（材料加工工程专业论文）生物可降解聚ε己内酯型聚氨酯的合成与表征.pdf

中文摘要 摘要 生物医用聚氨酯材料具有良好的机械性能、生物相容性、血液相容性和易加 工等特点，被认为是最具有价值的医用合成材料之。目前，可生物降解性聚氨 酯材料在医学领域中最广泛的应用是作为药物控制体系的载体材料和体内短期植 入物。当用这种材料作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完之后不需要再 经手术取出，可以直接在体内降解成为安全性物质从体内排除。因此，可生物降 解聚氨酯材料的应用开发研究已经成为当前国际上的热门课题。 本论文首先设计在不含扩链剂下，使用自己合成的双端羟基聚8 己内酯 ( p c l ) 均聚物和聚8 己内酯聚乙二醇聚己内酯( p c l p e g p c l ) - 三嵌段共聚物 作为软段、l ，6 己基二异氰酸酯( h d i ) 作为硬段合成了软段分子量不同的1 4 种聚 己内酯聚氨酯，红外光谱证明了3 3 9 1 c m _ 为n h 的伸缩振动峰，1 7 3 8 e m _ 为c = o 羰基伸缩振动峰，1 5 2 5 c m 。1 较弱的吸收带为n h 的弯曲振动峰，表明了酰胺键的 存在。但是由于没有加入扩链剂，合成的聚氨酯均显示出较脆的特性，在生物医 用方面的应用性不大。 然后设计分别用7 种扩链剂，使用不同分子量的p c l 和p c l - p e g p c l 作为 软段与硬段h d i 反应合成了软硬段比例不同的聚己内酯聚氨酯。红外光谱同样证 明了酰胺键的存在。力学测试表明p u 2 7 和p u 2 5 1 的拉伸强度分别为11 m p a 和9 5 m p a ，高于其他聚氨酯；p u 2 3 1 、p u 2 4 1 、p u 4 2 和p u 4 3 的断裂伸长率 达到2 4 0 2 7 0 。接触角测试结果说明相同软段时，随着扩链剂分子量的增加， 接触角逐渐增加；相同扩链剂时，接触角与软段分子量和硬段浓度成正比。x r d 测试结果表明，随着扩链剂分子量的增加，聚氨酯的结晶性逐渐降低。 最后在p h = 7 4 汉克斯溶液，3 7 的条件下，对p u 2 和p u 4 系列的聚氨酯进 行了生物体外降解实验，结果表明：前4 0 天，聚氨酯材料处于诱导期，水不断扩 散到材料表面，降解缓慢，重量损失率( 除p u 2 - 7 外) 都小2 。4 0 天以后，重 量损失率均有所加快，但都小于3 。 关键词：聚氨酯；聚己内酯；生物降解；力学性能 英文摘要 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fb i o d e g r a d e b l e p o l y ( e - - c a p r o l a c t o n e ) - p o l y u r e t h a n e a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l y u r e t h a n e m a t e r i a l sh a v e g o o d m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s ， b i o c o m p a t i b i l i t y ，b l o o dc o m p a t i b i l i t y ，a r et a k e na sm o s tv a l u a b l eb i o m a t e r i a l s i n m e d i c a lt r e a t m e n t a tp r e s e n t ，b i o d e g r a d a b l e p o l y u r e t h a n e m a t e r i a l sa r em a i n l y a p p l i e dt ot h er e p a i ra n dr e p l a c e m e n to ft i s s u e so fh u m a nb e i n g ，s u c ha ss k i n ，m a n u a l b l o o dv e s s e l ，b o n ea n ds oo n t h e ya r em o s ta p p l i e da sc a r r i e rm a t e r i a l sa n db o d ys h o r t t e r mp l a n t so fm e d i c i n ec o n t r o ls y s t e m w h e nt h em e d i c i n ew h i c hu s e st h e s em a t e r i a l s i sp l a n t e dt ob o d y ，y o ud o n tn e e dt ot a k eo u tb ys u r g e r ya f t e rm e d i c i n ei sr e l e a s e d t h e s em a t e r i a l sw i l lb e c o m es a f em a t e r i a l s ，a n dd i s c