（材料加工工程专业论文）羟基磷灰石合成工艺优化及其微球颗粒的制备研究.pdf

摘要 羟基磷灰石( h a ) 具有良好的生物相容性和骨传导性，是人体骨骼最理想的替代和修 复材料，得到广泛的研究和应用。本文应用x 射线衍射( x r d ) 、扫描电镜( s e m ) 、 透射电镜( t e m ) 、能谱( e d s ) 和粉末粒度分析等方法，对c a ( o h h h 3 p 0 4 体系合成 h a 粉末的物相组成、颗粒形貌和粒度分布进行了系统研究，在此基础上建立了液固多 相体系制备h a 的反应模型，并在模型指导下对h a 合成工艺进行了优化。此外，还对 制备磷酸钙陶瓷微球的工艺进行了探索。 对不同c a ( o h ) 2 原料粒度的研究表明，采用粒度为5 7 8 8 岫的中等尺寸原料，能 够制备出纯度高、颗粒圆整、尺寸分布范围窄、分散性好的h a 粉末；而应用较大尺寸 原料时，部分反应产物在c a ( o h ) 2 颗粒表面沉积，使反应不能进行彻底，合成粉末中存 在t c p 和c a o 。对反应产物进行球磨处理，有效增加了液固多相反应进行的程度，可 提高合成粉末的纯度，细化粉末颗粒、减小颗粒分布范围。延长h 3 p 0 4 的滴定时间和混 合体系的搅拌反应时间，也可在一定程度上消除反应产物在c a ( o h ) 2 颗粒表面的沉积， 提高产物纯度。在对反应过程研究的基础上，建立了液固多相体系制备h a 的反应模型， 并根据模型揭示的反应机理，对h a 合成工艺进行了优化。c “o h ) 2 在水中的溶解度随 温度的降低而增加，降低反应体系的温度，能在增加反应物浓度的条件下得到纯度高的 反应产物，有效提高合成h a 的效率；控制合成条件，可以得到针状和棒状的纳米h a 粉末。为得到具有良好分散性的纳米h a 粉末，还探讨了降低h a 粉末团聚的方法。 本文最后对应用h a ( n a p 0 3 ) 6 m g ( h 2 p 0 4 ) 2 明胶体系制备浆料，液滴冷凝法制备 h a 陶瓷微球的工艺进行了探索。初步研究表明，通过对浆料组成、液滴流动压力等参 数的合理控制，应用该工艺可以制备出球形度好、粒径均一的陶瓷微球。 关键词：羟基磷灰石，沉淀法，纯度，球磨，反应模型，陶瓷微球 a b s t r a c t h y d r o x y a p a t i t e h a sb e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e da n du s e db e c a u s eo ft h e i r g o o d b i o c o m p a t i b i l i t ya n db o n ec o n d u c t i b i l i t y i ti so n eo ft h eb e s tr e p l a c e m e n ta n dr e p a r i n g m a t e r i a l so fh a r dt i s s u e t h ep h a s ec o m p o s i t i o n , p a r t i c l em o r p h o l o g ya n dt h eg r a n u l a r i 够 d i s t r i b u t i o no fh ap o w d e r ss y n t h e s i z e dw i t h c a ( o h ) 2 - h 3 p 0 4r e a c t i o ns y s t e mw e r e s y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e db ym e a n so fs c a n n i n ge l e c t r o n i cm i c r o s c o p y ( s e m ) ，x - r a y d i f f i ：a c t i o n ( x r d ) ，t r a n s m i s s i o n e l e c t r o n i c m i c r o s c o p y ( t e r v o ，e n e r g yd i s p e r s i v e s p e e t r o m e t e r ( e d s ) a n dp a r t i c l es i z ea n a l y z e r b a s e do nt h e s et h er e a c t i o nm o d e lo f p r e p a r i n g h a p o w d e r sw i