糖尿病治疗——三重奏到八重奏课件.ppt

从三重奏到恶兆八重奏:新的2型糖尿病治疗模式,三重奏,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,2型糖尿病自然病程,肥胖-糖尿病低INS,DeFronzoJCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006,研究方法:OGTT和胰岛素钳夹,VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudy,血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）,葡萄糖AUC(mmol/L120min),胰岛素AUC(pmol/L120min),OGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITIONIndex处置指数),INS/GLUIR,非肥胖,2-小时血糖(mg/dl),2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性,LnI/GIR(ml/minkgFFM),Ln2h-血浆葡萄糖(mg/dl),r=0.91p0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%,糖尿病周围神经病变(%):,在IGT人群发病率5-10%,DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008,IGT人群微血管并发症发病率,糖尿病视网膜病变(%):,小结,具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗细胞功能丢失80%糖尿病视网膜病变发病率10%,IGT个体:,2型糖尿病细胞衰竭的预防,必须早期干预(IGT/IFG),应该针对已知的促进细胞衰竭的病理机制进行干预,2型糖尿病的发病机制,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系,DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989,对照,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,1985,高血糖,协调的四重奏,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,不协调的四重奏,胰岛素分泌减少,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案,胰岛素分泌受损,高血糖,噻唑酮类,GLP-1类似物,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,平均HBA1c(%),时间(年数),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS352:837-853and853-865,1998,UKPDS:磺脲类July30,2007,CI=0.55-1.02,危险比=0.75,吡格列酮(治疗1.5年)抑制2型糖尿病颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展,Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008,Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006,TRIPOD(52%),ACTNOW(81%),DREAM(62%),TZDs预防IGT进展为2型糖尿病,PIPOD(62%),筛查人群总数(n=1850),安慰剂(n=299),IGT*(n=602),吡格列酮(n=302),*采用单次OGTT(2-小时血糖=140-199mg/dl)进行诊断,累积危险比,#atrisk安慰剂299吡格列酮303,时间:月,HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p0.00001,进展为糖尿病的时间,10,20,40,50,安慰剂,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215220,30,6.8%每年,1.5%每年,0,需要治疗的例数,预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗23例IGT个体1年,艾塞那肽(BYETTA),艾塞那肽对HbA1c的疗效时程,时间按(周数),DHbA1c(%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰剂-对照试验,Dataonfile,AmylinPharm,DeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005,艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响,可评价的餐耐量队列,基线体重,220lbs,215lbs,220lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰剂BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137),开放标签延长期,安慰剂-对照试验,时间(周),D体重(lbs),艾塞那肽对体重的影响,D甘油三酯(mg/dL),DHDL-C(mg/dL),治疗82周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化,下降体重四等分级,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降体重四等分级,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀对HbA1c的影响：与基线相比的变化(HbA1c8.0%),DiabetesCare29:2638,2006;ClinTher28:1556,2006;Diabetolgia49:2564,2006,-1.0,-0.5,0,无药物治疗,二甲双胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,脂解作用增强,葡萄糖摄取减少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低,Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,2001,20,15,10,5,0,时间(分钟),GLP-1(pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,进餐,P7.0%,研究设计12周双盲安慰剂对照,观察指标,(i)达格列净:2.5,5,10,and50mg/day(ii)二甲双胍XR:1500mg/day(iii)安慰剂,空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1c,ListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008,达格列净对HbA1c的影响,HbA1c的下降幅度(%),达格列净:尿糖和代谢影响,尿糖=52-85g/天降低空腹血糖=16-30mg/dl降低餐后血糖=23-29mg/dl降低体重=2.2-3.2kg(2.5%-3.4%)增加尿量=107-470ml/天,恶兆的八重奏,2型糖尿病的治疗,(1)将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷(2)应该基于已知的病因性异常，而不是简单的基于降低HBA1c(3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗,ADA治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,ADA治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,等级1,等级2,基于病理生理机制的(DEFRONZO)治疗模式,生活方式干预+三联药物治疗:二甲双胍+噻唑酮+艾塞那肽,两种治疗模式的比较