（材料科学与工程专业论文）甲苄氧喹啉和癸氧喹啉的合成研究.pdf

博士后出站报告 摘要 喹啉类抗球虫药在抗球虫药物中开发较早，药效较好，至今有几种药物还添 加在饲料中，防止及治疗球虫病。本报告对喹啉类抗球虫药中药效最好的甲苄氧 喹啉和癸氧喹啉的合成进行了详细研究，得到了适宜于工业化的工艺路线。 合成甲苄氧喹啉的关键是合成其中间体3 苄氧基4 丁基苯胺，文献报道合成 3 苄氧基4 丁基苯胺的方法是以间氨基苯酚为原料经过酰化、f r i e s 重排、催化氢 化还原、苄基化、水解等五步反应合成其产品，总收率4 1 4 ，该路线操作步骤 多，复杂，并且使用了比较昂贵的p d c 催化剂。在重复文献路线的基础上，我们 设计新的合成路线：以间氨基苯酚为原料，经过酰化、f r i e s 荤排、苄基化、还原 水解等四步反应得到目标产物，减少了操作步骤，大大降低了生产成本，总收率 达4 7 3 。中间体3 苄氧基4 丁基苯胺与甲氧甲叉丙二酸二甲酯经过缩合、环化 步骤合成药物甲苄氧喹啉，文献收率为6 l ，我们改进了操作方法，通过对工艺 条件的优化，得到了较好的收率6 7 7 。 合成癸氧喹啉的关键是中间体4 癸氧基3 乙氧基苯胺的合成，我们在参考文 献的基础上，以邻二苯酚为原料，经过o 烷基化、偶氮化、o 烷基化、催化加 氢四步反应制得。总收率为3 4 8 。中间体4 癸氧基3 乙氧基苯胺和乙氧甲叉丙 二酸二乙酯经过缩合、环化步骤合成药物癸氧喹啉，我们改进了操作方法，通过 对工艺条件及参数的优化，得到了较好的收率6 6 。1 。 关键词：抗球虫药，3 - 苄氧基4 丁基苯胺，甲苄氧喹啉，4 癸氧基3 乙氧基苯 胺，癸氧喹啉 第1 页共 页 博士后出站报告 a bs t r a c t t h eq u i n o l i n e sd e r i v a t i v e sw h i c ha r co n ef a m i l yo fa n t i c o c c i d a ld r u g sw e r e r e s e a r c h e de a r l ya n dt h e i re f f e c t sa r ee x c e l l e n t u pt ot h ep r e s e n t , s e v e r a ld r u g so f t h e ma r es t i l la d d e dt of o o dt op r e v e n to rc u r ec o c c i d i o s i s m e t h y l b e n z o q u a t ea n d d e c o q u i n a t e ，t h o s ea r et w oo ft h eq u i n o l i n e sd e r i v a t i v e s , h a v eb e e nu s e da sa l l a n t i c o c c i d a ld r u gb e c a u s eo fi t ss t r o n ge f f e c t t h ek e ys t e pf o r p r e p a r a t i o n o f m e t h y l b e n z o q u a t e i s s y n t h e s i s o f 3 - b c n z y l o x y - 4 一b u t y l b c a z e n a m i n e i nl i t e r a t u r e , t h ei n t e r m e d i a t ei sp r e p a r e dw i t h 3 - a m i n o p h e n o la st h er a wm a t e r i a lb yas e r i e so fr e a c t i o n , s u c h 鹪a c y l a t i o n , f r i e s a r r a n g e m e n t , c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n , b e n z y l a t i o na n dh y d r o l y z a t i o ni nay i e l do f 4 1 铴h o w e v e r , t h i st y p eo fp r o c e s sa r ei n e f f i c i e n ta n de x p e n s i v ed u et os e v e r a l c o m p l i c a t e do p e r a t i o ns t e p s , h i g hc o s to fp d c ，a n ds oo n i nt h en e wm e t h o d , t h e p r o c e s sw a so p t i m i z e d 勰f o l l o w s ：a c y l a t i o n f r i e sa r r a n g e m e n t , b e n z y l a t i o na n d r e d u c t