t hl i q u i d - s o l i dm u l t i p h a s es y s t e mw a se s t a b l i s h e d , a n dt h es y n t h e s i sp r o c e s so f h aw a so p t i m i z e da c c o r d i n gt ot h er e a c t i o nm o d e l f u r t h e r m o r e ，t h et e c h n o l o g yo fm a k i n g c a l c i u mp h o s p h a t ec c r a n l i cm i c r o s p h e r e sw a se x p l o r e d t h es t u d yo nd i f f e r e n tp a r t i c l es i z e so fr a wm a t e r i a l ss h o w e dt h a th ap o w d e rw i t hh i g h p u r i t ya n dn r i t o wp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nw a sg a i n e dw h e nt h ec a ( o h ) 2p a r t i c l e s 谢i h m e d i u ms i z eo f5 7 8 8p mw a su s e d t h e i m p u r i t yo f b t c pa n dc a o a p p e a r e di nh ap o w d e r w h i l et h ec o a r s e rc a ( o n hw a su s e d , b e c a u s et h ed e p o s i t i o no fp a r tr e a c t i o np r o d u c t so nt h e s u r f a c eo fc a ( o h hp a r t i c l e s ，w h i c hm a d et h er e a c t i o ni n c o m p l e t e t h eb a l l - m i l l i n go f r e a c t i o np r o d u c t si n c r e a s e de f f e c t i v e l yt h ed e g r e eo f r e a c t i o na n di m p r o v e dt h ep u r i t yo f h a p o w d e r m o r e o v e r , t h ep a r t i c l eo fs y n t h e s i sp o w d e r sw a sf i n ea n dh a dan a l t o wp a r t i c l es i z e d i s t r i b u t i o n p r o l o n g i n gt h et i m eo f h 3 p 0 4 t i t r a t i o na n dr e a c t i o nt i m ec o u l da l s oe l i m i n a t et h e d e p o s i t i o no fr e a c t i o np r o d u c t so nt h es u r f a c eo fc a ( o h hp a r t i c l e si ns 锄ee x t e n t , a n d i m p r o v et h ep u r i t yo f p r o d u c t s b a s e do nt h es t u d i e so f r e a c t i o np r o c e s s ，t h er e a c t i o nm o d e lo f s y n t h e s i z i n gh ap o w d e r sw j t hl i q u i d - s o l i dm u l t i p h a s es y s t e mw a se s t a b l i s h e d a n dt h e s y n t h e s i sp r o c e s so fh aw a so p t i m i z e da c c o r d i n gt ot h er e a c t i o nm o d e l b e c a u