激素补充治疗合理科学应用PPT课件.ppt

,1,合理应用激素补充治疗,2,绝经相关激素治疗的术语,激素治疗HT激素替代治疗HRT激素补充治疗HRT雌激素疗法ET雌孕激素联合疗法EPT单纯孕激素疗法PT,3,绝经是一个在进化中被忽略的问题,从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后1949年中国人口平均寿命为42岁只有平均寿命70岁以后，绝经才是一个需要解决的问题,4,人口统计资料（2005）,合计,0.01,2509,810,3319,95+,0.06,0.03,0.09,11040,4785,15825,90-94,0.21,0.12,0.33,36107,20475,56582,85-89,0.53,0.39,0.92,89978,66132,156110,80-84,0.91,0.80,1.71,154487,135684,290171,75-79,1.36,1.32,2.68,230928,224027,454955,70-74,1.64,1.68,3.32,277929,286166,564095,65-69,1.92,2.02,3.93,325791,342519,668310,60-64,2.62,2.72,5.34,445014,462421,907435,55-59,3.62,3.67,7.28,614170,622759,1236929,50-54,女,男,总数,女,男,总数,年龄,百分比,人口数,中国人口统计年鉴（2005）,12.88,中国人口总数1,300,000,00050岁以上所占比例:12.88%绝经人口约:167,440,000,5,围绝经期的内分泌变化,垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变,游离睾酮指数上升,6,绝经期的本质,卵巢储备下降加速,生殖激素波动性变化,绝经症状逐渐出现,生育能力下降,卵巢功能逐渐动态衰退,月经出血模式改变,慢性疾病危险性上升,7,血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化,阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩,骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病,40岁,50岁,绝经,60岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病,70岁,8,HRT的目的和担忧,目的改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆担忧发胖子宫内膜癌乳腺癌血栓,9,合理应用激素补充治疗,规范化应用激素补充治疗治疗窗口期关于慎用情况个体化评估，最大程度减少危险选择适宜的给药途径最低有效剂量选择适宜的孕激素,10,适应证,HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法泌尿生殖道萎缩相关的问题是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症,11,平均每天潮热发作的次数,10,周,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,0.625mg结合雌激素/天0.45mg结合雌激素/天安慰剂,雌二醇2mg/d*雌二醇1mg/d*安慰剂*,潮热的治疗雌激素与安慰剂,Utianetal.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.Notelovitzetal.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.,A级证据,12,0.51.02.0风险比,CauleyJA,etal,WomensHealthInitativeInvestigators.JAMA.2003Oct1;290(13):1729-38.WomensHealthInitiativeSteeringCommittee.JAMA.2004Apr14;291(14):1701-1712.,WHI:激素替代治疗的骨折结局,A级证据,13,AdaptedFromDickersonetal.Clin.Pharmacol.Ther.Oct.1979;26:502-507,雌激素对于阴道萎缩症状的改善,A级证据,14,禁忌证,已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、；脑膜瘤（禁用孕激素）；,15,初访、随访及管理内容,目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化推荐每年一次进行下列检查询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可23年进行一次,16,孕激素,绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予1014天,17,HT的启用时机各国指南的推荐,中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大专家：在绝经早期启动HT对疗效更好国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护,WindowofOpportunity治疗窗口期,18,不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较,年龄（岁）,绝经前,绝经后,心血管疾病发生率（）,AdaptedfromtheFraminghamStudy,DHEWNo74,1974,19,HERS：HT与心血管病二级预防,JAMA1998;280:605,20,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,50-59岁,60-69岁,70-79岁,基线年龄,风险比,冠心病(心肌梗死或冠状动脉性死亡）,冠脉搭桥手术或介入治疗,确诊的心绞痛,急性冠脉综合征,*,*p65岁,LoboR.WorkshoponHRT,InternationalMenopauseSociety,Vienna,2December2003,雌激素补充在绝经早期的重要意义,23,ZandiPP,etal.JAMA.2002;288:2123.,Discreteannualhazard,年龄(年),女性未HT应用HT10年男性,24,1ShaywitzSE,etal.Menopause2003Sep-Oct;10(5):420-6.2WooJ,etal.Menopause2003Jul-Aug;10(4):352-61.3PhillipsSM,SherwinBB.Psychoneuroendocrinology1992Oct;17(5):485-95.4SherwinBB,TulandiT.JClinEndocrinolMetab1996Jul;81(7):2545-9.5GradyD,etal.AmJMed2002Nov;113(7):543-8.6BinderEF,etal.Maturitas.2001Apr20;38(2):137-46.,25,慎用情况,子宫肌瘤；子宫内膜异位症；子宫内膜增生史；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；系统性红斑狼疮乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。