h a r g ef r o mb o d y s ot h ea p p l i a n c e o fb i o d e g r a d a b l ep o l y u r e t h a n em a t e r i a l sh a sb e c o m ec u r r e n ti n t e r n a t i o n a lh o t d i s c u s s i o n as e r i e so f p o l y u r e t h a n e m a t e r i a l sw e r e s y n t h e s i z e du s i n g e i t h e r p o l y - s - c a p r o l a c t o n e ( p c l ) o rt r i b l o c kc o p o l y m e rp o l y - 一c a p r o l a c t o n e - p o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) 一p o l y - s - c a p r o l a c t o n e ( p c l - p e g p c l ) a st h es o f ts e g m e n t ，i ，6 - h e x a m e t h y l e n e d i i s o c y a n a t e ( h d i ) a st h eh a r ds e g m e n t ，u s i n gs t a n n o u so c t o a t ea sc a t a l y s t ，a n ds e v e r a l d i o l sa sc h a i ne x t e n d e r s ，w h i c hd i s p l a y e dab r o a dr a n g eo fp r o p e r t i e sf o rt h en e e do f b i o m e d i c a la p p li a n c e f i r s t ，f o u r t e e nk i n d so fp o l y c a p r o l a c t o n e - p o l y u r e t h a n e sw i t hd i f f e r e n tr a t i oo fs o f t s e g m e n t s h a r ds e g m e n t sw e r es y n t h e s i z e du s i n gd i f f e r e n tm o l e c u l a rw e i g h to fp c lo r p c l p e g p c la st h es o f ts e g m e n t ，h d ia st h eh a r ds e g m e n t ，a n dw i t h o u tc h a i n e x t e n d e r s t h ea b s o r p t i o np e a k so f n ha t3 3 9 1 c m 1 7 3 8 c m a n d1 5 2 5 c m 。i nf t i r r e v e a l e dp o l y u r e t h a n e sw e r es y n t h e s i z e d b u tt h e s ep o l y u r e t h a n e sw e r ev e r yc r i s p ， c o u l d n tb ea p p l i e db r o a d l yi nb i o l o g i cm e d i c a lt r e a t m e n tw i t h o u tc h a i ne x t e n d e r s 英文摘要 s e c o n d ，p o l y c a p r o l a c t o n e p o l y u r e t h a n e sw i t hd i f f e r e n tr a t i oo fs o f ts e g m e n t s h a r d s e g m e n t sw e r es y n t h e s i z e du s i n gd i f f e r e n tm o l e c u l a ro fp c l o rp c l p e g _ p c la st h e s o f ts e g m e n t ，h d ia st h eh a r ds e g m e n t ，a n dw i t hs e v e nc h a i ne x t e n d e r s f t i rr e v e a l e d tr e v e a l e dp o l y u r e t h a n e sw e r es y n t h e s i z e d m e c h a n i c a lt e s ts h o w st h a tt h es t r e s so f p u 2 7a n dp u 2 5 1a r e11m p aa n d9 5 m p ar e s p e c t