i o n - h y d r o l y z a t i o n i nt h ea c y l m i o na n df r i e da r r a n g e m e n t , t h eg a m es o l v e n t w a su s e d , w h i c hi sm o r ee f f i c i e n tf o ro p e r a t i o n i na d d i t i o n , t h eh y d r a z i n eh y d r a t e w h i c hi s c h e a p e rs u b s t i t u t e do fp d cf o rr e d u c t i o no fc a r b o n y lg r o u p a n dt h e 3 - b e n z y l o x y - 4 b u t y l b e n z e n a m i n ew a so b t a i n e dw i t hay i e l do f4 7 3 t h e m e t h y l b e n z o q u a t ei sp r e p a r e dw i t h3 - b e n z y l o x y - 4 一b u t y l b e n z e n a m i n ea n dd i m e t h y l 2 - ( m e t h o x y m e t h y l e n e ) m a l o n a t e 嬲r e a c t a n t sb yc o n d e n s a t i o na n dc y c l i z a t i o na n dt h e y i e l di s6 1 i nl i t e r a t u r e c o m p a r e dt ot h el i t e r a t u r e , w eo b t a i n e dt h e m e t h y l b e n z o q u a t ew i t hah i g h e ry i e l do f 6 7 7 i nt h eo p t i m i z e dp r o c e s s 4 - d e c y l o x y 3 e t h o x y a n i l i n ei st h ek e yi n t e r m e d i a t eo f d e c o q u i n a t e i ti sp r e p a r e d v i a 0 一a l k y l a t i o n ，d i a z o t i z a t i o n , 0 a l k y l a t i o n , c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，u s i n g ! , 2 - d i h y d r o x y b e n z e n ea ss t a r tm a t e r i a l i nay i e l do f3 4 8 t h ed e c o q u i n a t ei s p r e p a r e df r o m4 - d e e y l o x y 3 e t h o x y a n i l i n eb yc o n d e n s a t i o na n dc y c l i z a t i o na n dt h e y i e l di s6 6 1 i nt h eo p t i m i z e dp r o c e s s k e yw o r d s ：a n t i c o c c i d a l d r a g , 3 - b e n z y l o x y - 4 - b u t y l b e n z e n a m i n e , m e t h y l b c n z o q u a t e , 4 - d e c y l o x y - 3 - e t h o x y a n i l i n e ，d e c o q u i n a t e 第2 页共7 5 页 博士后出站报告 前言抗球虫药概述及选题意义 鸡球虫病是由艾美耳属( e m m a ) 的多种单细胞寄生虫引起的严重危害鸡生长 发育的一种疾病。它主要危害三月龄内的雏鸡，1 5 5 0 日龄受害更为严重，除引起 死亡外病愈鸡长期生长缓慢，增重、产蛋严重受到影响。集约化养鸡厂是球虫病 爆发的最适场所，其发病率5 0 7 0 ，死亡率2 0 3 0 ，严重时高达8 0 【”。 在各种鸡病中，球虫病发生率最高，占l 6 1 5 【2 】，据报道，全世界每年因球虫病造成 的经济损失多达2 0 亿美元，抗球虫药的年消费为3 2 亿美元。抗球虫药对于减轻鸡 球虫病的危害、确保养鸡业的发展起到了极大的作用。为此，医药公司不断地开 发新的药物来预防和治疗球虫病。 