是两者共聚的混合酸酐降解速度可通过调节二者比例 以达到可控目的。目前在医学上已得到广泛应用的是癸二酸( s a ) 和1 ，3 双 ( 对羧基苯氧基) 丙烷( c p p ) 的共聚物，具体的合成反应式见( 图1 5 ) 。 虽然c p p s a 共聚物的释药速率可调，已在许多药物释放中得到应用， 但其降解不完全是线性的。因为癸二酸的降解快一些，而芳香酸酐降解慢 得多，因此l a j l g e r 等开发了一类新的聚芳香脂肪酸酐1 3 引，其单体( 式1 7 ) 一端是芳香羧酸，一端是脂肪羧酸，该类聚合物在几天到几个月的降解呈 现零级降解动力学。 h 。一星一( c h 。) 盯一。学星一。h h o 一3 ( e h 2 ) 。r o 一3 一。h m = 1 p c a r b o x y p h e n o ya c e t i ca c i d ( c p a ) m = 2 p c a r b o x y p h e n o yv a i e ca c i d ( c p p ) m = 3p c a r b o x y p h e n o x yo c t a n o i ca c i d ( c p o ) ( 式1 7 ) 第一章文献综述 uv h o 一凸一( c h 2 ) 8 3 一。h 一 邺一星一。一星一( m 越一。一星一。( a ) 一星一( m ) 厂。 卜墓一一 邺一邑。一。也) 厂。 沪垦一垦刮b ) 甚也卜星一。搽一叫吼加 卜垦吐 1 4 3 聚酰胺酸酐 为了获得更好的成纤性及拉伸性的聚酸酐，l a n g e r 等在聚酸酐中引入 了酰胺键，以用于外科缝合线及其它应用，并获得了优良的机械性能和热 性能。通过三甲酸酐与氨基酸反应在聚酸酐中引入酰胺键，其合成反应式 见( 图1 6 ) 。 1 4 4 交联聚酸酐 开发具有良好降解性、生物相容性和机械性能的材料可广泛用于骨科， 如作为骨临时替代材料。但一般聚酸酐较脆，缺乏必须的抗压强度，因此 l a n g e r 等开发了交联的聚酸酐，如富马酸与癸二酸的共聚物p ( f a - s a ) ( 图 1 7 ) 。富马酸中的双键可与烯类单体如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯通过自由 垦坚：! ：篓查堂堡望些堕塞 基聚合而交联。 o o h 积望 h 3 j c i 一。一i 0 o 0 q 一置一i 寸。戤o o 、n o 平宵o b 一等 一翼：鲨塑翌： m e l t 口o l y c o n d e n s a t i o n 早曰 o 。h d 一俨沁萨c 如吕一旷一 p 。l “n 畸捌d e c o i 咖d e ) ( 图1 6 ) o h o c c h c h e o h ， 999o 旦 订 h 3 c c o c c h c h 邑一。一苎c h 3 ( a ) o o h o 一岂一( c h 2 ) 。8 o h 999 o h s c 一凸一。一岂一( c h ：) 。g o 一菩一c h 。h 3 c c o c 一( c h ，) 8 e o 一苎一c h 。 a + b _ 0 0o c h c h 一8 一。壬掣一( c h 。) 。凸o +_ jm l - _ jn ( 图1 7 ) 0 0 i 第一章文献综述 1 5 聚酸酐的性能 1 5 1 机械性能 聚酸酐一般较脆，机械性能较差。