i v e l y h i g h e rt h a no t h e r s ；t h es t r a i n o fp u 2 3 1 、p u 2 4 1 、p u 4 2a n dp u 4 3w e r e2 4 0 2 7 0 t h ed r o p - t e s ts h o w e dt h a t w i t ht h es a m es o f ts e g m e n t ，t h ea n g l e sw e r eg r a d u a l l yi n c r e a s i n ga n dt h e nd e c r e a s i n ga l i t t l ew i t hm o l e c u l a rw e i g h to fc h a i ne x t e n d e ri n c r e a s i n g w i t ht h es a m ec h a i n e x t e n d e r , t h ea n g l e sh a dd i r e c tr a t i ow i t hm o l e c u l a rw e i g h to fs o f ts e g m e n sa n d c o n c e n t r a t i o no fh a r ds e g m e n t s x r ds h o w e dc r y s t a l l i n i t yo fp o l y u r e t h a n e sd e c r e a c e d w i t hi n c r e a s i n go ft h em o l e c u l a rw e i g h to ft h ec h a i ne x t e n d e r s l a s t ，t h ed e g r a d a t i o nb e h a v i o ro ft w os e r i e so ft h ep o l y u r e t h a n em a t e r i a l s ( p u 2 a n dp u 4 ) w e r ei n v e s t i g a t e di nh a n k s ( p h = 7 4 ) a t3 7 cb ye x a m i n i n gc h a n g e si n w e i g h tl o s s t h er e s u l t ss h o w e dt h a tp o l y u r e t h a n em a t e r i a l sd e g r a d a t e ds l o w l y ，a n dt h e i r w e i g h tl o s s ( e x c e p tp u 2 - 7 ) w e r eo n l y2 5 i n4 0d a y s a f t e r4 0d a y s ，t h ew e i g h t l o s so fp o l y u r e t h a n em a t e r i a l sw e r ei m p r o v e d b u tn om o r et h a n3 k e yw o r d s ：p o l y u r e t h a n e ；p o l y c a p r o i a c t o n e ； b i o d e g r a d a t i o n ； s t r u c t u r e p r o p e r t i e s 大连海事大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果， 撰写成博士，硕士学位论文! 堕! 壁堡至墨二塑堂皇登壁! 鉴垒墨董! 至：。除 论文中已经注明引用的内容外，对论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已 在文中以明确方式标明。本论文中不包含任何未加明确注明的其他个人或集体已 经公开发表或未公开发表的成果。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：未譬 瑚g 年宝月8 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连海事大学研究生学位论文提交、 版权使用管理办法，同意大连海事大学保留并向国家有关部门或机构送交学位 论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连海事大学可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或 扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 保密口，在年解密后适用本授权书。 本学位论文属于：保密口 不保密( 请在以上方框内打“ ) 论文作者签名：高早导师签名：砺7 屹 日期：上g 年弓月，孑日 生物可降解聚e 己内酯型聚氨酯的合成与表征 引言 生物材料又称生物医用材料，是指对生物体进行治疗、诊断和置换坏损的组 织器官或增进其功能的材料。2 0 世纪高分子科学的蓬勃发展有力地推动了生物材 料的发展，使生物高分子材料在药物载送释放和生物组织工程等方面有广泛的应 用前景。 