（材料加工工程专业论文）增强生物相容性的医用钛生物材料的研究.pdf

s u r f a c em o d i f i c a t i o no ft i t a n i u m f o rb i o c o m p a t i b i l i t ye n h a n c e m e n t b y d a iy a 0 b e ( h u n a nu n i v e r s i t y ) 2 0 0 8 i | i i 1li lli tl l i lll lil ll y 19 0 6 0 2 1 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fe n g i n e e r i n g l n m a t e r i a l ss c i e n c ea n de n g i n e e r i n g i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a nu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r a s s o c i a t ep r o f e s s o rl i uh a i r o n g a p r i l ，2 0 1 1 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研 究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体 已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文 中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：囊钨 日期：沙f j 年岁月；f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密日。 ( 请在以上相应方框内打“ ) e ：i 期：扫，f 年歹月；1 日 同期：z 4 ；年，月弓1 日 笏绝教 熬引 名名签签 者师作导 硕l ：学位论文 摘要 在医用金属材料中，钛由于其优秀的机械性能和耐腐蚀性，以及较低的弹性 模量等特点，已经被广泛应用于骨组织替代材料领域。但是钛属于生物惰性材料， 植入体内后需要较长时间才能与骨组织形成结构和功能上的重构，其生物相容性 有待提高。生物材料的生物相容性与其表面性质密切相关，因而对医用钛进行表 面改性是提高其生物相容性的有效途径。 本研究分两部分，第一部分利用阳极氧化和微弧氧化两种电化学方法分别对 医用钛材料进行表面改性。首先，我们较系统地研究了试样的预处理工艺以及阳 极氧化的电解液组成、氧化电压工艺参数对阳极氧化效果的影响。结果表明，采 用h f 和h n 0 3 ( v ：v = 1 ：1 ) 作为化学抛光液，可以有效地将钛表面原有的氧化膜快 速均匀除去。当阳极氧化的电解液为h 3 p 0 4 ( 0 5 m o l l ) 和n a f ( 0 1 2 m o l l ) 溶液， 氧化电压为1 0 v ，氧化时间为2 0 m i n 时制备的氧化膜具有排列整齐、结构完整的 纳米孔结构，平均孔径约为7 0 r i m ，阳极氧化效果最佳。然后对微弧氧化表面改 性方法进行研究，其最佳工艺参数为电解液成分n a 2 c 3 h 5 ( o h ) 2 p 0 4 和c a ( c h 3 c o o ) 2 - 3 h 2 0 浓度均为0 1 m o l l ，电流密度为1 5 a d m z ，处理时间为4 m i n ， 在此条件下可以制备出表面烧结致密、含有c a 、p 元素、平均孔径约为7 t m 的多 孔氧化层。生物学实验结果表明，阳极氧化和微弧氧化表面改性处理的医用钛能 够促进成骨细胞m g 6 3 纤维连接蛋白的表达，进而促进细胞在其表面的黏附和增 殖，表明阳极氧化和微弧氧化处理能够增强钛的生物相容性。 第二部分，我们利用药物缓释涂层对医用钛材料进行表面改性。基于药物缓 释体系，以聚3 羟基丁酸c o 3 羟基戊酸酯( p h b v ) 和中药有效成分淫羊藿苷为原 料，通过真空干燥使溶剂挥发的方法，在钛表面制备了淫羊藿苷p h b v 药物缓释 涂层。结果表明经阳极氧化处理后的钛由于具有更粗糙的表面，能够提高涂层与 钛基体的结合强度。当p h b v 与三氯甲烷的比例为l ：2 4 ( w v ) 时，制备的药物缓 释涂层表面平整，厚度约为7 0 t m 。