s et h e s o l u b i l i t yo fc a ( o h ) 2i n c r e a s e sw i t ht h ed e c r e a s eo ft e m p e r a t u r e , t h er e a c t i o np r o d u c t so f h i 出p u r i t yw a ss t i l lg a i n e d 讯也l o w e r i n gt h et e m p e r a t u r eo fr e a c t i o ns y s t e mw h e nt h e c o n c e n t r a t i o no f r e a c t a n tw a si n c r e a s e d , w h i c hc o u l di m p r o v e dt h es y n t h e s i se f f i c i e n c yo f h a e f f e c t i v e l y a l s o ，c o n t r o l l i n gs y n t h e s i sc o n d i t i o nc o u l dg a i na c i e u l a ra n dr o d l i k en a n oh a p o w d e r i no r d e rt og a i ns i n g l yd i s p e r s e dl l a n oh ap o w d e r , s o m em e t h o d so fr e d u c i n g a g g l o m e r a t i o n o f h a p o w d e r w e r e d i s c u s s e d t h ec a l c i u mp h o s p h a t ee e r a i l i cm i e r o s p h e r e sb ym e a n so fd r o p l e t - f r e e z i n gp r o c e s sw a s e x p l o r e du s i n gt h eb i o c e r a m i cs l u r r yc o m p o s e do f h a - ( n a p 0 3 ) 6 m 颤h 2 p 0 4 ) 2 - g e l a t i ns y s t e m w i t ht h ep r i m a r yi n v e s t i g a t i o n , i ti ss h o w e dt h a tt h eb i o c e r a m i cm i e r o s p h e r e sw h i c hh a v e g o o ds p h e r i c i t ya n du n i f o r mg r a i ns i z e sc a nb ep r e p a r e da sp a r a m e t e r so ft h es l u r r y c o m p o s i t i o n , d r o p l e tf l o w i n gp r e s s u r ea t ec o n t r o l l e dp r o p e r l y k e yw o r d s ：h y d r o x y a p a t i t e , p r e c i p i t a t i o np r o c e s s ，p u r i t y , b a l l - m i l l i n g ，r e a c t i o nm o d e l ， b i o e e r a m i cm i c r o s p h e r e i l 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 研究生签名：圣i 塾药日 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可 以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研 究生院办理。 研究生躲圣圭豳翩签名塑兰日期： 寥j i8 第一章绪论 1 1 课题背景和意义 第一章绪论 生物医学材料( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) 是用于对生物体进行诊断、治疗和置换损坏的组 织、器官或增进其功能的材料 1 t 。近三十年来，生物医用材料的研究与开发取得了令人 瞩目的成就，数以百万计的患者因此获得康复。