但是随着医学的发展，现代医学的治疗对生物高分子材料提出了更高的要求。 在骨折内固定、药物控制释放等方面，经常需要一些暂时的医用材料，这就期望 生物高分子材料不仅有良好的生物相容性，而且在创伤愈合或药物释放过程中可 生物降解和降解产物容易吸收或代谢。另外，在人体组织工程方面( 如心脏、肝、 血管和骨等) ，材料还需要有利于细胞的粘附、生长、增殖以及基因表达和调控 等。可降解聚合物材料正是为适应这类医学应用要求而发展起来的。可降解聚合 物材料是指经水解、酶解等过程，逐渐降解成低相对分子量化合物或单体降解产 物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。可降解聚合物材料同 大部分传统的非降解材料相比，其最大的优点就在于能在体内生理环境下逐步降 解或溶解并被机体吸收或代谢，因此免除了患者二次手术的痛苦；此外由于大部 分可降解聚合物材料的组成单元或降解产物是机体内本身所有的物质，无毒副作 用。因此，可降解材料显然比非降解材料具有更好的生物安全性和生物相容性【1 1 。 酯键和酰胺键是容易水解的化学键，因此可降解聚合物多是以含酯键或酰胺键的 聚合物。聚酯及聚酯的共聚物( 如聚己内酯、聚丁内酯及聚己内酯的共聚物) 是 典型的含酯键的生物材料，聚氨基酸和聚氨酯是典型的含酰胺键的生物材料，对 它们的合成、改性以及在生物医用方面的应用有较广泛的研究。 生物可降解聚己内酯型聚氨酯具有生物相容性好、机械强度好、易加工成型、 价位较低等优异特点，是一类具有良好市场前景的生物医用材料。生物可降解聚 己内酯型聚氨酯，既保留了其共聚物脂肪族聚酯的生物降解性，又改善其力学性 能，使其成为可用的材料。生物可降解聚己内酯型聚氨酯在结构、力学性能和降 解速度方面还有待进一步研究，以扩大其生物医用方面的应用。 生物可降解聚己内酯型聚氨酯的合成与表征 第1 章文献综述 1 1 生物医用聚氨酯 聚氨酯( p u ) 全称为聚氨基甲酸酯，是主链上含有重复氨基甲酸酯基的大分 子化合物的统称。它是由有机二异氰酸酯或多异氰酸酯与二羟基或多羟基化合物 加聚而成。聚氨酯大分子中除含氨基甲酸酯基团外，还可含有醚、酯、脲、缩二 脲、脲基甲酸酯等基团。自2 0 世纪3 0 年代发明聚氨酯以来，由于其性能优异，聚 氨酯的产量增长很快，同时也促进了聚氨酯弹性体的发展。聚氨酯弹性体就其模 量而言是介于塑料和橡胶中间的一种高聚物，主要包括聚氨酯混炼胶、聚氨酯浇 注胶、聚氨酯水乳胶和聚氨酯热塑胶。聚氨酯弹性体具有耐磨性、耐油、耐撕裂、 耐化学腐蚀、耐射线辐射，与其他材质粘接性好，高弹性和吸振能力强等优异性 能，因此广泛应用于建筑、家具、电器、工业绝热、包装、运输及医用等行业。 符合医学要求、并在医学领域应用的高分子材料及制品统称为医用高分子材 料。高分子材料中聚氨酯的生物相容性( 适应性) 优良，且分子设计自由度大， 即使不使用增塑剂等添加剂也很容易使之具有多种不同物性，因此生物医用聚氨 酯日益受到人们的重视，而且发展的很快，应用也越来越广泛。由于聚氨酯弹性 体具有生物相容性、抗血凝性、高拉伸强度和断裂伸长率，良好的耐磨损、抗曲 挠性能、耐溶剂、耐水解性、耐微生物、容易成型加工、性能可控等优异的性能， 所以聚氨酯已在组织工程的各个领域广泛应用，如全人工心脏及人工心脏辅助装 置、人工肾、人工脑膜、人工皮肤、人工假肢、人工软骨、血浆泵、输血管、血 浆袋、主动脉气囊、避孕用具、输尿管、假肢、牙齿、脑壳、心脏起搏器、药物 缓释材料、胃镜导管和外科手术用固定材料及皮下埋衬等1 2 j 。 在医学领域所选用的聚氨酯材料要比工业上的要求高得多，尤其对植入人体 的材料要求更高。对在人体内部应用的聚氨酯材料一般要求如下： ( 1 ) 化学性能稳定，血液、体液等体内组织液不受材料的影响而发生变化； ( 2 ) 组织相容性好，材料对周围组织不致引起炎症和异物反应等肌体反应； ( 3 ) 无致癌性，不发生变态反应； 第l 章文献综述 ( 4 ) 耐生物老化，长期放置在机体内的材料，其物理机械性能不发生明显变 化( 如不丧失强度、弹性等机械性能) ，无膨胀性； ( 5 ) 能经受各种消毒过程( 如煮沸、高压蒸汽、药液浸泡、气体熏蒸和辐照 消毒等) 而不变性； ( 6 ) 成型加工性能好。 除上述要求外，根据用途的不同和植入部位的不同还有一些特殊要求。如与 血液接触的制品要求不产生凝血：用作人工肾脏透析膜时，要求材料有较高的透 析效率；作为体外使用材料，要求对皮肤无毒害，不使皮肤过敏，能耐唾液及汗 水的浸蚀，能耐日光的照射，并能耐皮肤有可能触到的物质的化学反应，同时要 能经受各种消毒而不变质等。 医用聚氨酯大多指具有嵌段聚氨酯结构特征的聚合物这一类非发泡弹性体。 这类聚氨酯是热塑性高分子材料，它由两种不同玻璃化温度的高分子材料聚合而 成的嵌段共聚物，玻璃化温度低的部分称为软段( 软段通常由聚酯或聚醚二醇形 成) ，玻璃化温度高的称为硬段( 硬段通常由二异氰酸酯与链增长剂低分子量二 胺或二醇形成) 。 大部分非极性低熔点软段与高极性硬段的相互排斥和热力学不相容导致了两 相之间的分离，同时形成了共价键键合的微相区。