体外细胞实验表明，相比于阳极氧化处理钛 和p h b v 涂层，含淫羊藿苷的p h b v 涂层能够显著地促进成骨细胞m g 6 3 在其 表面增殖，并且随着涂层中淫羊藿苷含量的增加，促进细胞增殖的作用越明显。 经证实，淫羊藿苷主要通过被细胞膜吸收促进细胞增殖，而不是通过溶解在培养 液中发挥作用。结果表明此药物缓释涂层能够有效增强医用钛材料的生物相容性。 关键词：钛；表面改性；阳极氧化；微弧氧化；药物缓释涂层 n 增强生物相容他的医用钛生物材料的研究 a b s t r a c t t i t a n i u mi s f r e q u e n t l yu s e d a sb o n er e p l a c e m e n tm a t e r i a l sb e c a u s eo fi t s e x c e l l e n tm e c h a n i c a l p r o p e r t i e s ，c o r r o s i o nr e s i s t a n c e a n dl o we l a s t i cm o d u l u s c o m p a r i n g w i t ho t h e rm e t a l b i o m a t e r i a l s h o w e v e r , b e i n gb i o i n e r t ，f o l l o w i n g i m p l a n t a t i o n i tt a k e ss e v e r a lm o n t h st of o r mad i r e c ts t r u c t u r a la n df u n c t i o n a l c o n n e c t i o nw i t hb o n et i s s u e s u r f a c em o d i f i c a t i o ni sa ne f f e c t i v ew a yt oi m p r o v et h e b i o c o m p a t i b i l i t yo ft i t a n i u m i nt h ef i r s tp a r to ft h i ss t u d y ，t w oe l e c t r o c h e m i c a lm e t h o d s ，a n o d i co x i d a t i o n ( a o ) a n dm i c r o - a r co x i d a t i o n ( m a o ) ，w e r eu s e dt om o d i f yt h es u r f a c eo ft i t a n i u m t h e p r e t r e a t m e n tm e t h o da n do p t i m a lp a r a m e t e r so fa n o d i co x i d a t i o nt r e a t m e n th a v eb e e n s y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e di nt h i ss t u d y o u rr e s u l t ss h o wt h a tt h ec h e m i c a lp o l i s h i n g s o l u t i o n ( h f ：h n 0 3 = i ：1 ，v ：v ) c a nr e m o v et h eo r i g i n a lo x i d ef i l mo nt h es u r f a c e q u i c k l ya n de v e n l y d u r i n gt h ea n o d i co x i d a t i o nt r e a t m e n t ，t h ei d e a ls p e c i m e n sw e r e o b t a i n e dw h e nt i t a n i u m p l a t e si m m e r s e di n t h er e a c t i o nb u f f e r ，c o n t a i n i n gh 3 p 0 4 ( o 5 m o l l ) a n dn a f ( 0 12 m o l l ) ，a n dw e r ea p p l i e daf i x e dv o l t a g eo f1 0 vf o r2 0 m i n u t