1 1 抗球虫药的选择要求 抗球虫药种类繁多，进展较快，但在应用时必须具备以下要求： 1 ) 抗球虫广谱高效，质量稳定，不妨碍免疫力产生； 2 ) 毒副残留少，适口性好，不影响畜禽生长发育及畜禽产品质量； 3 ) 价格低廉，使用方便，易与饲料混合，且能提高饲料转化率； 4 ) 不损害人体健康 1 2 抗球虫药的作用机制 抗球虫药的作用机理至今仍未阐明，在已使用的抗球虫药中仅有少数已确定 了抗虫作用的生化机理，可初步归纳为以下几种： 1 竞争性抑制，干扰虫体代谢：磺胺类( 乙氧乙胺苯甲酯、乙胺嘧啶、二甲氧 胺嘧啶( d v d ) 、二甲氧甲基苄胺嘧啶( o m p ) 、甲苄氧胺嘧啶( t m p ) 等通 过竞争性抑制球虫合成叶酸的酶，是叶酸的抑制剂，干扰虫体的叶酸代谢而影响 核蛋白合成， 由之发挥抗虫作用。胺丙啉的化学结构与硫胺素( v b 3 ) 相似， 是硫胺的拮抗剂，其抗虫作用可能与虫体的硫胺发生竞争性抑制而导致硫胺缺乏 有关，因为在投服胺丙啉时，增加饲料中的v b l 含量会降低胺丙啉的抗虫作用。 第4 页共7 5 页 博士后出站报告 2 抑制核酸合成：核苷类似物，如氟腺嘌呤等嘌呤类抗球虫药，主要影响虫 体对嘌呤、嘧啶的利用，最终使核酸合成减少，使虫体的生长繁殖受阻。 3 抑制虫体内线粒体的功能：喹诺酮类阻碍球虫线粒体内电子传递过程，抑 制线粒体的呼吸，在细胞色素水平上抑制虫体的能量代谢，发挥抗球虫作用。氯 甲吡啶粉与喹诺酮类结构相似，二者配合作用时有协同作用，而且球虫对两药无 交叉耐药性。 4 干扰虫体生物膜的离子转运：离子载体类抗生素能与n a + 、k + 、c a 2 + 等在 虫体内起重要作用的阳离子结合形成脂溶性络合物，协助阳离子进入虫体内，导 致生物膜两边的n a + 、k + 、c a 2 + 等阳性离子梯度变化，破坏细胞内外的正常离子 平衡，使细胞内外形成渗透压差，大量水分进入，最后导致虫体细胞破裂死亡。 1 3 抗球虫药的研制 自1 9 3 9 年莱文h 1 偶然发现磺胺类药物对鸡球虫病有效以来，药物研究者根 据球虫的生长环境、生活方式及其球虫自身的蛋白质结构，对球虫药物进行了分 子设计以达到很好的抗球虫目的。 抗球虫药物的开发越来越多，至今为止已经有几十种药物出现。主要包括磺 胺类药、聚醚类抗生素药、喹啉类药及硝基苯酰胺类药等几大类，主要药物见表 1 1 ： 表1 1 主要抗球虫药使用情况 中文名称英文名称引入年份使用国家 磺胺喹恶啉 呋喃西林 尼卡巴嗪 球痢灵 胺丙啉 胺羟吡啶 丁氧喹啉 甲苄氧喹啉 癸氧喹啉 s u l p h a q u i n o x a l i n e 1 9 4 8 n i t r o f u r a z o n e1 9 4 8 n i c a r b a r z i n1 9 5 5 d i n i t o l m i n e1 9 6 0 a m p m l i u m 1 9 6 0 c i o p i d o l 1 9 6 6 b u q u i n o l a t e 1 9 6 7 e t h y lb e n z o q u a t e 1 9 6 7 d e c o q u i n a t e 1 9 6 7 第5 页共7 5 页 美国 美国 英国 英国 英国 英国 美国 英国 英国 博士后出站报告 1 4 耐药性产生的机制 随着人们对这些抗球虫药的应用，研究者逐渐发现长期使用一种药物会产生 抗药性，研究发现几乎每一种药物的长期使用都会产生抗药性。 现代理论认为，耐药性的产生是在药物的选择压力下，由原本据存于球虫群体 中的突变个体多次重复选择的结果。自发现球虫的耐药性以来，许多学者就其产 生机制从细胞、亚细胞水平、代谢水平及分子水平三方面进行了深入研究【5 1 1 4 1 从细胞、亚细胞水平看 球虫受到抗球虫药的作用，其内部结构发生一系列变化，线粒体发生膜性漩涡 或形成髓鞘样结构，内质网、高尔基体含水量增加，细胞膜及核膜模糊或破损，而在 同样的药物浓度下，耐药虫株因虫细胞膜和细胞器已发生结构或功能的改变，能够 全部或部分抵御药物对其造成的损伤，不能造成死亡而生存下来。 1 4 2 在球虫的代谢水平上看 在药物长期作用下，球虫改变了代谢途径，用其它的代谢方式代替原来的代谢 方式，避开了抗球虫药的作用位点； 球虫通过代谢变化，降解或破坏药物的分子结构或功能基团，从而使药物失去 作用；球虫通过代谢途径变化对其本身进行修饰加工，并且调动自我防御机制，延 缓或抑制药物侵入其内部，从而使药物失去其应有的活性。 第6 页共7 5 页 博士后出站报告 1 4 3 从分子水平上看 细胞的遗传物质是d n a ，d n a 复制时，由于某种原因造成个别碱基配对不准， 发生基因突变，导致遗传信息的微弱改变。基因突变多数是有害的，尤其在机体处 在原来的环境中，当突变发生在处于新的不利于生物生存或繁殖的环境中时，就有 助于生物体对新环境的适应，同样，球虫也有这样的突变特性，在抗球虫药物存在 条件下有些突变个体反而对球虫生存和繁殖有利，而没有突变的个体则会被抑制 或杀灭。经过多次这样的过程，就产生了对球虫药的耐药性。这也是耐药性形 成的根本机制。 1 5 耐药性的延缓或解决措施 1 5 1 合理用药是延缓耐药性产生的有力措施 到目前为止，用于抗球虫的药物多达5 0 余种，根据各药的特点以及耐药性产生 情况，合理应用这些抗球虫药物，可延缓耐药性的产生，延长药物的使用年限。 ( i ) 联合用药在同一个饲养期内并用两种或两种以上抗球虫药通过药物间的 协同作用，即可延缓耐药虫株产生，增强药效，又可扩大抗球虫谱。杨茂生【6 】试验了 克球粉+ 莫能菌素，地克珠利+ 胺丙啉，氟苯胍+ 呋喃唑酮联合使用，指出其效果强于 每药单独使用。联合用药应因地制宜，p e c e l u n a s 等通过大量试验指出，同几种药物 联合使用，在不同的地区有不同的效果。 ( i i ) 穿梭用药在同一饲养期内，换用两种或三种性质不同的抗球虫药。具实施时， 要在球虫病高发阶段使用高效抗球虫药，低发阶段使用低效抗球虫药。为了避免 虫株对所用的药物同时产生耐药性，鸡场应有计划地更换穿梭用药方案。 c h a p m a n ：l 报道了将尼卡巴嗪、常山酮和氯苯胍穿梭使用能保证增重率，同时还促 进鸡群对球虫产生免疫力。 ( i i i ) 轮换用药季节性地或定期变换用药，每隔3 个月或半年改换一种抗球虫药， 目的是避免耐药性虫株出现。但不要改用作用机理和作用峰期相同的药物，以免 产生交叉耐药性或变换用药后效果不明显。 1 5 2 新药研制 第7 页共7 5 页 博士后出站报告 近年来，随着生物化学，细胞生物学和分子生物学等技术的发展，对药物和球 虫的研究取得较大的进展。药物作用机制和球虫耐药机制的阐明，为新药的开发 提供了思路。a l l c o c c o 等研究了双间硝基苯二硫( n i t r o p h e n i d e ) 的作用机制，指出可 研制新药作用于球虫的甘露醇循环来控制球虫病。另外，球虫的生物学特征以及 虫体内酶功能的研究也为球虫病的防治找到了新的方法。w i l l i a m s s l o , 为艾美耳 属球虫的三种酶可能成为化学治疗的靶点，尤其是羟丁酸脱氢酶的发现证实了脂 肪酸的抗球虫活性。 1 5 3 疫苗的作用 疫苗是防止鸡球虫耐药性产生的另一有效措旅，这项措施对于防治蛋鸡球虫 病更为重要。自发现球虫病康复鸡能建立很好的免疫保护以来，疫苗的研制工作 一直在开展着。目前，世界上已注册的球虫苗有四种：美国的强毒活苗c o c c i v a c ，加 拿大的强毒活苗l m m u c o x , 一- 者是中熟系；英国的弱毒活苗p a r a c o x 和捷克的弱毒活 苗l i v a c o x , 属早熟系。国内索勋于1 9 9 6 年推出晚熟系苗e i m c r i v a c 和早、中、晚熟系联合球虫苗e i m e r i v a cp l u s 。 d a n f o r t h e o l h 正实用活卵囊免疫鸡能很好的控制球虫病，而且在增重，饲料转化 率方面与抗球虫药相似。索勋在实验条件下观察了强效艾美耳牌球虫苗的免 疫效果，指出免疫鸡群对大剂量卵囊攻击有很强的抵抗力。w i l l i a m s 报道了球虫苗 p a r a c o x 的安全性。并报道其在不同国家运用的效果，指出p a r a c o x 为安全高效的球 虫苗。 1 6 展望 耐药性的产生是鸡球虫病防治的一大障碍，它越来越引起人们的关注，许多专 家已尝试着从不同的角度来延缓和解决耐药性的产生，虽取得了一些成绩，但还有 许多问题有待解决，如新药开发费用高，中草药成分消化和吸收困难，强毒苗的接 种剂量难以确定，弱毒苗的致弱途径繁琐，基因工程苗保护性抗原的提取以及其耗 时、耗力、耗资巨大等。然而，随着生物化学，细胞生物学以及分子生物学等技术 的发展，随着球虫生物学特性、代谢机制和耐药机制的明了，有目的地开发高效、 低毒、广谱的抗球虫新药，以及中草药有效成分的提取，安全、有效的基因工程自 和核酸疫苗的研制将会实现。如果保护力强的基因工程苗研制成功，单独使用疫 第s 页共 页 博士后出站报告 苗就可以控制鸡球虫病的话，将彻底解决耐药性和药物残留问题。 1 7 选题意义 喹啉类药物是2 0 世纪6 0 年代开发出的药物，本类药物均难溶于水，内服吸收 少，毒性小，其抗虫作用与粉末颗粒大小有关，颗粒越细作用愈好，它的抗球虫 作用的机理是破坏球虫线粒体内细胞色素体系的电子运输，一般制成的颗粒残留 量极低，在肝中浓度较高，对鸡的各种球虫均有效。国内外现今常用的药物有甲 苄氧喹啉、癸氧喹啉、乙羟喹啉、丁氧喹啉等。 在喹啉类药物中尤以甲苄氧喹啉、癸氧喹啉使用最多，药效较好，工业化也 较早；国内尚未见这两种药物的合成报道，我们对其合成工艺进行了研究，希望 得到适宜于工业化、成本较低的合成路线，以实现其工业化生产。 第9 页共7 5 页 博士后出站报告 第一部分甲苄氧喹啉的合成研究 甲苄氧喹啉的化学名为4 - 羟基一岳丁基- 7 一苄氧基喹啉- 3 一羧酸甲酯( 化合物i ) ， 结构如f i g u r e1 - 1 所示。 瓣咖吼 i o h 黝毗c 3 h 7 坳 f i g u r e1 - 1 甲苄氧喹啉为白色或淡褐色，难溶于水，故其抗球虫作用与粉末颗粒大小相 关，颗粒愈小作用愈好，因而一般制成1 8 微米大小的颗粒应用。它可用于预防 鸡的盲肠、毒害、堆型、布氏和几种艾美尔球虫。主要通过破坏球虫线粒体内细 胞色素体系的电子运输，从而抑制球虫第一代无性繁殖期孢子体的生长繁殖。本 类药物的活性高峰期是球虫子孢子期( 周期第1 天) ，在接触球虫第一天开始饲 喂加药饲料才能获得最大效果。