这种微相分离的大小约在l o n m 左右，其微相表面结构与生物膜极为相似，由于存在着不同表面自由能分布状态， 改进了材料对血清蛋白的吸附力，即抑制了血小板的粘附，减少了血栓的形成， 所以聚氨酯具有很好的生物相容性和血液相容性，加上聚氨酯的优异机械强度， 耐挠曲性，且分子设计自由度大( 可根据需要设计不同组成构造的聚氨酯) p j ，即使 不使用增塑剂也容易使之具有多种不同性能，因此聚氨酯作为医用材料很早以前 就受到人们的重视【4 j 。 生物降解型聚氨酯医用材料发挥应有的作用之后又能降解成安全性的物质， 迅速地排泄出身体，无毒副作用，不引起生物体的排异反应，大大提高了临床医 用材料的安全性与便捷。聚氨酯作为生物吸收材料的主要问题是目前普遍使用的 异氰酸酯( 主要是芳香族异氰酸酯) 的降解产物芳族胺类具有生物毒性，如4 ，4 一 4 生物可降解聚- 己内酯型聚氨酯的合成与表征 二苯基甲烷二异氰酸酯( m d i ) 和2 ，4 甲苯二异氰酸酯( t d i ) 等。近年来出现 了赖氨酸二异氰酸酯( l d i ) 和l ，4 丁基二异氰酸酯( b d l ) 以及l ，6 一己基二异氰酸酯 ( h d i ) 等脂肪族二异氰酸酯，它们的降解中间体是对人体无毒的小分子或人体新陈 代谢产物，这就使合成无毒性的聚氨酯生物吸收材料成为可能5 1 。 生物降解型聚氨酯的合成主要是用共混或共聚的方法引入可生物降解成分或 基团( 如聚乳酸( p l a ) 、聚- 己内酯( p c l ) 等) 做为软段，以聚二异氰酸酯作为硬段， 从而形成软硬段的嵌段式结构。通过调节软硬段的比例，可以控制其降解速率、 弹性模量、结晶度、拉伸强度、断裂伸长率等主要性质，而该比率可通过人为设 计进行控制。与天然高分子及其共聚物( 如纤维素、甲壳素、淀粉、胶原等) 和化学 合成的高分子( 如聚乳酸、脂肪族聚酯等) 这两类主要的可生物降解材料相比较【6 1 ， 生物降解型聚氨酯因具有生物相容性、机械强度好、易加工成型、价值较低等优 点而成为近年来研究非常活跃的课题。正由于生物降解型聚氨酯有以上的优点， 所以给予了生物降解型聚氨酯更为广阔的应用前景。 目前对生物降解型聚氨酯的研究重点集中在控制其降解速率，寻找新型经济 型无毒配方，探索无毒环保型的生产工艺，进一步改进其生物相容性等方面。 1 2 聚氨酯的结构特点 软段和硬段：聚氨酯是由聚醚或聚酯二元醇先与二异氰酸酯进行加成反应， 再和扩链剂反应合成的一类含有氨基甲酸酯( 0 c o n h ) 特征官能团的高分子材 料。结构可表示如下： oo 一一o ，”n 。- r in 一i h h 聚醚或聚酯为软段，玻璃化温度低，极性弱，它构成材料的连续相，赋予聚 氨酯弹性并控制着聚氨酯的耐低温性、耐溶剂性和耐候性；二异氰酸酯与扩链剂 反应生成的链段为硬段，玻璃化温度高，极性强。硬段中c o n h 官能团的存在使 分子链间形成大量的氢键，相互作用力强，故硬段常以结晶态存在。硬段构成的 5 第1 章文献综述 晶态微区在聚合物中起到了物理交联点的作用，像填料一样增强了软段，因此硬 段控制着聚氨酯的强度和耐热性。 微相分离结构：聚氨酯的硬段和软段在极性上的差异以及硬段本身的结晶导 致它们在热力学上的不相容，而具有自发分离的倾向，所以硬段容易聚集在一起 形成微区，分散在软段形成的连续相中，这种现象称为微相分离。作为组织工程 的聚氨酯材料，一般要求其微区尺寸在3 1 0 1 m a ，这样材料才具有抗凝血性。k r a u s e 【7 j 提出用热力学方法预测微相分离。他认为当分子链长一定时，软段和硬段数目越 多，微相分离程度就越小；当聚合物组成一定时，总相对分子量增加以及每个分 子中嵌段增多，微相分离的程度就越大。聚氨酯的性能本质上是取决软段和硬段 的化学结构及软段硬段配比，但聚氨酯的微相分离程度对聚氨酯的性能影响不可 忽略，特别对血液相容性的影响。研究发现聚醚分子量为1 0 2 5 时，细胞不在上面 粘附；而分子量分别为4 2 5 ，7 1 0 ，2 0 2 5 时，细胞却粘附。一般认为这是由于聚醚 分子量不同所形成材料的微相分离不同造成的。 图1 1 热塑性聚氨酯的两相结构模型图1 - 2 热塑性聚氨酯的拉伸模型 f i g 1 一lt h em e d e lo ft h e r m o p l a s t i cp o l y u r e t h a n ew i t ht w o p h a s es t r u c t u r e s f i g i - 2t h em o d e lo f t h e r m o p l a s t i cp o l y u r e t h a n ew i t hd r a w i n ga n de x t e n d i n g 撇峰 q l - ，一“- - 一- 一 拎静 镣箍 静f l o 图1 - 3s m p u 加热或冷却后的模型 f i g 1 3 t h em o d e lo fh e a t i n go rc o o l i n go fs m p u 6 生物可降解聚- 己内酯型聚氨酯的合成与表征 可形状记忆功能：聚氨酯的非极性低熔点软段与高极性硬段的相互排斥和热 力学不相容导致了两相之间的分离( 图1 1 ) ，同时形成了共价键键合的微相区，又 因为它们是以化学键相连接的分离，必然受到限制，因此得到三极结构( 图1 2 ) 的形态，即软段区、硬段区和软硬段混容区。