e s o r d e r l ya r r a n g e dn a n o t u b e sw i t ha r o u n d7 0n md i a m e t e rh a v eb e e no b s e r v e d a tt h es u r f a c eo fo x i d a t e d s a m p l e sp r e p a r e du n d e rp r e v i o u sd e s c r i b e do p t i m a l c o n d i t i o n s f o rm i c r o a r co x i d a t i o nt r e a t m e n t ，t h eo p t i m a l e l e c t r o l y t ec o n t a i n s 0 1 m o l lc a l c i u ma c e t a t e ( c a ( c h 3 c o o ) 2 ) a n d0 1 m o l ls o d i u mg l y c e r o p h o s p h a t e ( n a 2 c 3 h 5 ( o h ) 2 p 0 4 ) s a m p l e sw e r e o x i d a t e dw i t ht h e o p t i m a l c u r r e n t d e n s i t y ， 1 5 a d m z ，f o r4m i n u t e st of o r mac aa n dpc o n t a i n i n gc o a t i n g t h es e ma n a l y s i s d i s p l a y st h a tp o r e sa b o u t7 以md i a m e t e rh a sb e e ng e n e r a t e do nt h es u r f a c eo ft i t a n i u m p l a t ea f t e rt h i st r e a t m e n t t h ew e s t e r nb l o t t i n ga n a l y s i sd e m o n s t r a t e st h a tt h et i t a n i u m a f t e ra n o d i co x i d a t i o na n dm i c r o a r co x i d a t i o nt r e a t m e n tp r o m o t e st h ef i b r o n e c t i n e x p r e s s i o ni nm g 一6 3c e l l s ，r e s u l t i n gi ne n h a n c e dc e l la d h e s i o na n dc e l lp r o l i f e r a t i o n i nt h es e c o n dp a r t ，w em o d i f i e dt h et i t a n i u ms u r f a c eb ya p p l y i n gab i o d e g r a d a b l e d r u gd e l i v e r yc o a t i n g ，c o n s i s t i n go fp o l y ( 3 - h y d r o x y b u r y r a t e c o 一3 h y d r o x y v a l e r a t e ) ( p h b v ) a n di c a r i i n t h ec o a t i n gw a sp r e p a r e db ye v a p o r a t i n gc h l o r o f o r ms o l u t i o n c o n t a i n i n gp h b va n di c a r i i no nt h et i t a n i u mu n d e rv a c u u mc o n d i t i o n n u m e r o u s c l o s e l yd i s t r i b u t e dn a n o t u b e so fa n o d i co x i d a t i o nt r e a t e dt i t a n i u mp l a t e sf a c i l i t a t e a d h e s i o no ft h ei c a r