与此同时，全球生物医学材料市场和产 业持续增长，近1 0 年来保持着1 5 2 0 的增长速度。而根据o e c d ( o r g a n i z a t i o nf o r e c o n o m i cc o o p e r a t i o na n dd e v e l o p m e n t ) 的预测，至t j 2 0 l o 年，全球生物医学材料产业的 市场销售额将达到4 0 0 0 亿美元，预计1 0 1 5 年内其产业将达到药物市场的规模( 1 9 9 8 年 世界药物市场3 0 2 0 亿美元) ，成长为本世纪世界经济的一个支柱性产业1 2 j 。 生物陶瓷材料作为无机生物医用材料，没有毒副作用，与生物体组织有良好的生物 相容性、耐腐蚀等优点越来越受到人们的重视。磷酸钙生物陶瓷( c p c ) 具有良好的生 物相容性和生物活性，对人体无毒、无害、无致癌作用，并可以和自然骨通过体内的生 物化学反应成为牢固的骨性结刽3 4 1 ，在目前研究和使用的硬组织替换生物材料中占有 很大的比重。羟基磷灰石( c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ，h y d r o x y a p a t i t e ，简称h a ) 是脊椎动物骨 和齿的主要无机成分，人工合成的羟基磷灰石具有良好的生物活性和生活相容性，植入 人体后对组织无刺激和排斥作用，能与骨形成很强的化学结合，用作骨缺损的充填材料， 能为新骨的形成提供支架，发挥骨传导作用，是理想的硬组织替代和修复材料p 削，在 口腔种植、牙槽脊增高、耳小骨替换、脊椎骨替换等多个方面得到应用【7 】。 1 2 生物陶瓷简介 生物陶瓷是指通过植入人体或是与人体组织直接接触，使机体功能得以恢复或增强 的陶瓷嘲，可以直接用于修复、替换人体中病变、破坏或磨损的组织和器官，如：骨骼 和牙的修复( 补) 、替换( 重建) 及外科矫形。由于生物陶瓷无毒，与生物体组织有良好的 生物相容性，以及具有部分替换组织的功能性，近年来受到广泛重视，已成为材料科学 和医学工程的一个重要研究领域。根据材料和生物体内组织发生的界面反应类型，可以 将生物陶瓷分为生物惰性陶瓷，如氧化铝、氧化锆及氧化钛陶瓷等；生物活性陶瓷，如 致密羟基磷灰石陶瓷、生物活性微晶玻璃等；生物可降解性陶瓷，如熟石膏、磷酸三钙 及铝酸钙等【9 埘。 1 2 1 生物惰性陶瓷 人们对生物陶瓷的研究始于生物惰性陶瓷，生物惰性陶瓷是指在生物环境中能保持 稳定，不发生或仅发生微弱化学反应的一类生物材料。这类陶瓷在生物体内化学性质稳 定，无组成元素溶出，对机体组织无刺激性，植入骨组织后，能和骨组织产生直接的、 持久性的骨性接触，界面处一般无纤维组织介入，形成骨融合( o s s o i n t e 伊a t i o n ) 【1 1 1 。生物 查堕查兰堡主兰垡笙奎 惰性陶瓷的结构稳定，分子间的键力较强，因而都具有较高的机械强度、耐磨损性能和 化学稳定性【1 2 1 。 生物惰性陶瓷应用较早的是氧化铝陶瓷，1 9 3 3 年r o c k t ”】首先建议将a 1 2 0 3 陶瓷用 于临床医学。氧化铝陶瓷实际用作骨修复材料始于1 9 7 0 年，该年法国整形外科医生 b o u t i n 1 4 首先报道了用h h 0 3 陶瓷制作的人体髋关节在生理和摩擦学方面的优越性极其 在临床上的应用。由于氧化铝陶瓷化学结构的稳定，在体内不释放可溶性化合物，也不 引起毒性反应，在近二十年的临床实践中，使用氧化铝的化合物填充进行人工关节固定， 取得了令人满意的结果旧。目前a l s 0 3 陶瓷的临床应用主要是作为外科矫形手术的承重 假体，如人工髋关节、人工膝关节；牙科移植物，如假牙、牙槽增强；某些骨头替代物， 如人工中耳骨，眼科手术中的角质假体。1 9 6 3 年s m i t h t l6 】研制成功的人骨陶瓷代用品， 是由多孔铝酸盐陶瓷灌注环氧树脂而制成，陶瓷的孔隙率控制在4 8 左右，与天然人骨 的数值相当，使它的物理性质与入骨的非常接近，在二十世纪六、七十年代应用于临床， 取得了非常大的成功。 氧化锆陶瓷是指以z r 0 2 为主要成分的陶瓷材料，它不但具有普通陶瓷材料耐高温、 耐腐蚀、耐磨损、高强度等优点，而且其韧性也是陶瓷材料中最高的( 与铁及硬质合金 相当) ，也是得到较多关注的一种生物惰性陶瓷。部分稳定的氧化锆和氧化铝一样，生 物相容性良好，在人体内稳定性高，而且比氧化铝的断裂韧性值更高，耐磨性也更为优 良，氧化锆陶瓷的应用范围大体与氧化铝相似，曾用作人工牙根、人工关节和骨折固定 用螺钉等。