柔性的软段区( 也称可逆相) 能产生 很大的形变，而在硬段区( 也称固定相) 内，分子被其相互物理交联键作用所固定， 由于软硬段的共价偶联而抑制了链的塑性移动，软段在室温范围是结晶态或玻璃 化转变温度必须高于室温，即具有塑料的特性；当温度升到软段的结晶态熔点或 高弹态时，软段的微观布朗运动加剧而易产生形变，但硬段仍处于玻璃态或结晶 态，阻止分子链产生滑移，抵抗形变，从而产生回弹性，即记忆性；而当温度下 降到其玻璃态时，形变被“冻结”固定下来( 图1 3 ) 。所以，从分子设计的角度看， 引进玻璃化温度或熔点高于室温的软段材料可以呈现热致型形状记忆效应。 形状记忆聚氨酯( s m p u ) 以其优异的性能吸引了国内外大批研究者，到目 前为止已经取得了很大进展。日本是研究和应用s m p u 发展最快的国家。最早对 s m p u 的研究开始于上世纪8 0 年代末。日本三菱重工公司【8 j 于1 9 9 8 年在世界上 首次成功开发出了s m p u ，该材料是由聚四氢呋喃二醇( p t m g ) ，4 ，4 二苯基甲 烷二异氰酸酯( m d i ) 和扩链剂1 ，4 丁二醇( b d o ) 三种单体原料聚合而成，现己制 得分别为2 5 。c 、3 5 。c 、4 5 。c 、5 5 。c 的s m p u 9 1 。h a y a s h i 等【1 0 1 对各种不同成本的 原材料进行配方设计，并深入研究了s m p u 的有关性能。 韩国在s m p u 方面的研究也取得了很多成果。k i m 和l e e 等】以羟基封端的 聚己内酯( p c l ) 为软段、2 ，4 甲苯二异氰酸酯( t d i ) 、b d o 为硬段合成出s m p u ， 并研究了软段相对分子质量、软段含量等因素对s m p u 力学性能的影响。2 0 0 1 年l e e 等人【1 2 1 合成了m d i 聚丁二醇b d o 体系的s m p u ，研究了硬段含量对机械 性能以及形状回复性能的影响。 此外，欧美一些国家在s m p u 方面的研究也取得了一定的成绩。麻省理工学院 的r l a n g e r 和德国的a l e n d l e i n 1 3 】侧重于开发聚氨酯塑料的生物降解性能，研究用 可生物降解的s m p u 材料来制造创伤手术所需的器件以代替原有的大型器件的新 方法。 7 第1 章文献综述 湖南大学的严冰等【1 4 】以不同相对分子质量的聚己二酸丁二醇酯( p h b a ) 、t d i 以及b d o 为原料合成了一系列s m p u 。发现由相对分子质量为3 0 0 0 和5 0 0 0 的p h b a 所合成的聚氨酯弹性体具有良好的形状记忆功能。研究发现软段高度结晶和硬段 聚集形成硬段微区是聚氨酯具有较好形状记忆功能的必要条件。 陈少军等【1 5 - 1 6 1 以p h b a 为软段原料，用扩链齐u b d o 和m d i $ 1 备t p h b a b d m d i 体系的s m p u 。研究发现该聚氨酯是热塑性聚氨酯，具有很好的固定性，固定 率可达9 9 4 以上，拉伸强度范围为9 4 2 2 6 7 2 m p a ，断裂伸长率为2 9 2 8 5 6 5 1 1 8 。 x i a b i nj i n g 等用p c l 、t d i 和e g 合成一系列s m p u 。p c l 的分子量为 5 0 0 1 0 0 0 0 ，软段与硬段摩尔比为1 ：2 1 ：6 。通过p c l 分子量、s m p u 的组成的 改变及热性质和机械性能来研究这种形状记忆的行为。选择低于熔点1 5 2 0 * ( 2 作 为变形温度，最低恢复温度比熔点低1 5 1 8 。在拉力3 0 0 变形和2 7 倍压缩下， 恢复率为9 4 1 0 0 。并讨论了这种变形恢复过程的原因和在熔点下形状恢复的 机理。通过改变p c l 的分子量和软段与硬段的摩尔比，最低恢复温度可以调整为 3 7 - 4 2 。c ，形状恢复后还可以保持合理的硬度和刚性，这正好实现了医用移植的 基本需要。 w a n gs h e n g g u o 掣1 引通过扩联剂h d i 与p l l a 和p c l 反应，生成可生物记忆的多 嵌段的s m p u 。研究发现，该s m p u 具有热塑性，易于在普通溶剂中溶解：s m p u 的机械性能随着大分子二醇的含量和段长的变化而变化；该s m p u 表现了良好的可 记忆性能，张力固定速率和张力恢复速率都超过9 0 ；通过调整s m p u 的组分，可 以使玻璃化温度在4 5 。c 范围内；该s m p u 具有较快的降解速率，机械强度在1 2 月 内回完全消失。 性能可控：聚氨酯是由软段和硬段构成的一种微相分离的材料。聚氨酯的玻 璃化温度、拉伸强度、断裂伸长率、耐磨性、抗曲挠性和剪切强度、血液相容性、 亲水性、生物降解性等性能都能用分子设计的方法进行调控，通过选择不同种类 或不同分子量的软段和硬段，或把几种软段或硬段组合起来应用，可以合成具有 8 生物可降解聚- 己内酯型聚氨酯的合成与表征 特定微相分离结构，从而具有特定性能的聚氨酯。如聚氨酯的杨氏模量随着硬段 含量的增加，可从8 m p a 到2 0 0 0 m p a ，可见其性能可调控的空间很大。 