i i n p h b vc o a t i n g t h ei c a r i i n p h b vc o a t i n gw i t ha r o u n d7 叩m t h i c k n e s st i g h t l ya t t a c h e st ot h es u r f a c eo fa n o d i co x i d a t i o nt r e a t e dt i t a n i u m t h e n i 顾f j 学位论文 i c a r i i n p h b vc o a t e dt i t a n i u mp l a t e ss i g n i f i c a n t l ye n h a n c et h ep r o l i f e r a t i o no fm g 6 3 c e l l sc o m p a r i n gw i t ht h ep h b vc o a t e da n da n o d i co x i d i z e do n e s i n c r e a s e di c a r i i n c o n t a i n i n go ft h ec o a t i n gd i s p l a y sa ne l e v a t e di n f l u e n c et oc e l lp r o l i f e r a t i o n o u rd a t a d e m o n s t r a t et h a ti c a r i i ng r a d u a l l yr e l e a s e sf r o mt h ec o a t i n gt oc e l l sm a i n l yt h r o u g h p h o s p h o l i p i d - b a s e dc e l l u l a rm e m b r a n ei n s t e a do ft h ec u l t u r em e d i u m t h eo v e r a l lr e s u l t ss u g g e s tt h a tb o t ho ft h es u r f a c em o d i f i c a t i o nm e t h o d sc a nb e u s e dt oe n h a n c et h eb i o c o m p a t i b i l i t yo ft i t a n i u m k e yw o r d s ：t i t a n i u m ；s u r f a c em o d i f i c a t i o n ；a n o d i co x i d a t i o n ( a o ) ；m i c r o a r c o x i d a t i o n ( m a o ) ；d r u gd e l i v e r yc o a t i n g 增强乍物相容性的医用钛生物材科的研究 目录 摘要 i i a b s t r a c t i l i 插图索引v i i i 附表索引i x 第1 章绪论l 1 1 生物医用材料。1 1 1 1 生物医用材料的发展1 1 1 2 生物医用材料的研究现状1 1 1 3 生物医用材料的分类2 1 1 4 生物医用材料的性能及评价3 1 2 骨替换材料3 1 2 1 相| j c 踅睦3 1 2 2 陶瓷骨替换材料。4 1 2 3 金属骨替换材料4 1 3 生物医用钛材料表面改性。7 1 3 1 概五盎7 1 3 2 机械方法表面改性7 1 3 3 化学方法表面改性9 1 3 4 物理方法表面改性一1 1 1 4 药物缓释体系1 2 1 4 1 概j 苤1 2 1 4 2 药物缓释机理1 2 1 4 3 中药有效成分1 3 1 4 4 药物载体。1 3 1 5 研究内容及目的1 4 第2 章电化学表面改性16 2 1 前言1 6 2 2 实验内容和方法一1 7 2 2 1 实验原料及设备。1 7 2 2 2 样品前处理1 8 2 2 3 阳极氧化。1 8 v 2 2 4 微弧氧化 2 3 测试与表征。 2 3 1 形貌分析方法 2 3 2 物相分析方法 2 3 3 生物相容性评价 2 4 结果与讨论 2 4 1 化学抛光对阳极氧 2 4 2 电解液对阳极氧化 2 4 3 电压对阳极氧化的 2 4 4 电流对阳极氧化的影响2 9 2 4 5 微弧氧化3 0 2 4 6 生物相容性评价3 1 2 5 小结3 7 第3 章淫羊藿苷p h b v 药物缓释涂层表面改性3 9 3 1 前言。