s t a u b i 等【3 4 】提出一种普适方法以提 高其机械性能：通过将酰亚胺键引入聚合物的主链，以提高聚合物分子间 的吸引力，从而提高了材料的机械性能和热性能。 改善聚酸酐机械性能的另一种方法是光聚合。通过将聚酸酐单体接上 多功能基团，从而制得具有光反应性能和交联能力的聚酸酐，不但提供了 加工方面的灵活性，而且提高了聚合物的机械性能p 引。 还有一种方法是：在聚酸酐的合成中引入不饱和羧酸单体，后期处理 时加入苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯等烯类单体，使不饱和双键进行交联，从 而提高其机械强度，这就是我们在前面的内容中提到的交联聚酸酐。 1 5 2 生物降解性能 在聚酸酐的研究中，药物控制释放一直是为人所最为关注的用途，众 多学者通过对对各类聚酸酐的降解研究表明，聚酸酐是一类表面溶蚀材料， 有两种降解方式，即整体溶蚀和表面溶蚀【3 8 1 。当聚酸酐链有一定的亲水 性，水分子可以渗透进入材料内部时，所有的大分子链与水分子接触的机 会均等，材料将发生整体无规降解，即整体溶蚀，在显微镜下将观察到材 料整体出现裂纹：当聚酸酐链疏水性较强时，水分子不能进入材料内部， 只有表面的大分子链有机会与水分子接触，这种降解方式称为表面溶蚀， 用电子显微镜可以看到溶蚀层与非溶蚀层的清晰界面，此类聚酸酐用于药 物控制释放时，药物释放速率动力学方程为零级。 聚酸酐在生物体内外的降解为酸酐键的随机、非酶性水解，体外降解 特征为接近表面融蚀特性，这是可生物降解材料使药物以相对持续恒定速 度释放的重要条件，而聚乳酸( p l a ) 、聚羟基乙酸( p g a ) 、聚( 乳酸一羟基 乙酸) 共聚物等聚酯的降解为本体融蚀，其控释片剂或药棒对药物的释放速 度不易控制，目前主要用于制备长效缓释微球或微囊注射制剂。聚酸酐降 武汉i ：程大学硕十毕业论文 解特性与单体的亲疏水性有关，单体亲水性大则所得聚合物降解快。脂肪 族聚酸酐可以在几天内降解完毕，而某些芳香族聚酸酐则需要数年时间才 能降解完毕。通过改变两组分比例，就可以改变融蚀速度，从而获得不同 的靶向释放时间，如p ( c p p s a ) 的疏水性单体c p p 在p ( c p p - s a ) 中的比例 从o 到1 0 0 ，其完全降解时间从几天变为几年。 对于聚酸酐的降解研究较多的是p s a 和p ( s a c o c p p ) 。现已证实 p ( s a c o c p p l 为表面降解性材料，但由于链段亲疏水性和酸性强弱的不同， s a 链段降解速度较c p p 链段快，由于这类聚合物降解速度不均一。为克 服这个缺点，d o m b 等人合成了一系列脂肪族芳香族交替的聚酸酐材料， 其降解速率和单体的亲疏水性相关，单体亲水性越大所得降解速度越快。 l a j l g e r 等【3 9 人利用多种手段对p ( s a ，c p p ) 共聚物的降解机理进行了详细研 究。m a l l l o 、v i t z 等1 4 u j 用电镜观察了这类聚酸酐材料降解时的形态的变化， 发现材料在降解过程中可以形成溶致或熔致液晶结构，这种有序、致密结 构使得材料的水渗透性降低，从而表现出很好的表面降解特性。蒋宏亮等 1 4 ”将聚乙二醇( p e g ) 片断引入聚酸酐主链，得到p ( s a p e g ) 和 p ( t m 缸p e g ) ，发现随者s a 含量的增加，前者的降解周期在3 天至3 星期 的范围，说明p e g 的引入会大大促进聚合物的降解。 