（林产化学加工工程专业论文）辛弗林及其类似物的合成研究.pdf

摘要 本文以苯酚和苯为原料，合成了p 肾上腺素激奋剂辛弗林及其类似物2 二乙氨基一1 苯基乙醇，该化合物的合成研究国内未见任何报道。 2 氯1 七l 一羟苯基) 乙酮和2 溴1 一( 4 一羟苯基) 乙酮是合成辛弗林的重要中间体。分别采 用酚羟基先保护后酰化和直接酰化法制备2 氯1 ( 4 一羟苯基) 乙酮。在三甲基苯氧基硅与氯 乙酰氯酰化过程中，在三氯化铝催化条件下，硅醚键( s i o ) 发生部分脱落，使得乙酰化产 物中含有6 9 3 的氯乙酸苯酯，而目标产物2 氯一1 ( 4 羟苯基) 乙酮的含量仅为1 1 4 。而 苯酚直接酰化法，先得到2 氯1 ( 4 氯乙酰氧基苯基) 乙酮，重结晶纯化后产品纯度为 9 8 8 5 ，熔点1 0 5 2 1 0 6 5 ，结晶得率为7 7 6 ，该中间体经5 n | a o h 溶液水解后，再 经过酸化和无水乙醇重结晶，得到2 氯1 ( 4 羟苯基) 乙酮为浅黄色针状结晶，得率为 5 5 6 ，熔点为1 4 9 5 1 5 1 4 ，产物结构通过g c m s 和1 h n m r 表征。 苯酚经乙酰氯酯化后，得到的乙酸苯酯在无水三氯化铝催化下发生傅克重排，生成 邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的混合物，经水蒸汽蒸馏后得到的对羟基苯乙酮经溴化得 到2 溴一1 ( 4 羟苯基) 乙酮。确定了对羟基苯乙酮适宜的合成工艺：乙酸苯酯：三氯化铝 = l ：2 5 ( m o l ，m 0 1 ) ，反应温度1 4 0 ，反应时间l h ，产物得率为5 2 7 。溴化反应合适的工 艺条件为：溴化铜：对羟基苯乙酮= 2 1 ：l ( m o o i ) ，反应温度6 5 7 0 ，乙醇为溶剂，反 应时间2 5h 。2 溴1 世一羟苯基) 乙酮得率8 3 7 ，熔点为1 2 9 0 1 3 0 6 ，纯度9 9 7 。 2 一氯1 一( 4 羟苯基) 乙酮或2 溴1 ( 4 一羟苯基) 乙酮与甲氨醇溶液反应，反应物经硼氢化 钠还原后得到目标产物辛弗林。产品得率5 3 6 ，熔点为1 8 4 2 一1 8 6 1 。采用i r 、1 h n m r 等手段确定了产物的结构。 苯经傅一克酰基化反应制备2 氯苯乙酮，再与二乙氨反应并还原后得到2 二乙氨基1 苯基乙醇，得率为8 7 5 。经气相色谱分析，产物纯度为9 8 6 ，采用瓜和g c m s 对产物 结构进行了表征。 本论文较系统、全面的研究了了d 肾上腺素激奋剂辛弗林及其衍生物的合成，为苯 乙醇胺类化合物合成提供了实验基础和理论依据，对苯乙醇胺类药物研究具有重要的药 物学意义。 关键词：辛弗林；苯乙醇胺：p 肾上腺素激奋剂：a 一卤代对羟基苯乙酮；胺化反应 s t u d yo ns y n t h e s i so fs y n e p h r i n ea n d “sa n a l o g a b s t r a c t s y n c p t l r i 鹏觚di t sa m l o g2 0 i e t h y l 锄i n o l p h e n y l e t l l 锄o lw e 陀s y n 吐i s 如db yl l s i n g p h e n o ia n db e n z e 蹈圮s a r i n gm a t e 血l s ，a n dt h e yw e 陀n o tr e l ) 0 嗽di nc i l i 眦b e 如r e 2 c h l o r o l ( 4 _ b y d r o x y p h e n y l ) e t i l 锄。嘴a l l d2 b r o n 玲l ( 4 一h y d r o x y p h e n y l ) e t l i a n o 舱a m e v i t a li i l t e 咖l e d ia _ t e sf o rs ”龋i so fs y n e p t l r i n e 2 - c t l l o r o l 睁h y d l 的x y p h e n y l ) e m 瑚【0 鹏w 弱 p 陀p a r e db ya c e t y l a t i o no ft 1 1 es i i a f 妇d 勰du n s i l a f 慨dp h e n o i b e c a u s eo ft h cu t 出i l i 够o f s i ob o r 吐m ea c e t y l a t i o np r o d u c to ft r i m e t i l y lp h e n y l o x y is i i i c a n ea n dc h l o r o a c e 够lc h l o r i d e w a sam i x t u