1 3 可生物降解聚氨酯的类型 由于聚氨酯设计的自由度大，其大分子中除了含有氨基甲酸酯基团外，还可 含有醚、酯、脲、缩二脲、脲基甲酸酯等基团。因此，聚氨酯的降解性能主要取 决于它的化学结构。目前医用可生物降解型聚氨酯材料的合成主要是通过共混或 共聚的方法引入可生物降解性聚醚、聚酯或其他基团作为软段，其降解性能、机 械性能、热性能可以通过选用不同的合成软段及调节软硬段的比例进行调节控制， 其主要包括聚醚型聚氨酯、聚酯型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯等【l9 1 。目前它们在 医学中常被用作伤口敷料、人造皮肤、人造心脏瓣膜、手术缝合线、药物可控缓 释体系、神经导管、组织工程材料、鼓膜、角膜等。 1 3 1 聚醚型聚氨酯 聚醚型聚氨酯常被用于制造伤口敷料、软组织等。常用的聚醚有聚乙二醇 ( p e g ) 、聚四亚甲基醚( p t m o ) 、聚氧化丙烯( p p o ) 等。大量的研究已经表 明，聚醚聚氯酯在水解酶，如木瓜蛋白酶和细胞衍生酶( 如胆固醇酯酶、弹性蛋白 酶、羧酸酯酶) 等的作用下容易降解【2 0 】，且在生物体内也不稳定，容易在血液中巨 噬细胞所产生的氧自由基作用下氧化降解，导致生理条件下的应力开裂1 2 。 1 3 2 聚酯型聚氨酯 目前作为医用材料使用的大多是聚醚型聚氨酯和聚酯型聚氨酯，相对于聚醚 型而言，聚酯型聚氨酯更容易降解，主要是由于聚酯容易在生物体内水解而非氧 化降解。常用的聚酯包括聚8 己内酯( p c l ) 、聚乳酸( p l a ) 、聚乙交酯( p g a ) 等( 如表1 1 ) 及其共聚物，以它们作为软段的聚氨酯材料可以满足体内降解的 要求，并通过调节软硬段间的比例来控制其降解速率。它们常被用于制造人造皮 肤、组织置换或增加、神经导管和外科生物材料等。本文先详细介绍下p c l 。 9 第1 章文献综述 1 3 2 1 聚己内酯 聚己内酯( p c l ) ，也称聚己酸内酯，是由己内酯( c l ) 经单体开环聚 合而成的直线型聚合物，分子量比较规整，容易结晶，所以p c l 是一个半结晶的 聚合物。结晶熔点为5 9 6 4 ，在室温或低温条件下贮存，会析出晶体。其玻 璃化转变温度为6 0 * ( 2 ，柔软程度、抗张强度与尼龙相似。由于熔点低，大于6 0 的温水即可使其熔融，可任意造型。加热时，p c l 几乎可溶于所有的溶剂，如甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯、m e k 、m i b k 等，但不溶于正己烷。单丝性能为：比重 1 1 4 5 ，干强度5 2 0 c n d t e x ，湿强度5 1 0 c n d t e x 。 表1 1 一些主要的生物降解性聚酯及其结构 t a b l e1 1b i o d e g r a d e dp o l y e s t e r sa n dt h e i rs t r u c t u r e 聚酯结构式 聚乳酸 p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ( p l a ) 聚乙交酯 p o l y ( g l y c o l i ca c i d ) ( p g a ) 聚s 己内酯 p o l y ( 一c a p r o l a c t o n e ) ( p c l ) 聚戊内酯 【p o l y ( 一v a l e r o l a c t o n e ) ( p v l ) 聚癸内酯 p o l y ( d e c a l a c t o n e ) ( p d l ) 聚草酸乙二醇酯 【p o l y ( 1 ，4 - d i o x a n e 一2 ，3 - d i o n e ) 】 聚3 羟基丁酸酯 【p o l y ( 3 - h y d r o x y b u t y r a t e ) p ( 3 h b ) 】 聚3 羟基戊酸酯 p o l y ( 3 - h y d r o x y v a l e r a t e ) p ( 3 h v ) 】 _ # 士o - c h 2 - c o t 。堋：fc o n 七。- t c n ：卜c o n ，h 扣落) 3 ”c h _ 吨 ( c h 23 一 - - ( c h 2 ) 2 一o - - c o 一士 崦旷c o 乇 硅并c o 乇 0 东鬻乇 1 0 生物可降解聚- 己内酯型聚氨酯的合成与表征 1 3 2 2 聚己内酯的共聚物 聚s 己内酯( p c l ) 是一种能部分结晶的、应用较为广泛的脂肪族聚酯。单独作 为材料使用存在着熔点低、强度差等缺点【2 2 2 引，但能与许多聚合物形成热力学相 容或部分混容的共混体系。因此通过共混或共聚来合成聚己内酯共聚物，一直是 人们研究的热点。 p c l 可以与其他聚酯材料合成共聚物。赵耀明、周玲等 2 4 - 2 5 1 以c l 为单体，通 过直接熔融共聚法合成p c l 的共聚物，并探讨了预聚时间、催化剂种类、熔融共聚 时间等因素对产物性能的影响。 曹毅萍等【2 6 j 分别用分子量为5 0 0 0 和1 0 0 0 0 的两种p c l 与丁二烯合成嵌段共聚 物，然后与聚乙烯基甲基醚共混。