肾上腺素受体激动药和阻断药PPT课件.ppt

,1,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,心肌细胞血管平滑肌瞳孔开大肌,激动剂,升压抗休克,拮抗剂,降压改善微循环,胆碱能神经末梢去甲肾上腺素能末梢血管平滑肌,降血压降心率,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,2,1）按对受体亚型选择性分,一、分类及构效关系,肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists),3,儿茶酚,b-苯乙胺,4,儿茶酚胺：口服吸收差与作用强，易被COMT灭活，维持时间短不易通过血脑屏障（中枢作用弱，外周作用强）,非儿茶酚胺：去一个羟基（间羟胺）口服利用度增加，作用时间延长，外周作用减弱去二个羟基（麻黄碱）外周作用减弱，中枢作用增加,构效关系,1）苯环上化学基团的不同,5,3）位-H被-CH3取代：不易被MAO破坏，作用时间延长，促去甲肾上腺素释放（麻黄碱、间羟胺等）。,2）氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，作用减弱，受体作用增强（肾上腺素异丙肾沙丁胺醇）。,4）位-H被-OH取代：中枢作用弱，外周作用明显。,6,7,8,受体激动药,去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA;NorepinephrineNE）（1）肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质释放（2）不稳定，遇光或碱，易氧化,1与2受体激动药,9,分布：心、肾上腺髓质、血管等代谢:通过摄取1和摄取2经COMT和MAO转化，最后代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%）排泄：尿中以VMA为主（90），少量（4-16）原形排泄,10,1）心血管系统,药理作用,血压升高，心率减慢？tonext,11,血压,Toback,12,1）休克早期：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术,临床应用,应用原则：,早期、小剂量、短期用；(长期大量使用因血管收缩，外阻，心脏负担，CO反而，脉压，心、脑、肾、肺灌流不足。补足血容量后，血压仍不能回升者。,13,2）心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3）上消化道出血：13mg稀释口服（局部作用）,不良反应,1）局部组织缺血坏死：(普鲁卡因+酚妥拉明)2）急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时,高血压，动脉硬化，器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍等。,禁忌证,14,口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解皮下注射收缩血管，发生组织坏死静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱,口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药，为什么？,15,16,临床应用（im,ivgtt）,1）替代NA用于休克早期2）手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克,17,去氧肾上腺素(苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine),1或2受体激动药,18,瞳孔开大肌11受体,瞳孔括约肌M受体,阿托品,去氧肾上腺素,19,肾上腺素(adrenaline，AD),20,药理作用,1）心脏：(+)1收缩、传导、心率心输出量,兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、(肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力,(+)2受体,扩张骨骼肌、肝、肠（2为主）血管,3）(+)1受体肾素分泌,扩张冠状动脉,外周阻力,2）血管,21,22,BP,BP,BP,HR,HR,HR,苯肾上腺素,异丙肾上腺素,肾上腺素,190/145,95/28,145/95,160/82,175/110,135/90,145/100,130/50,190/124,150,180,210,160,170,240,23,24,4）代谢,（1）糖代谢：(+)2肝糖原分解和异生（同NE）血糖，FFA,（2）脂肪酸代谢：(+)2、1、3受体脂肪酸分解，FFA,5）中枢神经系统:不易通过血脑屏障，一般情况下无中枢作用，大剂量可致中枢神经系统症状,25,6）平滑肌,胃肠平滑肌:(+)2平滑肌松弛自发收缩的频率和幅度降低,子宫:(+)2受体子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）,膀胱：(+)2受体，逼尿肌舒张(+)1受体，三角肌与括约肌收缩排尿困难，尿潴留。支气管:(+)2受体支气管扩张眼：瞳孔开大肌1受体瞳孔扩大,26,1）心脏骤停：心源性因素-如冠心病、心肌炎，心肌病等。