r ec o n t a j n i n g6 9 3 o fp h e n y lc r oa c l e t a t e 矩d1 1 4 o f2 - c h l o r o l 一 ( 4 一h y d r o x ) r p h e f l y l ) e m 甜1 0 鹏，鲫l di ti sd i 币c u l tt og e th i 咖p u r i t y2 一c i l l o r o l 一( 4 - h y d r o x y p h e n y l ) e t h a n o n e 2 一c t l l o r o l - ( 4 一h y d r o x y p h e n y l ) e m m o n ec 孤b cp r e p 础b yd i r l c 圮ta c e t y i a t i o no f p h e n o l 谢t i lc h l o r o a c e 哆l c l d o r i d e t h ei n t e m l e d i a t e2 一c t d o r o l 一( 4 c h l o r o a c e t o x y p h e n y l ) e t l o n eo b t a m e db yc m o r o a c e t y l a t i o no fp h e n o lc a nb ep u r i f i e db yr e c 巧s t a l l i z a t i o n ，跚dt i 把 p 面t y ， m e i t i n gp o 缸锄d 僦r y s t a l 【礅i o ny e l dw e 9 8 。9 ，1 0 5 2 1 0 6 5 0 c 羽m7 7 6 r e s p e c t i v e i y 2 一c t d o r o l 一( 4 一h y d r o x y p h e n y l ) e t h a n o n c ， al i g h t y e l l o wn e e d l ec o m p o 眦dw 酗 o b t a i n e db yh y d m l y z i n g2 一c 量l l o r o l 一( 4 一c h j o r o a c e t o x ) r p i l e n y l ) e t l l a n o n ew i t h5 a q u e o u sn a o h s o i u t i o m a c i d i f i c a t i o 如a n dr e c r y s t a l l i z a t i o ni na n h y d r 0 i l se t h a n o i ，a n di t sy i e l dr e a c h e d 5 5 6 ，m e l t 堍p o i n t w 私1 4 9 5 1 5 t 4 0 c 2 一c l i l o m l 一( 4 一h y d r o x y p h e n y l ) e t h 觚o n e w 硒 d e t e 嘲i n e db yg c m sa n d1 h _ n m r p h e n y la c e 僦e o b t 乏血e db ye s t e r i f i c a t i o no fp h e n o l 谢ma o e 哆i c l l l o 五d ew a s 删g e di n 也ep r e s e n c eo fa l c bi n t oo r t h o a n dp a r a - h y d r o x y a c e t o p h e n 0 r n i x t u r e ，a n dm eo r t h 0 一a n d p a 豫一p o s i t i o np r o d i l c tc 觚b es e p 础d 胁 l e r l yb ys t e a l nd i s t i l l a t i o n t h es u i t a b l es y n t b e s i s c o n d i t i o l l so fp h y 出d x y a c c t o p h e n o n ew e r ed e t e 锄i n e d ：i n o l a r 谢oo fp h e n y la c c 龇剌c 1 3 l ：2 5 ，删i o nt e m p e r a t u r e1 4 0 0 c ，r e a c t i o nt i n l el 也a n dm ey e l do fp h y d r o x y 习i c e t o p h e n 0 始 r e a c h e d5 2 7 a b r o m o p h y d r o 硒，a c e t o p h e n o n ew 硒o