也有人利用氧化锆具有高强度，高韧性的特性采取氧化锆与生物活性陶瓷 复合烧结的方法来提高生物活性陶瓷种植体的强度【m 1 2 2 生物活性陶瓷 生物活性陶瓷包括表面活性玻璃、表面活性玻璃陶瓷、羟基磷灰石3 种类型。它们 的共同特点是与骨相结合时，在界面处无纤维状的组织形成，所形成的界面能保护移植 物而防止降解，表面可与生理环境发生选择性的化学反应，同人体组织可通过键的结合 达到完全的亲和。这类材料的化学成分与动物的骨头和牙齿等硬组织相似，它们的组成 中含有能够通过人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙( c a ) 、磷( p ) 等元素；或含 有能与人体组织发生键合的羟基( 一o h ) 等基团。目前主要生物活性陶瓷见表1 1 【1 2 】。 表i - 1 主要生物活性陶瓷 t a b 1 1m a i l lb i o f f c t i v ee g r a m i c s 类别组成 含有c a o 和p 2 0 5 的玻璃 含有c a o 和p 2 0 5 的玻璃陶瓷 磷酸钙生物陶瓷 n a 2 0 - c a o s i 0 2 - p 2 q 系 n a 2 0 k 2 0 - m g o c a o - s i 0 5 1 2 0 5 系， m g o c a o - s i 0 2 - p 2 0 5 系，m g o - c a o - p z 0 5 系 羟基磷灰石( h 柚。磷酸三钙( t c p ) ， 双相磷酸钙( b c p ) 陶瓷 2 苎二皇堕堡 生物活性玻璃陶瓷与人体组织之间的键合是通过在体内环境中玻璃陶瓷表面形成 的类骨磷灰石层来实现的，在与体液或组织接触时表面形成一层富c a 、p 层，此层在一 定条件下晶化为羟基磷灰石，为材料与骨组织的键合提供了基础。自从1 9 6 9 年美国佛罗 里达大学l l h e n c h 教授发明了n a 2 0 c a o s i 0 2 p 2 0 5 系统生物玻璃以来，生物玻璃便因与 惰性生物材料所不同的生物活性和良好的稳定性而引起了人们的广泛关注。目前，研究 比较成功的生物玻璃有c a o - p 2 0 5 s i 0 2 系统t 培】、s i 0 2 - n a 2 0 c a o p 2 0 5 系统( 4 5 s 5 1 9 】和5 8 s t 2 0 b 弄1 3 k 2 0 - m g o s i 0 2 - b 2 0 3 - f 系统 2 1 1 等。其中研究最多的是4 5 s 5 系统，该陶瓷具有良好 的生物相容性和一定的力学强度，鼠股骨植入试验表明该材料在6 周后可以和皮质骨形 成键合，植入体的结晶状态对活性键合几乎没有影响。生物玻璃材料被广泛应用于软骨、 硬骨的修复【捌，此外还用于人体骨缺损的填充和整形外科手术中骨头移植用的支架【2 3 1 等方面。 磷酸钙生物陶瓷主要包括羟基磷灰石( h a ) 和磷酸三钙( t c p ) 以及同时含有羟基磷 灰石和磷酸三钙的双相磷酸钙( b c p ) 陶瓷，主要用于人体骨骼系统的修复和替换。羟基 磷灰石 c a , o ( p 0 4 ) 6 ( o h h ，h y d r o x y a p a t i t e ，简称h a 是一种典型的生物活性材料，在近代 生物医学工程学科领域一直受到人们的密切关注，h a 晶体属于p 6 3 m 空间群，为六角 柱体，其晶格常数a = b = 0 9 4 1 2 n m ，c = 0 6 8 8 5 m 2 4 1 ，在合成过程中，一部分结构水 在8 0 0 左右以。盯的形式进入磷灰石结构中，形成h a ，如图1 1 所示【2 5 】。 图i - 1 羟基磷灰石的晶体结构图 f i g 1 - lc r y s t a ls l r u c t u r eo f h y d r o x y a p a t i t e h a 的应用是在1 9 7 1 年作为骨头和人工牙齿而被提出的。j a r c h o 研究了羟基磷灰石与 骨的结合过程，发现羟基磷灰石植入骨组织后，通过外延生长可与骨形成牢固的化学键 结合，即骨性结合。但该生物陶瓷脆性大、抗折强度低，一般用于非承载的小型种植体， 如人下齿根、耳骨、充填骨缺损等。另外，纯h a 并不能达到最佳成骨活性和最大连接 强度，但是包含7 1 3 - t c p 的h a 复合陶瓷却可以达到，因此常用二者复合来提高材料的 奎曼查兰堡主兰堡丝苎 活性。羟基磷灰石生物活性陶瓷材料，除了进行补骨等应用外，还可以制成人工骨核治 疗骨结核，在氧化铝、t i 或其他金属种植体表面制备h a 涂层。羟基磷灰石还对大部分 人体蛋白质具有亲和性，在水溶液和体液中基本保持稳定【硐。