非心源性因素-如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停,临床应用,脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，4分钟就发生不可逆损害，10分钟发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。,27,28,3）支气管哮喘控制支气管哮喘急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。抑制支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(1受体)，消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管通透性。,29,目的：收缩血管延缓局麻药吸收延长局麻时间减少麻药吸收减少中毒反应止血：1：1000局麻药中NA浓度1：25万,一次用量不超过0.3mg。,4）与局麻药配伍及局部止血,30,高血压、糖尿病、甲亢、器质性心脏病、脑动脉硬化等。,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,不良反应,31,中药麻黄中提取的生物碱。2000年前神农本草经有“止咳逆上气”记载。,麻黄碱（ephedrine）,特点：对受体选择性：类似肾上腺素;间接作用：促进NA释放类似间羟胺;非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;中枢兴奋作用显著;易产生快速耐受性;,32,1）支气管哮喘:预防用药、轻症，口服、肌肉、皮下注射（1530mg/）对重症急性发作无明显疗效2）消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1%3）防治麻醉引起的低血压状态4）缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘膜症状,临床应用,33,不良反应不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢,34,多巴胺（dopamineDA）合成NA的前体物，药用品为人工合成属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。,体内来源:,体内过程:,35,36,37,临床应用,不良反应,各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克,38,受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline）,激活1和2受体儿茶酚胺类人工合成品,39,2019/12/13,40,体内过程,给药方法：气雾剂、舌下含服？,口服在肠粘膜与硫酸结合而失效,代谢：COMT，较少被MAO代谢,41,药理作用,心脏肾上腺素,血管：兴奋2骨骼肌血管扩张,血压：收缩压，舒张压,兴奋2受体，支气管扩张，抑制组胺释放,代谢：兴奋1、2，糖代谢，血糖兴奋2、1、3脂肪分解，游离脂肪酸,42,支气管哮喘：急性发作,缓慢型心律失常：度房室传导阻滞,心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起,感染中毒性休克：低排高阻型,心悸、头痛、心绞痛、心律失常等。,不良反应,禁忌证：冠心病、心肌炎、甲亢,43,44,多巴酚丁胺（Dobutamine）,选择性激动1兴奋心脏，心率影响小主要用于心肌梗塞并心衰,，难治性心衰伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用,1受体激动药,45,2受体激动药,沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)奥西那林(orciprenaline),支气管哮喘,46,肾上腺素受体阻断药,47,分三类：受体阻滞药受体阻滞药受体阻滞药,48,1）按对受体的选择性：对1和2无选择性：酚妥拉明选择性阻断1受体：哌唑嗪选择性阻断2受体：育亨宾2）按作用持续时间分：短效类长效类,肾上腺素受体阻断药,49,一、1、2受体阻断药,酚妥拉明（phentolamine）妥拉唑啉（tolazoline）共性：阻断1和2两受体，属竞争性拮抗。,50,药理作用1）扩张血管：小动脉、小静脉扩张外周阻力扩静脉动脉（引起直立性低血压）,问：酚妥拉明对新福林、NE、Adr的升压作用有何不同影响？,（全部、部分、翻转）,51,酚妥拉明前给肾上腺素,酚妥拉明后给肾上腺素,BP,HR,HR,HR,BP,BP,128/50,135/85,190/124,135/90,175/110,125/85,100/35,160/82,210,210,200,160,180,190,酚妥拉明,52,“肾上腺素作用翻转”,53,2）心脏兴奋：心率、收缩、CO,反射性(+)交感神经,54,3）其它作用拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红唾液腺和汗腺分泌增加,55,1）外周血管痉挛性疾病,临床应用,张,女,35岁,2002年11月26日初诊。主诉：每年寒冷季节双手厥冷、疼痛、紫绀3年有余。每因寒冷即手足厥冷，手腕以下紫绀、麻木疼痛，以热水温手或烤火可缓解，严寒则频发加重，转暖则发作减少，逐年症状加重。近两年冬季，发作甚频，寒袭即发，四肢厥冷，双手腕以下对称性紫绀加重，触之冰冷，感指端麻木、疼痛，手指不可屈伸，并伴有畏寒。诊断：雷诺氏病,56,2）去甲肾上腺素滴注外漏3）嗜铬细胞瘤:诊断：静注5mg,注后每30秒钟测血压1次，可连续测10分钟，若在24分钟内血压降低4.67/3.33kPa(35/25mmHg)以上为阳性结果。