b t a i l l e db yb r o m i n a t i o no fp b r d r o x y a c e t o p h e n o n e 谢t hc u b r t i l es u i t a b l eb r 0 面n a t i o nc o 矗i t i o n sw e r e 嬲f o l l o w s ：e t h 籼l 站 s o l v e 比c u b 呤吣x y a c 咖p h e n o n e2 1 l ( r n o l m 0 1 ) ，r e a c t i o nt e m p e 瑚由鹏6 5 7 0 0 c ，r c a c t i o n t i m e2 5 王l ，a n d l e 埘d ，l e l t i r 塔p o ma i i dp 血够w e r e8 3 7 ，1 2 9 o - 1 3 0 6 0 c 锄d9 9 7 f e s p l c c t i v c l y s y n e p h f i j l ew 勰s 皿h e s i z e db yr 司u c i i 】曙t i l em e t h y i a i ：n i i l a t i o n p f o d u c to f2 c t d o r 0 l 心一h y 如x y p h e n y i ) 一e t i 幽o o r2 - b r 0 i n 0 一l 冰二h y d r o x y p h e 毋i ) 、丽t l ln a b h 4 ，觚d 圮 y i e l do f s 卿胁圮r e h e d5 3 麟，眦l t i n g p o n1 8 4 2 一1 8 6 1 0 c f u m l e n n o r e ，m es t r u c 嘛o f s y n e p i l r i n ew a sc l l a i t e r i z e db y 玳锄d h 一 b e f l z e n ew 必r c t e d 、i n ic i l l o r o a c e t y lc l l l o r i c l et o2 一c t l i o r o a c e t o p h e n o n e ，狮di tw 嬲t i l e n 砌l l a 刷诵t l ld e 岫l 锄ht o2 d i e m y l 锄m 1 p h e n y l e m a l 、i may i c l d8 7 5 甜l dt h e p 嘶锣9 8 6 t h cs t m c t i l w 勰a l s oe x 锄i f l e db y 取觚dg c m s s y n m e s e so fs y n e p h 而岭a n di t sa i a j o gw e r es y s t e m a t i 烈l y m v e s t i g a t e di nt h j sp a p e r ，a n d t 1 1 er e s u b 、v i l lp r o v i d e9 0 0 de x p e 曲e n t a la n dm e 0 巧b 雒e sf o rm ef h r t l l e r 代s e 锄c ho f p h e n 姐e 岫l a m i l l e t y p ec o m p 0 岫d m o r c o v e r i ti s2 l l s 0v e 叮s i g l l i & 疵f o rp h e n y l e t h a n o l 孤曲一t y p ep h 觚m a c e u t i c a ld e v e l o p l e n t p h e n y l e t h y l 绷【l i 】；p a d r e n m i i l i i l c i t a n t ； 伽h a l o g e n p b ，d r o x y a c e t o p t i e n o n e ；锄i i l a t i o n 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行的研究工作 所取得的成果尽我所知，除文中已经特别注明引用的内容和致谢的地方外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果对本文的研究做 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明并表示感谢本人完全意 识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者( 本人签名) ：法目黝刃年月纱日 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一直作为传统的减肥药物有效成分已经使用了很多年。