3 9 3 2 实验内容和方法3 9 3 2 1 实验原料及设备一3 9 3 2 2 淫羊藿苷p h b v 缓释涂层的制备4 0 3 3 测试与表征4 0 3 3 1 形貌分析方法4 0 3 3 2 涂层附着力测试。4 0 3 3 3 表面接触角测定4 2 3 3 4 生物相容性评价4 2 3 4 实验结果4 2 3 4 1 基体材料对涂层的影响4 2 3 4 2 结合强度4 3 3 4 3 涂层形貌4 3 3 4 4 表面亲水性4 4 3 4 5 细胞形貌4 5 3 4 6 细胞增殖。4 6 3 4 7 涂层浸提液4 6 3 5 实验讨论一4 7 3 6 j 、结。4 8 结论与展望。5 0 参考文献5 2 v l 增强生物相容性的医用钛生物材料的例7 e 致 射5 8 v 硕i ：学位论史 一插图索引 图2 1 线切割加工后的钛片形状及尺寸示意图1 8 图2 2 阳极氧化装置示意图1 9 图2 3 蛋白质浓度标准曲线2 3 图2 4 不同酸蚀液抛光处理及阳极氧化处理的钛表面形貌2 5 图2 5 不同电解液条件下阳极氧化处理后钛表面形貌。2 7 图2 6 不同电压条件下阳极氧化处理后钛表面形貌2 8 图2 7 阳极氧化过程中的电流时间曲线。2 9 图2 8 不同氧化时间条件下微弧氧化处理后钛表面形貌3 0 图2 9m g 6 3 细胞在不同样品表面培养0 5 h 的形貌3 2 图2 1 0m g 6 3 细胞在不同样品表面培养4 h 的形貌3 3 图2 1 1m g 6 3 细胞在不同样品表面培养4 h 蛋白表达。3 4 图2 1 2m g 6 3 细胞在不同样品表面培养1 d 和5 d 的形貌3 5 图2 1 3 不同样品的a l a m a r b l u e 还原率3 6 图2 1 4m g 6 3 细胞在不同样品表面培养5 d 蛋白表达3 7 图3 1 淫羊藿苷p h b v 药物缓释涂层实验流程图4 1 图3 2 高温高压处理以及p b s 浸泡后药物涂层形貌4 3 图3 3 涂层经切割和胶带纸撕离处理后形貌。4 4 图3 4 淫羊藿苷p h b v 涂层( 5 挣) 表面及侧面形貌4 4 图3 5 不同样品表面接触角4 5 图3 6m g 6 3 细胞在淫羊藿苷p h b v 涂层表面的形貌4 5 图3 7 不同淫羊藿苷含量的样品的a l a m a r b l u e 还原率4 6 图3 8 浸提液培养细胞的a l a m a r b l u e 还原率：4 7 i i 表1 1 当前生物材料的研 表1 2 不同骨组织的力学 表1 3 生物陶瓷分类和组 表1 4 常用医用金属材料 表1 5 钛及钛合金牌号和 表1 6 常用的钛合金表面 表1 7 用于促进骨形成的 表2 1 实验所用的仪器设 表2 2 材料制备实验所用原料及试剂1 7 表2 3 生物学实验所用原料及试剂1 7 表2 4 牛血清蛋白标准液及全细胞提取液样品吸光值。2 2 表2 5 全细胞提取液样品的蛋白质浓度2 3 表2 6 分离胶和浓缩胶的配置成分2 4 表2 7 不同氧化时间条件下微弧氧化处理后钛表面氧化膜成分3 1 表3 1 实验所用原料及试剂3 9 i x 硕l j 学位论文 1 1 生物医用材料 第1 章绪论 1 1 1 生物医用材料的发展 生物医用材料，也称生物材料，是指医疗上能够种植于生物体或与生物组织 相结合，可用于诊断、治疗、修复或替换生物体组织或器官，增进或恢复其功能 的材料【1 1 。生物材料科学以材料工程学为基础，以人体的治疗和诊断为目的，其 研究领域涉及到材料学、医学、生物学和化学等学科，是半个世纪以来发展及其 迅速的一个热点领域。 在生物材料这一概念提出来之前，生物材料就已经有了非常悠久的历史，人 类早就开始利用各种材料来修复自身的缺损部位。公元前3 5 0 0 年古埃及人就用棉 花纤维、马鬃作缝合线缝合伤口，玛雅人在公元6 0 0 年左右使用贝壳珍珠质作为 假牙，一具公元2 0 0 年的埃及古尸身上也发现了一颗铁质的假牙1 2 j 。十九世纪中 期，大量金属材料被用来来固定骨折部位，1 8 9 2 年d r e e s m a n 使用石膏充当骨缺 损部位的填充物，这是陶瓷材料植入人体的最早实例1 3 j 。 近代生物材料的发展始于2 0 世纪4 0 年代。二次世界大战结束后，高性能金属、 陶瓷和高分子材料，包括有机硅、聚氨酯、聚四氟乙烯、尼龙、甲基丙烯酸酯、 钛和不锈钢等，开始被大量用于医疗事业，促进了近代生物材料的发展。六十年 代是生物材料蓬勃发展的时期。