本类药吸收量少，毒性低，组织残留量低，因难 以完全抑制卵囊产生，故易产生耐药性，因此常作短期用药。主要用于肉用仔鸡。 甲苄氧喹啉全合成路线可分为两部分：首先是中间体3 苄氧基- 4 丁基苯胺 ( 化合物i i ) 的合成，其次是其化合物l i 与甲氧甲叉丙二酸二甲酯缩合成环合成 甲苄氧喹啉。 第一章3 苄氧基4 丁基苯胺的合成研究 1 1 文献报道合成路线 关于中间体3 苄氧基- 4 丁基苯胺的合成路线文献报道很少，仅有一篇专利 报斟“1 ，以间基苯酚( 1 ) 为原料，通过酰化酯化、f r i e s 重排、催化氢化还原、 苄基化反应、水解等步骤得到产物3 苄氧基- 4 丁基苯胺( 1 i ) 。其路线如s c h e m e 第1 0 页共7 5 页 博士后出站报告 h 9 呲一刚乒d 2 凡一 c 。“矿罐瓷h 8 百c s 鼍 o 3 4 1 2 合成路线机理分析 s c h e m e1 - 1 1 2 1 制备n - ( 3 丁酰氧基苯基) - 丁酰胺( 2 ) 的机理 由间氨基苯酚( 1 ) 制备化合物2 的过程目的有二，其一是酚羟基的酯化， 其二是氨基的保护。通常的酯化反应、酰胺化反应可以用相应的酸、酰氯、酸酐 作为反应试剂，但用酸时一般需加脱水剂来提高收率，且有些时候后处理比较麻 烦，因而这种反应使用的试剂一般用酰氯、酸酐。这类反应所用溶剂比较广泛， 常用溶剂为非质子性极性溶剂。这类反应机理为亲电反应，以酰胺反应为例”， 机理如图2 - 3 ： r一旷cx、rnh2一r冀反一rh0x r n h h xr + e 乙x - - r 一芒一n h r +y i i _ i h 2 r 图2 - 3 酰化机理 对于文献所示反应，r 代表丙基( p r ) ，r 代表间羟基苯基( c 6 l - h o h ) x 代 表氯原子；酚羟基反应机理与之类似。 1 2 2 制备n - ( 3 - 羟基4 - 丁酰基苯基卜丁酰胺( 3 ) 机理 第1 1 页共7 5 页 博士后出站报告 由化合物2 制备化合物3 的反应是著名的f r i e s 重排反应，属于芳香族重排 的一种【嘲。 芳香族重排是指迁移终点为芳核的重排反应。芳香族重排最常见的形式如 f i g u r e1 - 2 ： 臼一 x h x h y + 臼 y f i g u r e1 - 2 f i g u r e1 - 2 中迁移起点x 以氮、氧最为常见。芳香族重排有的是分子间过 程，也有是分子内过程，如果是分子问过程，反应像普通的芳香族取代反应一样； 如果是分子内过程，迁移基y 没有完全自由，重排过程和x 保持一定联系，因 此最可能进入邻位。所以，根据产物中y 进入位置，有助于识别重排是在分子 内还是分子间进行。 迁移基迁移至芳核上，结果取代了芳核上的氢，所以芳香族重排可以看作是 芳香族取代反应，重排机理也可以分成亲核取代和亲电取代两类。 f r i e s 重排是迁移基作为亲电试剂向芳核作亲电进攻，所以属亲电重排反应。 它是有酚酯重排成为酚酮，而酚酮一般不能用付克酰基化反应制备，f r i e s 重排 所用催化剂为一些l e w i s 酸催化剂及一些质子酸。以无水a i c l 3 为例，其反应过 程为：a i c l 3 先与酯形成络合物，使酰基与氧之间的键变弱，发生异裂，生成苯 氧负离子和酰基碳正离子【14 1 如f i g u r e1 - 3 ： f i g u r e1 - 3 o r 少+ 是一个亲电试剂，可与芳环发生亲电取代，反应后水解，得到f r i e s 重 排产物酚酮，如f i g u r e1 - 4 ： 第1 2 页共”页 。少 3 + 讹臼一 b 博士后出站报告 一r + o hoo h 臼c ：臼 o = 6 一r f i g u r e1 - 4 按照上述机理，f r i e s 重排可以得到两种产物，即羟基的邻位和羟基的对位。 两种产物的比率与反应条件和本身结构有关。如温度条件的影响，高温容易生成 邻位产物，低温容易生成对位产物”5 1 ，因为邻位产物形成氢键六元环，在高温 下比较稳定如f i g u r e1 - 5 。 f i g u r e1 - 5 对于我们所制备的化合物3 而言，结构影响占很大比例，由于位阻的影响， 重排产物几乎没有对位产物，提高温度可以加快反应速度，当然这对于重排位置 还是有利的。 由于反应物和催化剂最初形成的是络合物，所以催化剂和反应物的比例至少 需要1 ；1 ，反应用催化剂量，最好是酚酯与催化剂的比例为l ：2 ，溶剂一般多 用硝基苯，其它如四氯乙烷、氯苯、二硫化碳【1 6 1 等，也可不用溶剂 1 7 4 t 目。不用 溶剂时有时难于搅拌反应，可以加无机盐，降低混合物的共熔融点，以便于反应 搅拌【1 9 1 。催化剂大多是金属卤化物，如a i c l 3 ，s n c h ，t i c h ，z n c l 2 ，也有用对 甲苯磺酸，多磷酸，h f ，b f 3 等作催化剂眵0 1 。 1 2 _ t 制备n - ( 3 羟基4 - 丁基苯基) - 丁酰胺( 4 ) 的机理 由化合物3 制各化合物4 的反应为羰基还原为亚甲基的过程。 羰基化合物还原成亚甲基的反应有如f i g u r e1 - 6 ： ：。+ z h ：一秒h 2 r + h 2 。 r 一 。 