但是经临床试验 证实它们具有引发中风，引起心脏病发作及导致高血压等毒副作用【3 l ，作为膳食补充剂而 被逐步限制和禁止使用。一些以芸香科提取物辛弗林等配制成的不含麻黄素的减肥产品 应运而生。在美国，辛弗林已成为非处方减肥产品的前五种成分之一，每年减肥产品的 膳食补充剂零售额高达1 2 亿美元，而以芸香科酸橙类的产品占了三分之一( c l e l a n d ， p e r s o i l a lc o m m u m c a t i o n ， lj u n e2 0 0 4 ) 。 辛弗林( s y r i e p 晡n e ) 为芸香科植物( c i t n l sa u 龇t i u i i ll ) 酸橙及其栽培变种或甜橙( c i t m s s m e l l s i so s b e c k ) 的干燥幼果枳实提取物的主要活性成分，未成熟果实中辛弗林含量比成 熟果实中含量较高【4 j 。同时，作为中药材的吴茱萸( e v o d i a ) 的提取物中也证实含有少量辛 弗林【5 l 。此外，辛弗林作为一种生物源的胺也存在于哺乳动物的尿液和肾腺中【6 j 。枳实中 辛弗林和其它多种成分结构上类似于麻黄碱并担当特殊肾上腺素受体的激体仔3 ，但并非 伊l ，伊2 或仿1 ) ，具有升高血压、促进脂肪分解、降血脂和具有肾上腺素样作用i _ ，j 等药理 作用。枳实并不像麻黄那样的对中央神经系统有消极的作用，麻黄会刺激所有的d 一肾上 腺素受体，辛弗林可加速脂肪代谢且不会像使用麻黄的患者那样出现不良的副作用影响 心血管。目前，枳实提取物作为减肥商品制剂，主要以辛弗林含量为质量评价指标。 辛弗林瞄h 1 3 n 0 2 ) ，化学名2 甲氨基1 ( 4 羟苯基) 乙醇，化学结构式如图1 1 所示： n h c 屿 图i 1 辛弗林的化学结构式 f i g1 1s 劬c t u 陀o f s y n e p t l m 帕 图1 2 麻黄碱的化学结构式 f 噜1 2 咖c t u o fe p h e d r i r 峙 它与麻黄碱有着相似的化学结构式( 如图1 2 所示) ，辛弗林苯环上的羟基被氢取代， 侧链一氢被甲基取代后即是麻黄碱。辛弗林属于生物碱中的麻黄碱类，分子结构中同时 存在酚羟基和氨基，因此辛弗林具有两性性质，与酸碱均能结合成盐。游离的辛弗林易 溶于有机溶剂，难溶于水：其酸式盐和碱式盐则易溶于水，难溶于有机溶剂；在强酸、 强碱离子交换树脂层析分离时辛弗林易发生消旋化作用。 根据结构中苯环上羟基连接位置的不同，辛弗林存在着p 、小、和o 辛弗林三种异 构体，每种异构体又存在d 型和1 型两种构型。习惯上把羟基连在苯环的第4 个碳原子 上的p 辛弗林简称为辛弗林t 到。一项对辛弗林的不同立体异构体抗抑郁特性的实验表明， s ( + ) 哥辛弗林抗抑郁性效果要比r ( ) 少辛弗林好的多例。 1 1 2 辛弗林及其衍生物的药物功效 辛弗林被认为具有抑制啮齿动物的摄食量，消耗多余热量，降低食欲和提高胃口饱 足感，有导致啮齿动物的体重减轻的功效i io 。一项对狗的研究也提出辛弗林在被称为褐 脂组织的特殊脂肪组织中能提升代谢速率。通过比较与安慰剂的减肥效果的实验证实， 运用辛弗林的减肥受试者平均体重减轻2 4 3 4 蚝，而使用一般的安慰剂的受试者只平均 减轻了o 9 4 2 0 5 k g 【u l 。辛弗林还具有抗过敏的作用，含有辛弗林的原草药如橙皮、枳实 等，其中的辛弗林配合药材中其它黄酮类活性物质，可以作为抗过敏的药物使用l i 列。在 欧洲，辛弗林还被作为一种叫做灵感醇( s 皿p a t 0 i y 的交感神经类药物使用药，它最初是由 安非他明( a m p h e t a m i n e ) 合成到的衍生物。 官福兰【1 3 l 研究了橙皮苷和辛弗林对胃平滑肌细胞的作用。结果表明辛弗林对胃平滑 肌细胞的松弛作用较迅速，在6 0 秒内达到最高峰。在剂量为0 0 0 1 1 名lq 范围内，对胃平 滑肌细胞的松弛有逐渐增强的作用，呈剂量一效应关系。辛弗林能拮抗乙酰胆碱的作用( p 0 1 0 5 ) ，明显地拮抗肾上腺素、5 2 h t 、氯化钡的作用( p 0 1 0 1 ) ，能加强酚妥拉明的作 用。结果说明辛弗林作为枳壳作用胃肠运动的有效成分之一，主要通过对平滑肌细胞膜 上的乙酰胆碱受体、肾上腺素a 受体、5 2 h t 受体调节，以及对平滑肌细胞的直接作用， 而对胃运动具有调节作用。 辛弗林的增强能量作用可刺激中央神经系统，该一体化作用可能包括提升通过心脏 和脑组织的血液循环，提升血压和改进心智活动，这些功能使辛弗林可以作为轻微兴奋 剂使用。d o n 分k e 岫【1 4 j 等研究了静态试验条件下，辛弗林对受试鼠的抗抑郁功效。悬尾 实验和迫泳实验中，口服辛弗林1 1 0 m g k g 可显著提高受试鼠的兴奋性。