l e o n g 等研究了聚酸酐降解的p h 值依赖性，发现聚酸酐在酸性条件 下降解受到抑制，而在碱性条件下降解明显加速，可能的原因是降解产生 的二酸单体使材料内部环境呈现酸性抑制了聚酸酐的内部降解，因而呈现 表面降解的特性药物在p ( s a c p p ) 中释放速度不仅与共聚物的组成有关， 还与制剂的制备方式有关，对于挤出成型的制剂，药物的释放可保持与聚 合物降解同步；对熔融压制成型的制剂，药物的释放则先于聚合物的降解， 研究还发现在超声波作用下，聚酸酐的降解加速，同时药物的释放速度比 不用超声波时提高了6 倍。采用溶剂挥发法、喷雾法制备的聚酸酐微球中 药物的释放明显快于聚合物的降解。 1 5 3 生物相容性与生物粘附性 体外研究表明，p ( c p p s a ) ( s a ：c p p = 5 5 ：4 4 ) 的细胞毒性较低，无致畸性 第一章文献综述 和致突变性。在体内，p ( c p p s a ) ( s a ：c p p = 8 0 ：2 0 和5 0 ：5 0 ) 一。“1 、p ( e d a s a ) p f e d a ：s a = 5 0 ：5 0 尸1 分别植入动物皮下或骨组织，植入部位周围只有极轻 微的局部炎症反应，无严重致炎、致热、致突变和致畸等病变，动物无异 常、全身和神经系统毒性。这表明聚酸酐在生物体内具有良好的生物相容 性。 m a t h i o w 沱等考察了聚乳酸( p l a ) 、p ( s a c o c p p ) 与p ( f a - c o s a ) 微球 对肠道组织的生物粘附作用，他们发现载药微球口服后生物利用度提高了， 这主要是由于微球在接触到体液后很快降解，表面产生大量酸性基团，与 肠粘膜上的粘蛋白通过氢键相互作用而产生较强的生物粘附作用，可在胃 肠中停留较长时间。 c h i c k e m g 等制备了一系列微球，其中p ( f a ：s a ) 2 0 ：8 0 和p ( f a ： s a ) 5 0 ：5 0 微球显示了良好的生物粘附性，其与粘膜的分离断裂力大于 p l a ，p l g a 微球，略小于p s 微球。胃肠道内的粘膜会不断的生长脱落， 这使得传统的亲水性粘附材料3 4 小时便会脱离粘膜层，失去效用。而聚 酸酐材料的表面不断降解，使其有可能重新粘附在粘膜上。 1 6 合成聚酸酐的研究进展 目前合成的各种聚酸酐主要是期望得到具有溶解性好，熔点和降解速 率适中，机械加工性能优良，降解速率在降解过程中保持不变的高性能生 物材料。 d o m b 等研究了癸二酸、己二酸与l ，3 双( 对羧基苯氧基) 己烷的熔融 聚合。得出了影响聚合物分子量最主要的因素有单体的纯度、反应温度及 时间等。同时也研究了催化剂对聚酸酐分子量的影响。得出醋酸镉和二乙 基锌的催化效果最佳。 t e o m h n 等m 1 采用熔融缩聚法将天然脂肪酸与癸二酸等以不同比例共 聚制备出了具有零级释放性能的共聚物。改变共聚物的比例可以调节聚合 物的释放时间从几周至几年不等。t e o m i m 等采用蓖麻油酸与马来酸和琥 珀酸酐合成出具有优良的物理化学和力学性能的聚酸酐型药物缓释材料， 分子量高达4 0 0 0 0 。降解实验表明开始的4 6 周内降解较快。 武汉 捌人学硬十毕业论文 h 础m a n n 、m a n 骶d 等f 4 7 1 通过熔融缩聚法将尿烷引人聚酸酐的主链上， 聚合物的分子量达到2 7 0 0 0 。并测试了以硝基茴香醚为模型药物的释放行 为。 c h e 叫l 【4 8 】等用水杨酸代替对羧基苯甲酸合成出新型芳香族聚酸酐。