1 9 6 4 年，b r a n e m a r k 发现了钛的骨整合现象，使得 钛作为骨组织植入材料取得了突破性的进展。同时，以聚氨酯、聚乙二醇为代表 的高分子材料的迅速发展，产生了许多新材料可供医学使用，对生物材料的研究 起了较大推动的作用。 半个世纪以来，生物医用材料的研究与开发取得了突飞猛进的发展，极大促 进了医疗卫生事业的发展，提高了人类的生命生活质量。随着科学技术的发展和 人类生活质量的提高，生物医用材料及其制品的需求越来越大。2 0 0 0 年美国生物 医用材料市场已达9 0 亿美元，而整个世界的市场接近3 0 0 亿美元【2 1 。近1 0 年来， 生物医用材料及其制品的市场一直保持2 0 左右的增长率，预计1 0 1 5 年后其市 场规模将达到药品的水平，成为2 1 世纪经济的支柱性产业1 1 j 。 1 1 2 生物医用材料的研究现状 生物材料的研究和开发已经涵盖了材料学的各个领域，其研究内容基本上是 应医学上的需求而进行的。当前生物材料的研究热点如表1 1 所示。 增盥乍物川容。 的阪用铁生物材科的研究 表1 1 当前生物材料的研究热点【4 】 当前，生物医用材料的研究开发主要集中于增强材料的生物相容性、生物功 能性以及生物活性，以适应临床医学方面对各种组织或器官修复的要求。综合国 内外生物材料的研究现状，未来生物材料的发展方向主要集中在以下几个方面： 一、纳米生物材料。将纳米技术和生物材料相结合，开发仿生纳米复合生物 医用材料，实现疾病检查治疗、药物靶向化等目的。 二、药物缓释载体。实现对药物制剂的定量和定位控制，延长药效时间，提 高给药效率和稳定性。 三、组织工程支架材料。构建组织工程体外细胞三维培养支架材料，为体外 细胞培养提供获取营养、气体交换和生长代谢的场所，诱导细胞定向分化和促进 细胞的快速增殖。 1 1 3 生物医用材料的分类 生物医用材料包含的类型和品种繁多，其分类方法也有很多种。 按照生物性能来划分。生物医用材料可分为生物惰性材料、生物活性材料和 生物可降解与吸收材料i 。生物惰性材料是指一类在生物环境中能保持性质稳定， 不发生或仅发生微弱化学反应的生物医学材料。生物惰性材料主要以医用金属材 料为主，它与组织间的结合主要是一种机械嵌合。生物活性材料是一类能诱导或 调节生物活性的医用材料，它与组织间的键接是一种化学键性结合。生物活性材 料以生物活性陶瓷为主，如羟基磷灰石和生物活性玻璃等。生物可降解与吸收材 料主要是指在植入人体后，能在体内发生降解，变成小分子物质被吸收或通过新 陈代谢排出体外的材料，主要包括生物降解陶瓷和生物降解高分子材料。 按照材料的组成和性质可以分为生物医用高分子材料、医用金属材料、医用 陶瓷材料以及它们结合而成的生物医用复合材料。 硕i j 学位论文 根据材料的临床用途可分为：硬组织替换材料( 包括骨替换材料、牙科材料) ， 软组织替换材料( 包括皮肤、软骨、脏器用材料) ，心血管材料( 包括心血管、心 脏瓣膜以及导管材料) ，血液代用材料( 包括人工红血球、血浆等) ，医用膜材料 ( 包括血液净化和分离膜、气体选择性透过膜、肾透析材料) ，组织粘合剂和缝线 材料，药物释放载体材料及生物传感器材料等。 1 1 4 生物医用材料的性能及评价 一、性能 由于生物材料直接作用于人体，要使其安全应用于医学临床，必须满足使用 时的各种性能要求。首先，生物医用材料必须要有良好的物理和力学稳定性，即 强度、硬度等与组织相匹配，耐磨性好等，这主要针对硬组织替换材料而言。其 次，生物医用材料处于一个体液包围的化学环境中，必须有合适的化学稳定性， 能够根据不同的医学应用采用不同化学性质的生物医用材料。 生物医用材料除了满足上述基本的机械性能和化学性能外，还需要满足生物 相容性。生物相容性是生物医用材料在特定医用中引起适当的宿主反应和产生有 效作用的能力【4 1 。生物材料植入人体后，与周围的细胞组织、器官和血液接触， 材料和宿主之间必然会产生相互作用，具体表现为宿主反应和材料反应。前者是 组织对材料的反应，后者是材料对组织的反应。因此在设计和制造生物材料时， 必须使其性能满足“医用级”的标准1 5 j 。 二、评价 生物材料植入体内后，对于宿主来讲是异物，在体内必定会产生排异现象或 某种应答。成功的生物材料至少要被宿主接受，不产生有害作用。因此要对生物 材料进行生物安全性评价，即生物学评价。目前，生物材料的生物学评价主要针 对生物材料的生物相容性( 包括组织相容性和血液相容性) 进行评价，并且评价 方法己从定性逐渐向定量评价方向发展，形成了一套完整的评价体系。