实验表明，辛弗 林通过刺激肾上腺受体而具有轻微的提高血压和抗抑郁的作用，可用于治疗低血压和抑 郁症。 传统中药材酸橙中辛弗林含量约0 2 5 左右，研究发现也有一些酸橙果实中辛弗林含 量很少或较高，含量在o 1 2 o 之间【1 5 j 。关于减肥产品中辛弗林的最佳剂量没有确定的标 准，要根据使用者的不同而选择合适的剂量。传统认为每天服用4 2 0 n 培的辛弗林是比较 适合的：由于辛弗林具有提升血压的强心作用，高剂量的辛弗林对老龄群体和高血压患 者是有很大的副作用的【1 6 】。枳实被认为低毒副作用的传统药材而一直广泛使用。毒理实 验表明，枳实对受试鼠的半致死量( l d 5 0 ) 为7 l g k g ，对0 2 5 的药材相当于辛弗林1 7 7 m i 岁k 分1 7 l ，同样实验条件下麻黄碱l d 5 0 为5 0 一3 5 0 n 哕k g ，说明辛弗林相对要安全的多。 2 因此，必要的时候高剂量的辛弗林仍然用于治疗休克等症状，就象高剂量的麻黄碱用于 治疗突发哮喘一样。 辛弗林作为促进脂肪分解的主要有效物质，可被广泛用于各种膳食补充剂里。在确定 其最佳的用量的条件下，它可以被当作食品添加剂使用于糖果，蛋糕，饼干，方糖块， 营养品，袋泡茶等。它还可用于饮料中，如茶，咖啡，营养和运动型饮料里和口香糖。 也可以用在化妆品行业，防晒油，保湿露，润肤霜，洗面奶，唇膏等。 由于辛弗林和枳实提取物在动物试验中都显示具有提升血压作用，所以直到更多关于 枳实作为生热补充剂的药理安全性研究之前，应将其作为有温和刺激性质的治疗补充成 分而使用，并避免让有心血管方面顾虑如高血压和心脏问题的患者使用。随着人们对减 肥目标渴望的加剧，关于辛弗林作为减肥产品的安全性和功效性的基础研究和临床研究 将会被越来越多的研究。 辛弗林及其衍生物可被归类为交感神经类物质，它们具有p 3 一肾上腺素活性，有些只 选择性的具有p 3 肾上腺素活性。比如n 。异丙基章鱼胺具有良好的d 肾上腺素活性f 1 8 】而 鲜鱼胺只选择性的具有p 3 肾上腺素活性【1 9 1 。p 肾上腺素激奋剂已被证实是一种重要的类 腊物代谢刺激剂，尤其是d 3 肾上腺素受体更是一种专一促进脂肪分解和热量消耗的物质。 相反毗一肾上腺素刺激剂抑制脂肪分解1 2 0 】。因此，像辛弗林这样的物质，既具有q 一肾上腺 素又具有p 一肾上腺素活性，对促进脂肪燃烧，达到减肥瘦身的效果不是最理想的。而鳞 鱼胺作为氨基上没有取代基的另外一种天然物质，只选择性的具有6 3 一肾上腺素活性。但 是鲜鱼胺只对老鼠的脂肪组织分解有效，而对人体的脂肪细胞无效【1 9 1 。此外，一项对活 兔的试验还证实，异丙基去甲辛弗林及其盐使用时不会导致像使用辛弗林时产生的提升 血压的副作用。因此，合成辛弗林的一系列衍生物，并探索它们的专一性人体d 肾上腺 素活性效果，从而补充甚至取代辛弗林的不足是很有必要的。 1 1 3 辛弗林的研究现状 芸香科植物酸橙或甜橙的果实作为药材和膳食补充剂已广泛使用，辛弗林作为其中 的主要活性成分，主要通过枳实的提取液而得到。从枳实提取物中得到的辛弗林纯度不 高，一般为提取物的5 0 以下，而且还含有橙皮苷，n - 甲基酪胺和柚皮苷等其他黄酮类 物质团j 。因此单一的提取方法限制了辛弗林的大规模的获得。国内的研究主要集中于辛 弗林的提取工艺和检测分析方法的探索，还没有关于辛弗林纯品的化学合成的报道。 吴崇珍晔j 等采用工业乙醇作提取溶剂，通过正交试验研究了枳实的最佳提取工艺及 其质量分析的方法。实验得出最佳工艺为用6 倍量9 5 乙醇回流提取3 次，每次1 5h ；对于 辛弗林含量为0 4 3 8 的枳实药材，提取物中辛弗林含量为4 0 6 0 。枳实提取物产品收率 达9 2 。该工艺简便、成熟、可行，生产成本低，可供工业化生产参考。蔡艳华i z 副研究 了枳实中生物碱辛弗林提取工艺的选择和优化，离子交换树脂对辛弗林的吸附性能和离 子交换柱纯化辛弗林提取液的工艺优化。结果辛弗林提取率达9 5 4 ，纯化工艺辛弗林的 收率达9 0 1 。结合渗漉工艺，整个提取工艺辛弗林的收率达8 6 ，浸膏得率3 7 4 。曾 3 惠芳1 2 4 j 等以有效成分辛弗林为含量监测指标，研究了枳实提取物作为注射液的精制工艺 条件。以枳实饮片为原料，采用水提醇沉和离子交换工艺相结合工艺精制含辛弗林的提 取液。水提醇沉工艺既可保留枳实有效成分，又可去除部分杂质防止树脂过早老化。精 制后的提取物辛弗林含量提高了近一倍，为5 5 喇左右。 辛弗林作为许多枳实类药物的主要有效成分，由于具有提升血压，影响心血管等副 作用，因此对药物中辛弗林含量的测定和控制是很有必要的。采用高效液相色谱法考察 药材中辛弗林的含量的研究已有很多报道。许妍i z 5 】等采用反相高效液相色谱法对枳实中 辛弗林的含量进行分析。