,26,WHICEE/MPA研究：糖尿病发病率,发病率,年,CEE/MPA（例）安慰剂（例）,80147627,78947618,77857403,76757271,74617049,54185049,28422528,1252922,MargolisKL,etal.Diabetologia.2004;47:1175-87.,HR=0.7995%CI=0.670.93,安慰剂,CEE/MPA,27,内科疾病,高血压、高血脂和糖尿病雌激素对这些疾病有预防作用治疗需在内科进行SLE：稳定期可常规使用,28,妇科疾病,子宫肌瘤3cm以下可常规使用符合手术指征需手术治疗3cm以上但无手术指征需加强监测EM：短期内按照有子宫处理，连续联合,29,HOPE研究中体重的变化,0.625/2.5(n=241),Placebo(n=218),0.45/1.5(n=228),0.625(n=212),0.45(n=231),0.3(n=235),CEEmg/d,CEE/MPAmg/d,UtianWHetal.ObstetGynecol.2002;99:57S,0.3/1.5(n=213),与基线相比的平均变化,研究结果显示：与安慰剂组比较，CEE体重增加较小,安慰剂,30,HT子宫内膜的安全性,PEPI子宫内膜活检结果,A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当,JAMA1996;275:370-375.,安慰剂EEP序贯EP连续N119119118120正常98%38%95%99%单纯增生1%28%3%1%复合增生1%23%2%0%不典型增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%,31,HRT的益处和误区,肯定有益更年期症状骨折早期应用有好处，晚期有害治疗窗口心血管事件（CAD）认知/痴呆,体重增加内膜癌危险增加,认知误区,32,HRT的风险和对策,乳腺癌血栓形成,最低有效剂量选择适宜的给药途径选择适宜的孕激素,33,2019/12/13,34,ModifiedfromParkinDM,etal.IntJCancer.2001Oct15;94(2):153-6.,35,SperoffL.FourthAnnualOHSUWomensHealthConference,Portland,1999,纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论,36,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会,37,血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松生活质量,乳腺心脏事件认知功能体重血脂血糖子宫内膜,低剂量HRT的优势在哪里？,临床疗效？,安全性？,38,Source:UtianWHetal.FertilSteril.2001;75:1065-1079.,CE,CE/MPA,低剂量CEE显著降低潮热发生,(n=27),(n=32),(n=30),(n=28),(n=34),(n=28),(n=29),(n=33),(n=28),在212周，与安慰剂比较存在显著性差异(P.05).在第312周，与安慰剂比较存在显著性差异(P.05),每天潮热发生的平均次数,39,低剂量CEE显著提高髋骨BMD,CE,CE/MPA,MeanChangeFromBaseline,%,所有活性药物组与基线比Po.oo1；所有活性药物组与安慰剂比Po.oo1;,与基线比较的平均改变（）,Source:LindsayRetal.JAMA.2002;287:2668-2676.,40,低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C,20-,*,0.625,0.45,0,2-,4-,6-,8-,10-,12-,14-,16-,18-,Cycle6,Cycle13,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.625/2.5mg,0.45/2.5mg,0.45/1.5mg,0.3,0.3/1.5mg,Placebo,CEE（mg）,CEE/MPA,与基线期比较的平均改变百分比,*与基线期比较，p0.05与安慰剂组比较,p0.05与单用CEE比较，p0.05,FertilSteril.2001Jul;76(1):13-24.,5-,0.625,0.625/2.5mg,0.45,0.45/2.5mg,0.45/1.5mg,0.3/1.5mg,-15-,-10-,-5-,0-,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Cycle13,0.3,Placebo,CEE（mg）,CEE/MPA,Cycle6,*,41,治疗组,治疗13周后乳房疼痛的发生率,FertilityandSterility.2001;75(6):1065-1079.,7%,12%,26%,19%,21%,13%,低剂量CEE对乳腺影响更小,42,不同给药途径的雌激素,口服戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）17雌二醇（芬吗通）经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜,43,肝脏首过效应,口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏在肝脏中可被大量灭活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用药剂量在肝脏代谢：增加肝脏的负担雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白C的抵抗,44,Systmesdadministrationdoestrognesper-ettranscutansMauvais-JarvisE.,Mauvais-JarvisP.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No20,pp2651-2655,时间,第1贴,第2贴,第1贴,第2贴,角质层表皮,在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。,延迟时间,45,接受0.05mg经皮给药系统、1.5mg和3.0mg经皮凝胶以及口服2.0mg雌二醇治疗的绝经后女性的血清E1水平,Pharmacokineticsofpercutaneousestradiol:acrossoverstudyusingagelandatransdermalsystemomparisonwithoralmicronisedestradiolScottR.T.Jr,RossB.,AndersonC.,ArcherD.F.Obstetrics107:103-111,E3N-研究:天然孕激素不增加乳腺癌的风险,51,E单独,E+孕酮,E+地屈孕酮,E+其他,1.0,1.5,2.0,0.5,差于单用雌激素,优于单用雌激素,RR(95%CI)1.29(1.02-1.65)1.00(0.83-1.22)1.16(0.94-1.43)1.69(1.50-1.91),E3N-研究乳腺癌的结果,FournierA.etal.BreastCancerResearch2008;107:103-111,52,7-甲基异炔诺酮,替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素中国人推荐用法：1.25mg/日,53,替勃龙与乳腺癌,乳腺癌患者增加乳腺癌的复发不增加患侧和对侧乳腺部位的复发，但增加远处复发非乳腺癌患者：降低侵润性乳腺癌的发生，RR=0.32,NEnglJMed2008;359:697-708.,54,钠/水潴留钾排出,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),醛固酮,-增加血浆容量-敏感人群血压升高-水钠潴留相关症状(水肿,腹胀,体重增加,乳房触痛),肾素底物(血管紧张素原),肾上腺,55,屈螺酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,对抗水钠潴留:体重经前期症状肿胀/乳房触痛,阻断雄激素受体:皮脂溢痤疮多毛,额外临床效益,56,MPA与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较,ChristianeOtto,IrisFuchs,HelgaAltmann,etal.Endocrinology2008,149(8