f i g u r e1 - 6 虽然机理尚未清楚与确定，但有一点已经明确。即在氢解过程中，并不是先 第1 3 页共7 5 页 一 9=薹 + 扩 博士后出站报告 加氢成醇，然后在氢化成烃。醇的氢解比羰基化合物更困难。有些催化剂对羰基 化合物加氢成醇较难而氢解成烃反而较易。如果一个催化剂活化中心颇弱，不足 使羰基充分活化吸附，但依靠多个活性氢的同时进攻亦会达到氢解的目的。根据 近年一些实验所提出的各种机理【2 1 】，其中大多包含如下一个吸附中间体如f i g u r e 1 - 7 ： r r - c - o h i m f i g u r e1 - 7 要把它氢化成烃而不是醇，显然至少需要双氢基团的进攻，并且要能克服吸附碳 原子上基团r r 的空间阻碍，如果只靠但氢中心的进攻，产生的就是醇而非烃。 此外，碳原子上的基团的空间阻碍越小，氢化成烃的趋势亦将增大。 实验事实是，含多氢基团颇少的n i ，可使酮定量地加氢成第二醇 2 2 1 ，而用 p t ，p d ，由于多氢基团颇多，就使大部分醛，酮还原成烃，并且r u 对羰基还原 也很活泼【2 ”，尤其对于含有长链烷基及苯基r 的r c o r ，它的氨解和卤代苯的 去卤，以p d 催化剂的趋势最大阱吨5 1 。这显然由于p d 含有很多嵌入式多氨基团 所致，它能克服空间位阻，发挥多氢中心的作用。 p t ，p d 若用喹啉部分中毒后，破坏了多氢基团的形成，而只保留了双氢基 团，应可使羰基还原成醇，而不产生烃。 有时候，反应分子的结构本身所引起的空间位阻会妨碍多氢基团的进攻，从 而阻止了氢解。例如c 6 h 5 c o r 在p t ，p d 上都易还原成烃，但 c 6 h 5 c o c h 2 c h ：c o o h 却只加氢到醇为止闭这由于此化合物有形成环状结构的 趋势，妨碍了多氢基团的进攻与适应性所致。如f i g u r e1 - 8 ： d 。 f i g u r el - 8 一般来说，羰基还原为亚甲基的过程为低压氢化过程【2 7 l ，催化剂用量为还 原原料的5 1 0 。催化氢化有时不用溶剂，但大多数反应都是在溶剂中进行， 这样催化剂分散得好些，便于使反应物和氢气接触。溶剂能影响催化剂的表面 状态，因此也影响催化剂的活性。低压氢化常用的溶剂有乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 第1 4 页共7 5 页 博士后出站报告 水、醋酸等，使用酸性溶液能加快氢化速度，所以氢化还原中醋酸溶剂中催化剂 的活性比较高。另外对于具体的反应，其反应速度可通过增加氢气压力、加大催 化荆用量或提高反应温度来加快。 1 2 4 制备n - o 苄氧基4 丁基苯基) 丁酰胺( 5 ) 的机理 化合物4 有酚类结构，酚类羟基上的氢原子较一般羟基活泼【2 引，这是由于酚 羟基中的氧原子上的未共用电子对所在的p 轨道与苯环电子上的轨道形成p - z 共轭体系，氧上电子云密度向苯环转移( 离域) 而降低，导致o - h 之间成键的 电子更偏向于氧，有利于氧原子离解为质子，离解后的苯氧负离子由于共轭效应 的结果，氧原子的负电荷分散到整个共轭体系中，使苯氧负离子稳定。 由以上分析可知化合物4 与氯化苄的反应为一般的亲电反应，当然我们也可 以把反应试剂换为溴化苄，考虑溴化苄较贵，一般工业上用氯化苄：所用催化剂 一般为一些碱性化合物，如n a 2 c 0 3 ，n a o h 等；也可以先把酚类化合物做成酚钠 盐后与氯化苄反应。如果反应物中带有对强碱敏感的基团，则不易用强碱做试剂， 对于我们所做反应既是如此。所用溶剂为极性溶剂，因为极性溶剂有稳定离子的 作用。如丙酮、丁酮、d m f 、d m s o 等溶剂。 1 2 5 制备3 - 苄氧基- 4 一丁基苯胺( h ) 的机理 此步反应机理与第一步反应基本相同，不同的是催化剂，此步反应要用碱作 水解试剂来加速反应的进行，溶剂一般用极性溶剂，如乙醇等。 1 3 新合成路线的设计 1 3 1 文献路线的分析 我们蕈复了文献合成路线，得到了化合物i i ，同时也发现很多问题的存在。 对于文献合成路线，f r i e s 重排反应在无溶剂条件下反应的，反应后期搅拌困难， 后处理麻烦；在氢化还原羰基时，所用催化剂为p d c ，催化荆用量较大，由于 p d ，c 比较昂贵，对于整个化合物的制备来说成本比较高；用此催化荆还原时， 还有其它副产物的生成，不易分离产物，导致产率下降。针对以上问题对合成路 线进行了一些改进尝试。 第1 5 页共7 5 页 博士后出站报告 1 3 2 新路线设计( 一) 在开始设计路线时，我们采用以间甲氧基苯胺为原料，直接进行付克烷基化 反应，后与氯化苄反应，最终得目标产物。其路线如s c h e m e1 - 2 ： i i s c h e m el - 2 在第一步付克烷基化反应中，曾有类似文献四1 报道，理论上应该可以生成目 标产物，但在进行的很多实验如温度变化、溶剂变化中几乎未见有目标产物生 成，于是放弃该尝试。 1 3 3 新路线设计( 二) 其后我们在文献报道的基础上，对反应进行改进并取得了成功。特别是在重 排和羰基还原步骤中，使其操作简单，收率提高。 在设计路线时，羰基还原为亚甲基的过程是重要步骤。 