用h y p e r s i lc 1 8 色谱柱( 1 2 5 4 6 m m ，5 岬) ，以甲醇水( 1 0 0 0 m l 中加入磷酸二氢钾0 6 9 ，十二烷基磺酸钠1 0g ，冰醋酸l m l ) ( 5 0 ：5 0 ) 为流动相，流速为 1 o m l m i n 1 ，检测波长为2 7 5 眦。结果辛弗林在0 0 6 2 4 o 6 2 4 p g 范围内呈良好的线性关系 ( f 1 ) ，平均回收率和r s d 分别为9 8 7 4 8 和1 1 。该实验为枳实的质量评提供了一种简 便，准确的检测手段。高效液相色谱法还可以测定一些药物【2 乱27 l 中辛弗林的含量，从而 控制药品的质量。气质联用技术( g c m s ) 也可用于复杂混合物中的辛弗林的含量分析【2 8 1 。 毛细管电泳法具有检测速度快，进样量少，分离效率高等优点而广泛应用于生药材和生 物样品的分析检测。安装有电化学检测装置的毛细管电泳系统，不仅灵敏度高，而且对 样品中电活化物质的检测选择性好。陈刚【2 9 j 等采用炭电极对辛弗林的电活化选择性，毛 细管电泳法分析了国产柑桔中辛弗林和橘皮苷的含量，该法操作简便，而且避免了高效 液相色谱中，复合样品中的共存物对色谱柱的污染。 由于植物提取的方法不仅来源少，而且所得产品辛弗林含量不高，提取和纯化的成 本也较高，因此研究其化学合成的方法是很有必要的。虽然国内目前还没有关于辛弗林 的合成报道，但是国外对此研究的很早。辛弗林也可以通过人工合成的方法得到。德国 科学家1 3 0 j 于1 9 2 7 年首次合成辛弗林后，近年来，又有许多人对它的合成做过研究和改进， 关于化学合成方法得到高纯度的辛弗林产品的研究国外已有报道。用二氧化硒氢化对羟 基苯乙酮成4 一羟基苯基乙二醛，再同时甲胺化、氢化成辛弗林p i l 或者用苯酚与甲胺基乙 腈反应得一甲胺基对羟基苯乙酮，再氢化得辛弗林l 3 2 i ，也有报道利用c u r t i u s 反应，从 对羟基苯甲醛出发经五步反应制得辛弗林【3 3 j 。j i 锄c h e n 等【3 4 】专利报道以苯酚为起始原料， 通过与氯乙酰氯的烷基化反应得到2 氯一1 ( 4 氯乙酰氧基苯基) 乙酮中间体，然后经过水 解，氨化及还原等一系列反应得到辛弗林产品，得率为8 9 。采用不同的氨化剂从而得 到辛弗林的一系列的衍生物。该发明实现了有机合成天然活性物质辛弗林的简化工艺， 但是副反应不可避免，产品分离纯化复杂，制备成本高，还处于实验室制备阶段，离实 现工业化生产还有相当一段距离。 1 1 4 辛弗林的合成方法 辛弗林不仅用于临床治疗气哮喘，手术和麻醉时低血压、虚脱及休克、体位性低血 压等，而且还是一种优良的食品补充剂，作用温和，无副作用，成为一些减肥药物的有 效成分，在治疗因肥胖引起的轻度和中度抑郁症也显示了良好的疗效。开展辛弗林的化 学合成研究，不仅具有深刻的药学价值，而且对食品、保健品和化妆品行业都具有深刻 4 的意义d 5 1 。因为辛弗林带有对位酚羟基特殊的化学结构式，因此一般都采用廉价易得的 苯酚为起始原料。近年来已报道的合成路线有氨基乙氰法瞵3 7 1 和直接酰化法删。氨基乙 氰法以苯酚与甲氨基乙氰反应得到国一甲胺基一对羟基苯乙酮；国甲胺基对羟基苯乙酮再经 过氢化还原得到辛弗林产品。具体合成路线如下： n c c 心讯 c h 3 印 - - - - - - - - - - - - - - - - n h c 鸭h c l 史； m c 鸭h c i 直接酰化法以苯酚与氯乙酰氯发生f r i e d e l - c r a f l s 反应，生成2 氯1 ( 4 氯乙酰氧基苯 基) 乙酮；2 - 氯一l 一( 4 一氯乙酰氧基苯基) 乙酮再与甲胺等胺类化合物反应，得到2 氨基1 一( 4 一 羟苯基) 乙酮，2 一氨基一l - ( 4 羟苯基) 乙酮再经过n a b h 4 等还原剂选择性还原后，得到辛弗 林产物。具体合成路线如下： o c t 以。 c h i o 伯c e t y ic l i i o r i d e c - j 。 c l n l 如c h 3 - - - - - - - - - - - n h c h ， 。m e t h a i ，n 描h 4 m c 心 眦c 屿 以上两种合成方法，甲氨基乙氰及其衍生物作为合成的起始原料来源困难，价格昂 贵，不适合工业化生产，而且相关文献国内也有报道，本文不再进行研究。而苯酚直接 酰化的合成方法，虽然国外专利已经报道，但是反应产生的是邻位和对位产物的混合物， 产物难于分离纯化。此外，采用的是2 氯一1 ( 4 羟苯基) 乙酮中间体，胺化反应活性不是很 高。国内外都没有关于辛弗林化学合成的工业化生产的报道。 辛弗林作为枳实药材的主要活性成分之一，一直以来是以提取物的形式，配合其他 些活性物质而作为药草和注射液等使用的。关于辛弗林的精制制备方法，尤其是高纯 度和大规模的工业化生产方法，是以后研究的主要方向之一。 