高血压危象术前准备4）抗休克：扩血管作用，改善微循环（NA）5）可乐定突然停药所致高血压的抢救6）急性心肌梗死和充血性心力衰竭,57,不良反应1）拟胆碱作用:腹痛、腹泻、呕吐，诱发溃疡2）扩血管作用：低血压3）反射性兴奋心脏作用：iv时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛注意事项1）缓慢注射或滴注2）胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,58,选择性1受体阻滞药,哌唑嗪（Prazosin）用途：（1）治疗高血压（2）治疗前列腺增生引起的排尿困难。特拉唑嗪（Trazosin）特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好,59,选择性2受体阻滞药,育亨宾（Yohimbine）药理作用：中枢和外周，阻断2受体，促进NE释放，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。临床用途：（1）工具药（2）男性性功能障碍（阻断静脉回流）。,60,分类1）按对受体的选择性分：选择性阻断1阻断1和2阻断（1和2）和受体2）按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔,肾上腺素受体阻断药,61,药理作用1）受体阻断作用：心血管系统：心脏：心率，收缩力，传导COBP血管：(-)2血管收缩（骨骼肌，冠状血管)阻断肾小球旁器1受体抑制肾素释放AngBP上述作用其决于交感神经张力,62,支气管平滑肌：阻断2受体支气管阻力加重哮喘代谢：糖尿病：抑制糖原分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应；甲亢：对儿茶酚胺的敏感性，抑制T4T3,63,2）内在拟交感活性部分受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用3）膜稳定作用：部分受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。4）其它作用：抗血小板聚集降低眼内压(减少房水形成）,64,临床用途,1）快速型心律失常（室性和室上性）2）高血压3）心绞痛和心肌梗死4）甲状腺机能亢进，控制心悸、心律失常、激动不安等现象5）心衰早期6）其他：偏头痛；肌震颤；青光眼；肝硬化引起的上消化道出血,65,不良反应,1）一般反应:消化道反应、皮疹、血小板2）心血管反应:加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意雷诺氏现象3）诱发或加剧支气管哮喘：对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药4）反跳现象：长期应用，受体上调，突然停药，使原病加重；5）其它：低血糖反应：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。,66,受体阻断药的药理学特征比较,药物受体选择性内在拟交感活性首过消除()生物利用度()t1/2(h)普萘洛尔1，2060703034阿普洛尔1，2+901025氧烯洛尔1，2+4070246023吲哚洛尔1，2+10209034美托洛尔102560407534醋丁洛尔1+30206024拉贝洛尔1，2，1+60204046,67,体内过程口服吸收90，生物利用度仅30（首关消除6070），90%和血浆蛋白结合，血药浓度个体差异大(与肝药酶有关)；临床用药应从小剂量开始无内在拟交感活性，膜稳定作用较强受体阻断药的代表药，对12受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等,普萘洛尔(propranolol),1、2受体阻断药,68,药理作用1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低。注：作用强度和机体交感神经张力有关(2)血管与血压阻断1受体,反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。肝、肾、骨骼肌等血流量都有不同程度减少。长期应用压力均降低，机制未明。冠脉血流减少的机制：心脏；血管,69,（3）支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用弱，对正常人无影响；哮喘病人，可诱发和加重（4）代谢受体激动促使脂肪和糖原分解受体阻断药可消除拟交感胺药所致血糖升高（5）肾素阻断肾小球旁器细胞1受体而抑制肾素释放。,70,临床应用,心律失常：室上性心动过速心绞痛高血压甲状腺机能亢进充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,71,不良反应,恶心、腹泻、乏力、多梦、失眠、皮疹四肢冰冷，发绀，脉搏消失原心功能不全可引起急性心衰；心动过缓，房室传导阻滞诱发支气管痉挛反跳现象（受体上调）糖尿病病人慎用禁忌症支气管哮喘，房室传导阻滞注意事项：个体差异较大，宜从小到大试用；逐渐减量,72,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）,特点：对12受体的阻断作用比普萘洛尔强。无膜稳定作用及内在拟交感活性。噻吗洛尔减少睫状体房水生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼（疗效优于传统降眼压药）,73,阿替洛尔（atenolol）、美托洛尔（metoprolol）妥拉洛尔（tolamolol）、倍他洛尔（betaxolol）选择性阻断1受体，无内