1 3 3 1 羰基还原为亚甲基的方法 一般来说，对于羰基还原为亚甲基的方法除了上面所述的催化氢化外，还有 另外两种常用的方法：锌汞齐和盐酸还原、联氨还原法。当然还有其它特殊的还 原方法，如锂的氨溶液法，氢化锂铝还原酰胺羰基的方法等。为了设计路线，下 面是对这些方法的简单介绍： 1 锌汞齐和盐酸还原法， 此法可以使羰基还原成亚甲基，是一种专用的还原剂，它是由c l e m m e n s e n 发现的，也被成为c l e m m e n s e n 还原法【3 0 l ，它在合成高分子量烷烃，芳烃，芳族酸 等方面有很多的应用。该方法是将大大过量的锌汞齐和浓盐酸放在圆底烧瓶中加 入共溶剂或不互溶的溶剂，再加进被还原的有机物，回流几个小时，在回流时， 常补加进一些浓盐酸，提取和纯化产品也比较方便。 由于有机化合物在浓盐酸中都难于溶解，反应常在共溶剂如醋酸、乙醇、二 氧六环等存在下进行；产物有时包在锌汞齐外面，使反应难于继续，可以在甲苯， 二甲苯之类与水不互溶的溶剂存在下反应；反应中盐酸一般为浓盐酸，有时还通 入氯化氢气以维持高浓度，一般来说，盐酸的浓度高，产物的纯度就比较好。 第1 6 页共7 5 页 渤 博士后出站报告 2 联氨还原法 联氨具有很强的还原性，在无机化学上早就有人应用它做还原剂，但是在有 机化学方面，联氨还原的重要意义，认识的比较晚。直到1 9 1 1 年和1 9 1 2 年，凯 希涅【3 1 6 1 和吴尔夫吲分别以腙在碱性介质中加热得到烃，发现了还原羰基为亚甲 基的方法，才引起重视。 目前联氨的还原作用，有下列三个方面：凯希涅一吴尔夫黄鸣龙法嘲：联氨催 化还原法口4 】；联亚氨还原法瞵1 ，在这里我们主要讨论凯希涅吴尔夫黄鸣龙法还 原羰基为亚甲基的方法。 凯希涅一吴尔夫黄鸣龙法是把醛或酮、联氨( 水合物) 、氧氧化钾和乙二醇 ( 或- 7 - 醇) 一起在常压下加热，先蒸去水，再在1 9 5 c 蒯n 热二到四小时， 即得高产率得还原产物p 6 1 此还原法的机理【3 7 1 是醇钠或氢氧化钾首先和腙反应生 成腙负离子，腙负离子经氢原子移位转变为偶氮负离子，随即失去氮形成碳负离 子，随即形成碳负离子，碳负离子取得氢正离子而成烃，过程如f i g u r e1 - 9 ： c = n n h ：+ p 一 c n 浦需+ b h r i 。 ： c n 一鼽r 一 一n e n r c i n e n r 一昌+ n ：r c n = + r 一铲 + n 2 ll r 斗一r f i h + 售 f i g u r e1 - 9 此法要注意的是反应中避免腙和试剂中含有水，或是在分解反应发生前尽量 除尽水。水的存在使部分的腙发生水解得到酮或醛，酮或醛再和其余的腙反应生 成胫，胫不能分解成烃，因而降低产率，如f i g u r e1 - 1 0 。 c 一”印一c 一。+ h 2 n - - n h 2 博士后出站报告 c 一。+ c n - - n h 2o c n n c + 啦。 f i g u r e | - 1 0 关于从羰基化合物制各腙的方法很简单，即把等当量的羰基化合物和联氨水 合物在溶剂中加少许醋酸回流即得，溶剂可用乙醇。 凯希涅法是把腙滴加到加热着得氢氧化钾与少量铂素磁催化剂得混合物 内，直接蒸出还原产物。铂素磁的制法是把素磁片敲碎，侵在氯铂酸溶液中， 取出烘干后，煅烧到氯铂酸分解完全即可。 吴尔夫法是把腙和乙醇钠( 无水) 放在封管中加热若干小时，启封后倒到水 中，水汽蒸馏或滤出产物进行纯化。 黄鸣龙法是把氢氧化钾先溶于溶剂内，加入羰基化合物和联氨的水溶液，溶 剂可用乙二醇，二乙二醇和三乙二醇，回流后，慢慢蒸去水分，提高温度，维持 到反应完全，冷后倒到水里，再视反应产物的性质分离纯化。 1 3 3 2 设计新路线 根据以上羰基还原为亚甲基的分析，由于锌汞齐法和联氨还原法中有酸和碱 的参与，而我们所做产品中间体中有对酸碱敏感的基团( 酰胺) ，如果直接按原 路线步骤进行还原反应的话，就会把氨基的保护基团水解掉，失去保护作用，因 此，在还原之前，应该让化合物3 先与氯化苄反应，使氨基的保护起到作用，而 后可以进行还原水解。而又由于锌汞齐法所用盐酸较多及毒性很大的汞，对环境 污染很大，此法不易采用，因而我们采用了联氨法还原羰基为亚甲基。新路线设 计如s c h e m el - 3 。 从化合物1 制备化合物2 的过程文献中使用的溶剂是乙酸，f r i e s 重排没有使 用溶剂对于从1 到2 的过程，使用乙酸溶剂对设备腐蚀比较厉害；f r i e s 重排不使用 溶剂时反应到最后难于搅拌，在工业化操作时难于实现，对设备损害比较大，而 文献也有报道使用溶剂的例子，因此，对于前两步反应我们可以选用同一种溶剂 来实现反应，并且第一步反应结束后不需要分离直接进行下一步，减少了工业化 的烦琐操作。这样操作对收率的提高也有作用。本路线设计中我们选用邻二氯苯 第1 8 页基竹页 博士后出站报告 作溶剂，因为二氯苯是沸点较高的溶剂，并且不与反应体系内的其它物质起副反 应，可以满足前两步反应的要求。 s c h e m el - 3 从化合物6 到7 的过程是水解过程；从7 制备i i 的过程我们采用水合肼还 原，用二乙二醇作溶剂回流下还原，k o i - i 作催化剂。