5 1 2 苯乙醇胺类化合物的研究进展 1 2 1 苯乙醇胺类化合物的简单介绍 苯乙醇胺类化合物结构见图1 3 ： r r i 和r 2 为烷基 圈1 3 苯乙醇胺类化合物结构式 f i g1 3s 扛u c n 鹏o fp h e n y i e l l 锄i 粥sc o m p o 岫d s 苯乙醇胺类化合物它不仅是合成p 一受体阻滞剂类心血管药物，多巴、儿茶酚胺类神 经系统药物和抗哮喘的氨哮素等以及一些抗艾滋病药物邻羟基胺类药物【3 8 l 的中间体，而 且其本身也是d 2 肾上腺素受体激动剂类支气管扩张药，可以迅速解除支气管平滑肌痉挛， 被作为缓解急性哮喘的首选药物。随着工业化发展带来的环境污染加剧以及老年群体的 增加，哮喘患者越来越多，因此，长效、低毒的p 2 一肾上腺素受体激动剂仍是止咳镇嘣药 物的研究热点之一眇j 。此外，苯乙醇胺类化合物还可以用于饲料添加剂中，试验用苯乙 醇胺( p h e n y l e t h y l a r i l i n e ，p e a ) 饲喂猪，观察它对机体代谢的影响。结果表明，p e a 可 以显著提高猪血清生长激素( g h ) 和甲状腺素( t 4 ) 水平，及t 4 t 3 比值，从而使血清葡 萄糖( g l c ) 含量明显增加，血清蛋白质含量趋于增高( 总蛋白、白蛋白和球蛋白) 州j 。关于 苯乙醇胺类化合物配方的新型添加剂的研究已经有专利报道t 4 l j 。 1 2 2 苯乙醇胺化合物的合成方法 苯乙醇胺化合物的合成主要有两种方法：1 ) 环氧化开环胺化方法【3 9 4 2 l ：取代基苯z s 酮经溴代或氯代，得到2 溴代( 或氯代) 产物：将合成得到的2 溴代产物在还原剂如n a b h 4 等的作用下，得到取代基苯基环氧乙烷；环氧化物再与甲胺等胺类化合物反应，得到外 消旋取代基2 氨基一1 苯乙醇；合成方法如图1 4 所示： x 图i 4 环氧化法合成苯乙醇胺化合物 1 4s y n n 嶙i so f p i l e n y l e 眦m o l 习吼i i mb ye p o x i d a ：曲n u t e 6 乞坐 只一龟 2 ) 直接胺化法：如图1 5 所示，苯与卤代试剂酰化后得到卤代苯乙酮中间体；将得到的 卤代苯乙酮与不同的氨反应制得芳香族氨基酮；氨基酮经还原剂还原后得到苯乙醇胺类 化合物。 等 x n h r n a b h - - - - - - p 图1 s 矗接胺化法合成苯乙醇胺化合物 f i g1 5s y n t t 碡s i so fp h e n y i c t t 瑚l a m i i l 0b yd i i 优t 0 n 锄i n a t i o n n h r 苯乙醇胺化合物在合成药物中占有很重要地位，由于羟基所连接的碳原子为手性的， 所以苯乙醇胺类化合物至少存在两中光学异构体，大量的医学实践证明，在这些光学异 构体中往往是某一种构型的起作用，其相对应的光学异构体药效很小甚至不起作用。所 以关于苯乙醇胺化合物的立体选择性的半合成研究也有很多报道【4 3 4 5 1 ，本论文只探讨其 消旋体的合成部分。 1 3 本文的研究目的、意义和主要内容 1 3 1 辛弗林的合成部分 自从2 0 0 4 年美国食品和药品监督管理局颁布对麻黄素在饮食补充剂中的禁用令脚 后，辛弗林作为其理想的替代品在美国倍受关注，关于辛弗林的各种研究得到了空前的 发展。在我国枳实被认为具有破气消积，化痰散痞等功效而作为中药材广泛使用，但是 有关其中的主要有效成分辛弗林的研究还不多，尤其是药理学和辛弗林的制备方法等方 面的研究和国外还有很大差距。 随着未来肥胖人群数量的增加和人们对减肥瘦身的追求，辛弗林类产品在国内外需 求量都将不断增大。进一步研究药材中辛弗林的提取与纯化工艺，并探索高纯度的辛弗 林产品人工合成的大规模的制备方法是以后研究的重点之一。除了参考直接酰化法的合 成路线，作者还设计了酚羟基保护法。希望通过保护基的定向对位酰化反应高得率的制 备合成辛弗林的重要前体2 氯一1 ( 4 羟苯基) 乙酮，具体合成路线如下： l ) ：苯酚经醚化后，与乙酰氯发生f r i e d e “：f a f i s 反应，得到4 - 烷氧基苯乙酮：4 一烷 氧基苯乙酮经溴代或氯代，得到2 溴代( 或氯代) 产物；再与甲胺等胺类化合物反应，得到 2 氨基4 烷氧基苯乙酮。再在手性催化剂作用下加氢还原得到目标产物辛弗林。 7 6 警 0 b i c h 2 + c 叩o c l1 赫 c l c 心c h c l 、i + 迄为氯或两画茜， o n h ，c h ， 石忑一c 屿吣c d l 锄l o i ，“。1 2 、眦岫lm e 蚴o i s u l f o n i cm e t h 2 哪吧 o c h ；n h c h 2 、s i 2 ) ：苯酚经醚化后，与乙酰氯发生f r i e d e l c r a f t s 反应，得到4 一烷氧基苯乙酮；4 一烷 氧基苯乙酮经溴代或氯代，得到2 溴代( 或氯代) 产物；将合成得到的2 一溴代产物在还 原剂如n 啦h 4 等的作用下，得到4 烷基苯基环氧乙烷；环氧化物再与甲胺等胺类化合物 反应，得到外消旋4 烷基2 氨基一1 苯乙醇；再经过脱保护基得到辛弗林产物。 