发现共聚物共混体系中存在着某种并不强的分 子间相互作用，且体系具有一定的混容性，能够在一定的组成范围和温度区间内 形成清晰规整的环带球晶，嵌段共聚物中p c l 链段的长度明显地影响了p c l 链段的 结晶能力和结晶形态。 刘炯等1 27 j 以聚乙二醇( p e g ) 为引发剂在辛酸亚锡催化下引发c l 开环聚合，制 备p c l p e g p c l 两亲三嵌段共聚物。研究表明，该共聚物具有较窄的分子量分布， 并且可以通过投料比控制目标共聚物的相对分子质量和链段比例。该嵌段共聚物 具有微相分离结构，p e g 微区有结晶性，当p c l 链段较长时，p c l 微区也会有结晶， 共聚物存在2 个熔融峰。p e o 质量分数为4 2 和5 7 时，聚合物在水相中会发生自 组装形成聚集体，聚集体的大小与聚合物的相对分子质量有关，聚集体具有一定 的热稳定性。 赵义平等【2 8 1 采用低相对分子量的p c l 作引发剂，在钛酸丁酯催化下引发c l 单 体开环聚合，以提高聚合产物的相对分子量研究结果表明，c l 聚合具有“活性” 聚合的特点，低分子p c l 可继续引发单体聚合；在一定反应条件下，聚合产物的相 对分子量随反应时间、聚合温度、低分子p c l 用量和钛酸丁酯用量的增加而升高。 宋存先等【2 9 】采用双官能团的环氧基化合物作为交联剂，通过化学偶联的方法 合成一种含有活泼环氧基和羟端基的p c l 聚醚嵌段共聚物，这个新聚合物具有更 理想的亲水性，并可通过与环氧基团的反应进一步衍生化。 第l 章文献综述 s u m i n gl i 等i 3 0 1 通过p c l 和聚乙二醇二酸的分布聚合，二环己基碳二亚胺作 为偶联剂，室温下合成出一种新型的p o e p c l 的多嵌段共聚物。研究发现，这些 共聚物的性质可以通过大分子单体的链长来调节得到调整，在多种结晶的共聚物 中存在- n 两种结晶结构。 1 3 2 3 聚己内酯的生物相容性 自2 0 世纪9 0 年代以来，p c l 以其优越的可生物降解性，良好的生物相容性 和力学性能，得到广泛的关注，并获得美国f d a 的批准。p c l 的生物降解性及 生物相容性是其能否进一步应用于临床的重要前提。p c l 在体内的降解分两个阶 段进行：第一阶段表现为分子量不断下降，但不发生形变和失重；第二阶段指分 子量降至5 0 0 0 以后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收和排泄。其 降解动力学符合酯类水解的一级速率方程，因而可确定p c l 在体内的降解机理主 要是酯链水解导致的大分子链断开，表现为分子量下降。 陈建海等【3 1 i 对p c l 材料进行了细胞毒性试验、全身急性毒性试验、皮内刺激 试验及植入试验。研究表明：样品中微量有机溶剂的存在对细胞毒性有一定影响。 样品植入初期有轻度炎症反应，三个月后炎症反应基本消失。结论为p c l 材料具有 良好的生物相容性。 刘建国【3 2 】采用细胞免疫学方法，观察p c l 对小鼠淋巴细胞转化功能及n k 细胞 活性的影响发现，p c l 对机体免疫功能无明显影响且p c l 材料具有良好的生物相容 性。 罗奇志等【3 3 1 将p c l 制成平均粒径5 0 8 + 0 2 3 1 u n 的微球，采用流式细胞术研 究经不同纯化处理的微球其浸提液对小鼠成纤维细胞凋亡及细胞周期的影响。研 究发现，在给药剂量范围内，经充分洗涤干燥的p c l 微球具有良好的细胞相容性。 宋存先等3 4 1 研究- j p c l 在大鼠体内的降解，研究表明起始分子量6 6 万的p c l 胶囊在体内可完整存在2 年。2 年中分子量逐渐下降，2 年后降解为低分子量。用氚 标记低分子量聚己内酯植入大鼠皮下，测定其吸收及排泄，结果证明p c l 不在体内 蓄积，排泄完全。 1 2 生物可降解聚_ 己内酯型聚氨酯的合成与表征 1 3 2 4 聚己内酯型聚氨酯 p c l 段可在体内降解为c 0 2 和水，通过肾脏和肺安全排除，无毒副作用，所以 可以作为软段合成聚己内酯型聚氨酯，如s p a a n s 3 5 等以p l a c o p c l 作为软段，合 成了高模量的聚氨酯( p u ) ，其软段降解产物和纯p l a c o p c l 的降解产物相同， 无毒副作用。 例如一种被用于构建双层人造皮肤的大孔底层( 类似真皮) 聚氨酯网状物由 p c l 、l d i 与乙二醇( e g ) 共聚合成聚己内酯型聚氨酯。在豚鼠的皮下植入结果表 明这种聚氨酯网状物能使细胞快速生长，并在植入后的4 - 8 周完全降解，无不良 组织反应1 3 6 1 ；由无定型的e g 与c l 共聚的二元醇和可结晶的( r ) 3 羟基丁酸与 ( r ) 3 羟基尿素共聚的二元醇合成的p u 被用于制造神经导管【了7 1 。 a m a r c o s f e m i n d e z 等【3 8 】用p c l 、l d i 和扩链剂l 赖氨酸乙酯或l 鸟氨酸合成 不同亲水性的无毒生物可降解线性p u 。研究发现三乙基氨在扩链中具有重要的作 用，对合成的嵌段预聚物进行水相接触角、水解稳定性等化学和物理表征，p c l 段的长度决定了聚合物的无规或半结晶形态，结晶度则主要影响聚合物的机械性 能和接触角。 m s s i n c h e z a d s u a r 掣3 9 j 使用p c l