该 类聚酸酐与一般聚酸酐相比具有熔点低，溶解性能及加工性能好等优点， 同时它的降解速率较快，是一种很有前途的药物缓释及组织替代材料。 唐爱军等【4 9 j 将聚癸二酸与聚乳酸和聚己内酯共混，期望能够综合聚酯和聚 酸酐的优点得到快速释放并在一定时间范围内速度可控的生物降解型材 料。 范昌烈等【5 0 j 用对( 2 一羧基乙氧基) 苯甲酸和对( 2 一甲基一2 羧基一乙 氧基) 苯甲酸分别与丁二酸酐、顺丁二酸酐和丁二酰氯反应得到六个含有酯 基的新型二元酸单体，经熔融缩聚得到聚酯酸酐。 傅杰等【5 l l 将对经乙氧基苯甲酸分别与己二酰氯，癸二酰氯和对苯二甲 酰氯反应，经熔融缩聚，合成了主链含酯键的新型聚酯酸酐，并对聚酯酸 酐的体外降解和药物释放性能进行了研究。 周传军等1 5 2 j 将类似己烯雌酚结构的3 ，4 一双( 对羟基苯基) 己烷与丁二 酸酐反应，得到己烷雌酚二丁二酸单酯，然后与癸二酸进行共聚，得到几 种主链含抗肿瘤药物的聚酯酸酐。 1 7 聚酸酐的应用 应用于药物控释等领域的聚酸酐具有以下共同特性： ( 1 ) 在生物体内可降解，降解特征为表面溶蚀特性，这是生物可降解材料使 药物接近零级释放的重要条件。 ( 2 ) 降解速度和药物释放速度可调，降解速度通过调节疏水性单体在聚酸酐 中的比例来实现。 ( 3 ) 对模型药物的释放研究表明，在合适的载量范围内，药物释放速度接近 零级，并且无突释效应，避免了药物瞬间大量进入体液的可能性，保证了 药物体系的安全性。 ( 4 ) 毒理学研究表明，体内均具有良好的生物相容性，细胞毒性极小。 第一章文献综述 ( 5 ) 大多数药物与其组成的控释体系具有很好的稳定性。 所有这些特性表明，聚酸酐是一类具有优异性能的药物控制释放释材 料。由于聚酸酐优异的表面溶蚀性和生物相容性等优点，使其在生物医学 领域得到了广泛的应用。r o n 等 5 3 】研究了聚酸酐一蛋白质微球释放过程中蛋 白质的稳定性，及聚合物的憎水性对蛋白质释放和稳定性的影响。实验用 聚 1 ，3 双( 对羧基苯氧基) 己酸酐 和蔗糖作为药物赋形剂，测试了牛生 长激素和锌胰岛素的释放行为。蛋白质药物在三周内仍然保持了它的活性。 实验结果表明聚合物的憎水性可以用来提高蛋白质的稳定性。 j i a n ghl 等 5 4 】用室温条件下具有优良加工性能和降解速度的聚癸二 酸酐与聚乙烯二醇为隔离层，同时以p h 敏感合成物作为蛋白质装载层制 各片剂，并研究了蛋白质的脉冲释放。脉冲持续时间可在1 8 5 h 至4 0 h 调 节。 p a r k 掣巧j 用聚酸酐p ( m ( f a d ) ：m ( s a ) = 5 0 ：5 0 ) 与1 0 的头孢霉素、红 豆杉醇及丁哌卡因素制成片剂，作为定位药物释放用于治疗骨髓炎、软组 织感染等疾病。同时研究了片剂的体外释放性能。由于三种药物的亲水性 不同，头孢霉索是水溶性的，红豆杉醇完全不溶解于水，丁哌卡因居于二 者之间，使得头孢霉素在1 4 d 内完全释放，9 0 的丁哌卡因在3 5 d 内释放。 但红豆杉醇释放得非常慢，7 7 d 仅释放1 5 。结果表明药物的水溶性和扩 散性也影响了它的释放速度。而不仅仅与聚酸酐的降解速度有关。 t a b 咖等1 5 6 j 以表面溶蚀聚酸酐( p f a d 、p s a 、p ( f a d s a ) ) 为载体 用于制成聚酸酐微球释放蛋白质类药物溶解酵素、胰岛素、肝素霉、卵清 蛋白等。实验结果表明，酶包裹于聚酸酐微球中能保持酶的活性。