6 9 0 、8 c o c - o b 吒也 0 、s + k 嗍或溺 o 队s 羔 眦m 籼i o h 0 h o s 二 m e 吐i 孤o i c l c h 2 c h 2 c l 舢c 1 3 + h c i c u b r 2 甜l l 内i i l i cn 圮m 觚e o 、 、s i 一 、 ho h 由于2 氯1 - i ( 4 羟苯基) 乙酮的胺化反应活性不是很高，作者又以常规的傅- 克重排法 合成得到2 溴1 世羟苯基) 乙酮，再经过胺化和还原反应得到辛弗林产品。合成方法如下： 8 苯酚先与乙酰氯酯化得到苯酚乙酸酯，苯酚乙酸酯在三氯化铝催化下经傅克重排并水蒸 气蒸馏得到纯净的对羟基苯乙酮，对羟基苯乙酮再经溴代制得2 一溴一l 廿羟苯基) 乙酮，2 溴i 廿羟苯基) 乙酮与胺反应并经还原剂还原得到辛弗林及其衍生物。 g 卜h + 9 点坞 觚1 3s t 硫g c n ，埝o n 昔 b 吼弋。h b 卜c 崎c 飞力卜- o h 竺生坚 i p r 0 - w 咖r n o y 致州q 啮b 伽+ 薛吗 o b 门一弋o n n o y 娶咀一心 n 啦h ，m c t t 啪o l h 。 卜婴n z 一心 该路线苯酚先酯化的方法，原料易得，工艺稳定可靠，具有工业化生产前景。本论 文先合成2 氯1 小一羟苯基) 乙酮和2 溴1 ( 4 羟苯基) 乙酮两个重要的中间体，再经过甲氨 胺化反应和还原合成得到辛弗林产品，并简单研究了部分步骤的合成工艺。具体研究工 作如下： 本研究对于解决辛弗林的来源不足问题具有重要意义，对开发辛弗林及其类似物的 应用具有重要的医学意义。 1 3 2 苯乙醇胺的合成部分 苯乙醇胺类化合物大都具有药学性能，尤其在用于治疗咳嗽和哮喘等方面许多新的 苯乙醇胺类化合物具有潜在的药学前景，具有深远的研究意义。黄惠琴1 4 7 j 等研究以p 一2 肾上腺素受体激动剂福莫特罗为原型化合物，合成了9 个n 芳烷基取代苯乙醇胺类化合 物，除化合物h q0 3 外，其余8 个化合物均未见文献报道初步药理实验结果表明：部 分化合物具有较强的生物活性。本论文以以下路线合成未见中文文献报道的化合物：2 二乙氨基1 苯基乙醇，并简单探讨了各步的合成工艺。合成方法如图1 7 所示： 9 臼o i a 9 i 彗啬 臼o i g 6 a k 觚b ，n 图1 6 辛弗林的合成路线图 f i g1 6s ) 删【h e s i s u t eo f s y p h 而1 e n 盖笔等 n ：c 2 h 5 弓马 图1 72 一二乙氨基一卜苯基乙醇的合成路线 _ 豫1 7s ) ，i i t h 骼i sm u t eo f 2 以i e l y h n m o l p h e n y i c 脚l l o 6 ； 擎 2 2 氯( 溴) 1 ( 4 羟苯基) 乙酮的合成 2 氯1 ( 4 羟苯基) 乙酮和2 一溴1 ( 4 羟苯基) 乙酮是合成辛弗林的重要中问体，因此合 成得到纯度高、得率高的对羟基卤代苯乙酮是合成辛弗林的关键。本文采用以下的合成 方法制备这两个关键中间体。 在有机合成中，常需将羟基或胺基上的活泼氢保护起来，只进行其它选择性基团的 化学反应。用硅烷化试剂对有机化合物中的活泼氢进行保护的方法，己成为现代制药业 和有机合成科研实践中改进生产工艺、提高产品质量的新途径郴j 。并已在以下几个方面 得到应用：一是提高分散性。用于气相色谱法分析低挥发性混合物的组成；例如，分析 低聚糖与甾族化合物的组成。二是增强在有机溶剂中的可溶性。三甲基硅基纤维素被用来 降低某些基团的极性，如n h 2 ，o h 等。三是对敏感官能团如o h 、c o o h 等 进行暂时性保护；反应完毕后，所得产物脱保护基得到目标产品。苯酚经过硅烷化保护 后，大位阻的基团将诱导一氯酰氯定向的对位酰化反应，因此对于制备2 氯1 ( 4 一羟苯基) 乙酮是有利的。 直接酰化水解制备法也可以合成2 氯一l - - ( 4 一羟苯基) 乙酮。芳酮作为重要的有机合成 中间体，广泛应用于染料、医药、农药、塑料、化妆品等领域。f r i e d e i c r a 凰酰基化反 应具有反应简单、效率高等优点，因此采用f r i e d e i c m f l s 酰基化反应合成芳酮具有极其 重要的意义，是制备芳酮的重要方法之一州j 。b y a lw l d s 等1 5 0 j 报道了7 0 条件下，二 氯乙烷做溶剂，无水三氯化铝催化剂下，苯酚与氯乙酰氯反应1 5 小时，制备2 氯一对羟基 苯乙酮，该方法不仅反应条件复杂，而且副反应多，粗产品纯度低，经过烦