根据医疗 器械生物学评价试验指南( i s o1 0 9 9 3 2 1 ) ，基本的生物学评价试验主要包括细胞毒 性，致敏性，刺激或皮内反应，全身急性毒性，亚慢性、亚急性，毒性遗传，毒 性植入和血液相容性试验i 引。 1 2 骨替换材料 1 2 1 概述 骨组织的主要成分是水、有机物和无机盐成分。水的含量约2 0 2 5 ，有机 物主要是胶原蛋白，它决定了骨的弹性和韧性，无机盐成分主要由羟基磷灰石组 成，约占骨总重量的6 5 ，其结晶体为细针状，紧密而有规律地沿着胶原纤维的 长轴排列，它决定骨的硬度。不同骨组织的主要力学性能见表1 2 。 增强生物卡丌容性的医用钛生物材料的研究 用作骨替换的材料种类繁多，其冲金属和陶瓷材料是应用最为广泛的两种骨 组织替换材料。本节将对陶瓷和金属骨替换材料做简要阐述。 表1 2 不同骨组织的力学性能【5 】 1 2 2 陶瓷骨替换材料 生物陶瓷是生物医用材料的重要组成部分。由于其无毒、副作用，与生物体 组织有良好的生物相容性到了广泛的研究与开发。生物陶瓷研究与临床应用已经 从生物惰性材料发展到生物活性材料，从简单的填充发展到为牢固性植入和永久 性修复【7 1 。人造羟基磷灰石粉末或涂层、磷酸三钙生物陶瓷已经在人体硬组织的 缺损修复方面起着重要的作用。目前，陶瓷材料已广泛用人工骨、人工关节、人 工牙齿( 根) 等。 生物陶瓷材料植入体内后，必将引起周围组织与植入体之间的相互反应，根 据组织一材料反应，生物陶瓷与组织间的结合可分为四种基本类型：形态结合、生 物学结合、生物活性结合、降解和吸收。形态结合仅仅是骨组织和材料之间的一 种形态上的结合，实际上材料与骨组织之间被一层有一定厚度的纤维组织所隔开。 生物学结合是通过骨和组织长入多孔植入体表面或内部交联的孔隙而实现的一种 材料一组织结合。生物活性结合是指某些生物陶瓷表面的羟基磷灰石层直接发生 化学反应而与骨组织产生的化学键合。降解和吸收是发生在可吸收生物陶瓷与组 织之间的结合，它们通过在体内降解吸收并随之被组织替换来实现与组织间的结 合。因此，根据组织材料反应，可将生物陶瓷分为生物惰性陶瓷、生物活性陶瓷 和生物降解陶瓷三类，见表1 3 。 1 2 3 金属骨替换材料 1 2 3 1 概述 生物医用金属材料是应用最早、目前临床用量最大的生物材料之一，这类材 料具有良好的机械性能和抗腐蚀性能，广泛应用与人体硬组织的修复或替代，如 生物活性陶瓷生物结合、生物活性结合 羟基磷灰石、生 对骨细胞生长有一定的诱导作用，能促物活性玻璃 进缺损骨组织的修复。 生物降解陶瓷 组织替换 其溶解产物被机体组织所吸收利用， 种植体的部位重新生长出新的骨组织。 磷酸三钙、硅酸 在二钙 人工关节、人工椎体、骨折内固定钢板、螺钉、骨钉、骨针、牙种植体等。已应 用于临床的金属材料主要有不锈钢( 铁基) 、钴基材料和钛基材料。表1 4 中列出 了几种医用金属材料的机械性能。钛及其合金具有优良的机械性能和良好的生物 相容性，得到最为广泛的研究与应用【8 ，9 1 。 表1 4 常用医用金属材料的机械性能 1 2 3 2 医用不锈钢 医用不锈钢是一种铁基耐腐蚀合金，是最早开发应用的医用金属材料之一， 具有易加工、成本低的特点。目前主要应用的牌号是3 1 6 和3 1 6 l 两种，相比于 3 1 6 ，3 1 6 l 的碳含量从0 0 8 ( 质量分数) 降低到了0 0 3 ，因而具有了更好的 耐腐蚀性。不锈钢中的铬是一种活性元素，可以使不锈钢表面生成一层氧化物钝 化膜，从而改善抗腐蚀能力。镍和铬元素可以起到稳定奥氏体的作用，当镍的含 量为1 2 1 4 时，可得到单向奥氏体组织。此外，不锈钢中应尽量减少s i 、m n 等杂质元素及非金属夹杂物以进一步提高其耐腐蚀性能。尽管医用不锈钢在临床 上得到了很好的应用，但其缺点也很明显，如溶出的镍离子可能诱发肿瘤、本身 无生物活性、体液腐蚀会降低其稳定性、密度和弹性模量与人体硬组织相差较大 增强生物相容悱的医用钛生物材料的研究 等【1 0 】。近几年，医用不锈钢在临床上的使用逐渐被钛及其合金取代。 1 2 3 3 钴基合金 钻基合金通常指钴和铬为主要成分的合金，目前最为常用的有钴铬钼合金和 钴铬钼镍合金两种。钴基合金在体内一般保持钝化状态，很少出现腐蚀现象，与 不锈钢相比，其钝化膜更稳定，抗腐蚀性能更好。钴基合金的耐磨性能也是所有 医用金属材料中最好的。但是钴基合金在体内的磨损腐蚀会造成钴、镍离子的溶 出，引起细胞和组织的坏死，从而导致患者疼痛和关节的松动、下沉l l 0 1 。 1 2 3 4 钛及其合金 钛作为植入材料始于1 9 3 0 年，是目前应用最多的金属医用材料。它的弹性模 量比其它金属更接近天然骨，并且密度小重量轻，是所有硬组织植入材料中综合 性能最好的。 