考虑到还原过程中有强碱 作催化剂，水解过程也可以用强碱作催化剂，所以两步反应有可能可以合并成一 步反应进行，这样避免了原料的消耗，操作步骤也有减少，也可以减少操作步骤 中产品的损失，即可以提高收率。 1 4 实验研究 1 4 1 制备n ( 3 - 丁酰氧基苯基) 丁酰胺( 2 ) 的实验研究 h d n 竖唑刚凡q 兄c 。m 1 2 ” 文献以间氨基苯酚为原料，以乙酸为溶剂，乙酸酐为酰化试剂，得到的收率 为9 5 。我们对此进行了改进，得到的收率为9 6 7 。 在制备化合物( 2 ) 时，采用间氨基苯酚为原料，丁酰氯为酰化试剂进行反 应，由于此反应放热较多，不能一次性加入丁酰氯，可以采用滴加的方法投料。 在反应中产生的氯化氧气体较多，采用三乙胺作为缚酸剂加到反应体系中。在选 第1 9 页共7 5 页 一 = o 、 七 h川=n 。 d 。0 譬呷弹 1 一 = j 型 = o ， 吖f 印 博士后出站报告 用反应溶剂时，开始选用了l ，2 二氯乙烷。操作如下： 向反应瓶中加入问氨基苯酚、l ，2 二氯乙烷、三乙胺，后开始慢慢滴加丁 酰氯，滴加完毕后回流下反应几个小时，冷却至室温，过滤，滤液用稀碱液，稀 酸液，水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状棕红色液体，即为 目标产品。 t l c 跟踪检测反应进行3 小时基本进行完全。 采用上述操作步骤我们对问氨基苯酚与丁酰氯摩尔比对反应产率的影响作 了研究，数据见t a b l e1 - 1 。 t a b l e1 - 1 间氨基苯酚与丁酰氯摩尔比对反应产率的影响 从t a b l e1 - 1 可以看出：当间氨基苯酚与丁酰氯摩尔比为t ：2 2 时为最佳选 择。 在完成第二步实验时，发现所用的溶剂邻二氯苯也可作为第一步反应的溶 剂。采用邻二氯苯作溶剂时，可以升高温度来加快反应速度，在1 4 0 c 左右反应， t l c 检测发现2 小时反应即可进行完全，收率并无降低。另外用邻二氯苯作溶 剂也给操作带来方便，干燥后可以不浓缩就可进行第二步反应。 改进后操作步骤为；在反应容器中加入间氨基苯酚、三乙胺、二氯苯，开始 滴加丁酰氯，3 0 m i n 左右加完，升温至1 4 0 ( 2 左右保持2 小时，后却至室温，过 滤，滤液用稀碱液，稀酸液，水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤得产品溶液， 直接用于下步反应。 1 4 2 制备n ( 磁基4 丁酰基苯基) 丁酰胺( 3 ) 的实验研究 叫乒8 o 第2 0 页共7 5 页 h 3 c v o h n 一 h 博士后出站报告 开始进行这个这步实验时，采用文献做法直接把三氯化铝加到化合物2 中进 行重排反应。操作：将化合物( 2 ) 预热至6 0 左右后加入三氯化铝，加完后迅 速升温至1 4 0 c 反应5 小时。降温至1 0 0 c 左右开始加入l ，2 二氯乙烷，回流下 使固体反应物溶解，溶解完毕后。冷却至室温，将其倒入冰水和浓盐酸的混合物 中，过程中保持温度低于2 0 ，混合物于o 5 下搅拌3 0 m i n ，过滤，滤饼水 洗，5 0 下干燥即得产品。 如果在反应后期直接加入稀盐酸进行水解，则会因温度过高导致化合物( 3 ) 上的酰胺基团水解，而很少得到甚至得不到目标产物。 对于上述实验操作，由于在反应后期，络合物粘度很大，难于搅拌，给操作 带来很大麻烦；因此我们又对实验方案进行了改进，根据三氯化铝和氯化钠在 1 4 0 形成共熔物，可以在反应体系按一定比例加入氯化钠丽使搅拌容易。这样 做虽然可以使反应时操作方便，但是在加入l ，2 二氯乙烷后处理时同样搅拌困 难，所以希望找到一种反应溶剂解决这些问题。 开始选了硝基苯、1 ，1 ，2 ，2 - 四氯乙烷作反应溶剂，虽然重排能够进行， 但收率都比较低，即使延长时间也是如此( 见t a b l ei - 2 ) 。后来用邻二氯苯作溶 剂时发现效果比较好，并且产率较高，同时邻二氯苯也可作为第一步的反应溶剂。 给反应操作带来很大方便，减少能耗。 改进后的实验操作步骤：将化合物( 2 ) 加入到邻二氯苯中( 或者是第一步 的产品溶液) ，预热到6 0 c 左右，加入一定量的无水三氯化铝，迅速升温至1 4 0 ( 7 左右反应5 小时，将反应液倒入3 0 ( 2 的稀盐酸中，搅拌，过程中保持温度低于 5 0 c ；降温至5 下搅拌3 0 m i n ，过滤，滤饼水洗，干燥，即得产品。产品不必 精制直接进行下步反应。也可用乙酸乙酯和石油醚结晶得高纯度产品。 t a b l el - 2不同溶剂下重排反应收率 1 4 3 制各n 一( 3 一苄氧基4 丁酰基苯基) 丁酰胺( 6 ) 的实验研究 第2 l 页共7 5 页 博士后出站报告 c 。“r o 3 p h c h 2 c l 在进行化合物3 与氯化苄的反应中，开始我们选用d m f 做溶剂，t l c 检测 发现有少量副产物生成。其它条件不变，我们又分别采用了丙酮、丁酮、d m s o 作溶剂进行了反应，发现用丙酮，丁酮作溶剂时，副产物很少，但反应比较慢， 用d m s o 作溶剂时，虽然反应