德国的b h a s k a r s 对羟基磷 灰石陶瓷进行了开发性研究，将其制成多孔体，对动物骨骼进行置换，实验证明，这些 材料作为生物材料有极大的优越性，在体内有无害的化学反应发生。p o t c r 等人t 2 n $ l j 备出 s i 替代h a 陶瓷，s i 的引入加速h a 的溶解，同时h a 界面增加的c a 、p 、s i 离子可加速骨 磷灰石的沉淀及陶瓷表面的骨的形成，从而提高了h a 的生物活性。 1 2 3 可降解生物陶瓷 可降解生物陶瓷主要是指磷酸三钙陶瓷、磷酸钙骨水泥等在生物组织中可被逐渐降 解吸收，并为新生组织所代替的陶瓷材料，其最大的优点是最终无异物存留，材料完全 吸收后所形成新骨的塑形不再受材料存在的影响，而材料吸收形成的新骨塑形后强度优 于新骨与材料结合的强度。为达到骨组织缺损修复和替代的目的，性能优良的吸收性生 物陶瓷应具有下列特点【1 2 1 ：1 ) 植入初期有足够的机械强度，能保持缺损骨的形态，为 骨重建提供过渡性支架：2 ) 溶解作用可由正常的新陈代谢过程所控制；3 ) 在合适的时 间内完成特定的功能要求；4 ) 吸收过程不会发生显著地妨碍被正常的健康组织所取代 的过程。 目前广泛应用的生物降解陶瓷为磷酸三钙，它的分子式为c a s ( p 0 4 ) 2 ，钙磷原子比 为1 5 ，简称t c p 。t c p 有两种晶型结构，低温型( p t c p ) 和高温型( a t c p ) ，p - t c p 属三方晶系，空间群为r 3 c ，密度3 0 7 9 c m 2 ，a t c p 属于单斜晶体系，空间群为p 2 1 a ， 密度2 8 6g c m 2 。t c p 在机体内降解有三条主要途径：1 ) 物理溶解：体液冲蚀、磨耗， 致使陶瓷碎裂或崩解，使陶瓷粒子分散；2 ) 化学溶解：溶解、局部c a 2 + 浓度过饱和、 产生新晶相或出现无定形物；3 ) 吞噬细胞吞噬：破骨细胞和吞噬细胞作用可降低周围 的p h 值，产生某些活性物质，增加陶瓷溶解速度 2 s l 。有文献报道【2 9 1 ，材料的表面积增 大能够促进磷酸钙生物陶瓷的降解。多孔的p - t c p 生物陶瓷具有大的比表面积，植入 骨内后，材料表面的降解产物可使局部c a 和p i ( 指全部游离的无机磷酸根离子，如 h p o ? 一、h 2 p 0 4 ，r o - ) 浓度升高，有利于钙化组织的形成 3 0 l ，随着新骨的逐渐形成，材 料随之降解，最终完全被新生骨组织所替代，达到完美的生物修复目的。戴红莲等【3 l 】 采用放射性同位素4 5 c a 作为示踪剂，研究了p - t c p 多孔陶瓷人工骨在体内降解后所产 生的c a 2 + 的代谢途径。结果表明p - t c p 人工骨在体内的部分降解产物进入血液参加循 环进行代谢，且不发生积累。部分c a 2 + 参与全身生命骨组织的钙化或被储存于“钙库” ( 骨组织) 中。还有一部分c a 2 + 通过肝、肾等脏器组织从尿、粪等排泄。r o m a n 等【2 9 】 的研究也证实，对相同的浸蚀液体积，多孔磷酸钙生物陶瓷比致密体更易于降解。而表 面积和材料的孔隙率密切相关，孔隙率越大，材料的表面积越大，生物降解性能也将增 强。另外，孔隙率越高，也越有利于新骨的长入，但是孔隙率过高时，多孔磷酸钙生物 陶瓷本身的强度很低，为了让植入初期的多孔磷酸钙生物陶瓷能满足临床应用对其力学 性能的要求，一般将其孔隙率控制在5 0 + 5 。 4 茎二量壅堡 磷酸钙骨水泥( c a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t ，c p c ) ，也称羟基磷灰石骨水泥 ( h y d r o x y a p a t i t ec e m e n t ，h a c ) 是一种新型的自固型、非陶瓷型骨水泥，最先由b r o w n 和c h o w 于1 9 8 5 年研制成功，并用于骨移植和修复【3 ”。c p c 是一类由一种或几种磷酸 盐的粉末和稀酸或生理盐水以一定比例调和而成的一种新型自固化型人工骨替代材料， 其固相主要为磷酸钙类材料，如h a 、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸二氢钙和磷酸八钙等； 液相组成有稀磷酸、有机酸和共聚酸等，表1 2 列出了几种羟基磷灰石骨水泥产品的大 致组成【3 3 】。c p c 最大的特点是固液调和后在室温下可塑型，短时间( 5 - 1 5 m i n ) 内可固 化，弥补了以往生物陶瓷材料塑型性能差，对复杂骨缺损修复困难的不足，因此可方便 临床医师手术时的应用。