钛是银白色轻金属，2 5 时密度为4 5 0 5 9 c m 3 ，而3 1 6 型不锈钢密度为 7 9 9 c m 3 ，钴铬钼合金的密度为8 3 9 e r a 3 。钛与上述金属相比密度更小。钛的强度 为3 9 0 4 9 0 m p a ，弹性模量为1 0 0 。1 2 0 g p a ，相较于其它医用金属材料，钛具有更 低的弹性模量，更接近于骨的弹性模量，具有良好的生物力学相容性。钛具有较 高的熔点( 1 6 6 8 c ) ，在8 8 2 5 以下是密排六方( h c p ) 结构的a 相，而在8 8 2 5 以 上转变为体心立方结构( b e e ) 的b 相。a 相钛合金具有较好的抗腐蚀性，但是强度 较低，b 相合金则表现出低的弹性模量和高的抗腐蚀性【1 1 】。 根据钛及钛合金分类标准( g b t 3 6 2 0 1 2 0 0 7 ) ，外科植入用钛及钛合金主要有 t a l 、t a 2 、t a 3 、t a 4 和t c 4 五种牌号，其中t a l 。4 为工业纯钛，t c 4 为t i 6 a 1 4 v ， 见表1 5 。钛中的杂质元素对钛的性能影响很大，氧、氢、氮、碳能与钛形成间 隙固溶体，而铁与钛会形成置换固溶体。氧、氮、碳使钛强度提高，塑性下降。 氢含量过高会产生氢脆，降低钛的韧性【1 1 】。 钛及其大部分合金具有良好的化学稳定性，抗腐蚀性和生物相容性，这都归 结于其表面存在的化学稳定的氧化层。这层氧化层是钛暴露在空气中被氧化所产 生，其厚度大约为3 - 7 n m ，呈多孔、微晶结构，主要成分为稳定的t i 0 2 。钛在不 对其氧化膜产生破坏的介质中具有较好的抗腐蚀性，这类介质一般为氧化性、中 性或者弱还原性，如体液、碱液等。在还原性酸溶液或强氧化介质，如氢氟酸、 硝酸、浓盐酸中，钛的氧化膜会被破坏从而导致钛被腐蚀。 钛的各种表面性质，如表面能、表面电荷、表面官能团、表面形貌、表面粗 糙度等都会影响到钛的生物性能。生物材料植入人体后，首先会在其表面吸附一 层生物溶液中的蛋白质构成蛋白膜，不同的表面性能会影响到不同蛋白的选择性 吸附。同时，这层蛋白膜反过来又会直接影响到植入体的生物学行为，例如细胞 的黏附，进而影响到细胞的形貌和功能。而大量研究证明，细胞形貌控制着细胞 6 顾l j 学位论史 的增殖、分化和基因表达1 1 2 ，1 3 1 。因此，许多表面改性手段被用来改善钛的表面性： 质，以期获得更好的生物学性能。 表1 5 钛及钛合金牌号和化学成分 1 3 生物医用钛材料表面改性 1 3 1 概述 生物材料植入人体后，会与组织发生各种反应，包括宿主反应和材料反应。 一 在材料与组织的相互作用中，材料的表面起着非常重要的作用，因为材料植入后， ， 宿主首先对不同的材料表面性质产生不同的生理响应，从而决定对材料是亲和反 应或排斥反应，同时影响到细胞在材料表面上的黏附、增殖和分化。可见生物材 料的生物相容性不仅受到材料本体性质的影响，更大程度上决定于材料的表面性 质。因此，控制植入体材料表面的性质是改善材料生物相容性的重要手段。 生物医用材料总会有某些性质对于特定的医疗应用是不相适应的，不存在十 全十美的材料。如钛植入材料在制备过程中会形成一层氧化膜，这层氧化膜是一 种生物惰性膜，当钛作为骨替代材料植入后，其惰性表面并不能有效促进骨组织 的形成，反而会产生一层纤维组织影响骨结合。因此，为提高生物材料的生物相 容性，以使其更好地满足临床需求，就需要根据材料的性能和使用要求进行相应 的表面处理。表1 6 列举了目前钛材料的一些常用的表面改性技术。 1 3 2 机械方法表面改性 常见的机械方法包括切削、磨削、抛光、喷砂等，通过这些方法，可以对表 面进行清洗或去除杂质，也可以使材料表面具有特定的表面形貌和粗糙度，为进 一步的表面改性做准备。机械方法改性制备的不同形貌表面，可以用来研究细胞 对不同的表面形貌的响应。c h o u 1 4 】的实验表明钛表面上加工出的v 型槽能显著 改变细胞的形貌和纤维连接蛋白的表达，钱捷【1 5 l 发现喷砂的钛表面能够促进成骨 细胞的增殖和碱性磷酸酶的分泌。 增强生物相布件的医用铁生物材料的研究 表1 6 常用的钛合金表面改性技术【1 0 】 表面改性方法改性层改性目的 机切削 械磨削对表面进行机械加工特定的表面形貌；清洗表面： 方 抛光 形成粗化或光滑表面改善基体与镀层的结合 法 喷砂 酸处理 1 0 n m 的表面氧化层除去表面污染物 化 学碱处理 约l g m 的钛酸钠凝胶 提高生物活性、生物相容性 处 层和骨传导性能 过氧化氢提高生物活性、生物相容性 理 约5 n