胰岛素 未制成微球前，放置于3 7 ，p h 7 4 的缓冲溶液中1 2 h 活性丢失8 0 ， 制成微球后活性保持在9 0 以上。装载蛋白质的微球按零级动力学溶蚀， 所有的蛋白质类均维持恒速释放，释药过程中未出现突释现象。微球基体 降解完全后，仍能观察到蛋白质的持续释放。通过示差扫描量热计测试证 明了蛋白质与脂肪二酸单体之间产生了交互作用，从而延缓了蛋白质的释 放。 s 锄d e r s 等p h 以新型聚酸酐为药物载体，采用双乳剂蒸发技术制备了各 种聚合物含量不同的微球，并测试了模型蛋白质，牛血清蛋白质的体外释 武汉【：科人学硕十毕业论文 放行为。所制微球表面光滑，包裹蛋白质达7 0 以上。改变蛋白质的包赋 量可以改变蛋白质的释放速率。但通过改变单体比率调节蛋白质的释放速 率效果更佳。对蛋白质释放及聚合物的溶蚀进行测试，表明聚合物溶蚀控 制了药物的释放机制。 脑癌是临床上很难治疗的一种癌症。恶性脑胶质癌是脑癌中最挑战性 的肿瘤之一，约占脑癌发病率的百分之四十左右。目前临床上主要采取手 术，局部放疗，静脉给药化疗和免疫等综合治疗方法，但治疗效果很不理 想，绝大多数患者手术之后复发并在一年以内死亡。一般认为治疗效果不 理想的原因有：( 1 ) 血脑屏障使一般药物难以通过和达到有效治疗浓度；( 2 ) 静脉给药化疗毒副作用大，间隔性化疗易使癌细胞产生抗药性，从而造成 肿瘤在病灶周围复发；( 3 ) 一般化疗剂在体内半衰期较短，药物在病灶处不 能持续发挥作用。因此，国内外学者力图寻找多种给药方法来提高恶性脑 胶质瘤的治疗效果。 自8 0 年代末，b r e m 掣5 8 】首先开展了卡氮芥p ( c p p s a ) ( s a ：c p p = 4 ：1 ) 控释片瘤内给药治疗复发恶性脑胶质瘤的研究。在最大限度切除癌肿瘤后， 在切除部位植入6 - 8 片控释片，药代动力学表明，瘤内持续释药时间约三 周，病灶部位的药物浓度是静脉给药的1 0 0 倍以上，而进入循环系统的卡 氮芥极少。p ( c p p s a ) 在体内的降解物癸二酸( s a ) 被代谢为c 0 2 和水，1 ， 3 双( 对羧基苯氧基) 丙烷( c p p ) 主要通过肾脏排泄，毒副作用极小。这种瘤 内给药方法与传统的静脉给药化疗相比，不仅完全避开了血脑屏障，而且 具有用药剂量小，全身毒副作用小，病灶周围药物浓度高，给药准确集中 和持续给药时间长等显著优点。 目前，聚酸酐局部控释给药系统治疗其它实体瘤已引起医疗界的高度 关注，聚酸酐组成的瘤内控释给药系统已开始用于继发性脑癌、肝癌、乳 腺癌、肺癌等手术后瘤内化疗，有的已进入动物实验或临床研究阶段【5 9 删。 聚 1 ，3 - 双( 对羧基苯氧基) 丙烷癸二酸】 p ( c p p s a ) ，s a ：c p p = 8 0 ：2 0 】共聚物 与卡氮芥组成的控释片于1 9 9 6 年获f d a 批准应用于脑癌术后辅助化疗， 这是近2 0 年来美国推出的第一个治疗脑胶质瘤的新剂型。 d o m b 等1 6 i 】以p ( f a d s a ) 释放氨甲喋呤( m t x ) 用于头部和颈部肿瘤的 治疗，含有2 之o m t x 的聚酸酐基质片在磷酸盐缓冲液p b ( p h = 7 4 ， 第一章文献综述 3 7 ) 中恒速释放1 4 天。小鼠皮下植入的p ( f a d s a ) m 戗片释放药物1 0 天，伴随约5 0 的材料消失。他们发现植入片附近组织的药物浓度最高， 并且随距离增加，药物浓度按级动力学而降低。大脑肿瘤以常规方