而且c p c 伴随固化反应的同时，生成物的物相组成会逐渐向 h a 转化，并能在生物体内缓慢降解吸收而被新骨替代。因此c p c 材料具有良好的生物 相容性和促进骨组织再生能力。目前c p c 的临床应用研究主要涉及以下几个方面： 作为人工骨替代材料充填骨缺损；用于骨折治疗中的辅助加固作用；担当缓释药 物和细胞等活性物质的载体。 表l - 2 几种羟基磷灰石骨水泥组成 t a b 1 2c o m p o n e n t so f h y d r o x y a p a t i t ec e m e n t 前期研究认为，h a 是不吸收的，但近年来的研究发现，h a 具有缓慢的生物降解性 【州，这主要是由于：物理化学溶解，这取决于材料的溶解产物及周围环境的p h 值； 生理因素，例如吞噬作用可以降低周围的p h 值。同时伴随着多孔h a 孔隙率的提高和 比表面积的增加，其降解速度明显增加。关于羟基磷灰石的降解性，m a r k t 等人【3 5 j 评估 了几种h a 的溶解性和降解速率后发现，经过烧结的h a 由于高的结晶性以及没有可置换 的离子，所以其溶解度较其它h a 更低。这表明结晶是影响h a 降解的一个因素，且高结 晶的h a 比贫晶的h a 更稳定而不易降解。他们同时发现，颗粒越大，其溶解度和降解率 越低。h a b i b o v i c 等人【3 6 】贝0 发现烧结温度也是影响h a 降解速率的一个因素，降低烧结温 度会导致更高的微孔隙率和初始降解速率。多孔h a 陶瓷也具有良好的生物降解性，在 新生骨组织生长的同时，h a 的降解产物将进入人体的代谢系统而被吸收或排出体外。 因而，细化颗粒、降低结晶度和成型烧结温度，都可以显著提高羟基磷灰石的降解速率。 5 东南大学硕士学位论文 1 3 钙磷系生物陶瓷粉末的制备 钙磷系生物陶瓷在生物医学的应用，已经显示出了它自身的优越性，不同形态和功 能的钙磷生物陶瓷的制备一般必须先合成一定成分和粒度的粉末，再经压制成型和烧 结。为了提高钙磷生物陶瓷的性能，需要对陶瓷粉末的成分和粒度等特征进行严格的控 制，因此钙磷陶瓷制备的第一步是钙磷陶瓷粉末的制备，而在钙磷陶瓷粉末中磷酸钙 ( t c p ) 粉末的反应条件较易控制，制各工艺成熟3 7 1 。因此，下面主要介绍目前研究最 多的生物活性材料一羟基磷灰石的制备工艺，h a 粉末的制备已发展了多种方法，主要 包括：固态反应法【3 8 】、化学沉淀法【3 9 , 4 0 l 、水热法【4 1 2 1 、溶胶凝胶法【4 3 1 、微乳液法等。 ( 1 ) 固态反应法 固态反应法是在高温下，让钙盐与磷酸盐在空气或水蒸气气氛中发生固相反应。这 种方法合成的羟基磷灰石纯度高，结晶性好，晶格常数不随温度变化，并且湿法和固相 法合成的羟基磷灰石的红外光谱研究表明，固相法制备的h a 比湿法更好，但是其要求 较高的温度和热处理时间，粉末的可烧结性差，使得应用受到了一定的限制1 4 5 1 。制备 h a 时，用c a h p 0 4 - 2 h 2 0 和c a c 0 3 作原料，其反应方程式为： c a h p o4 2 h2 0 坠：玛c a h p o4 + 2 h 2 0 ( 1 。1 ) 2 c a h p o4 ! 坚一y - c a 2 p 2 07 + h2 0 ( 1 2 ) 丫一c a2 p 2 07 堡马p c a2 p 2 0 7 ( 1 3 ) c a c o ，- - 9 c a o + c o ，个 ( 1 4 ) i - c a 2 p 2 0 7 + c a o 玛p c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( 1 5 ) 3 d - c a 3 0 0 4 ) 2 + c a o + h 2 0 坐竺_ c a i o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ( 1 6 ) ( 2 ) 化学沉淀法 这种方法是通过含钙磷的反应物在溶液中反应生成钙磷系沉淀，将沉淀物过滤、洗 涤和干燥而获得精细钙磷系陶瓷粉末，沉淀法是目前最常用的制各方法，其反应式如下： 1 0 c 馥r n o j ) 2 + 6 ( n 壬王1 ) 2 m q + 2 h 2 0 - - c a , o ( p 0 4 ) 6 ( o 砷2 + 1 2 n i - i , n q + s h n q ( 1 7 ) 反应( 1 7 ) 按c a p = i 6 7 ( 摩尔比) 的配比，用氨水调节至p h = n 5 1 2 0 ，在室温下进 行。反应后将沉淀物加热沸腾3 h ，然后将沉淀物离心分离，并用去离子水反复清洗。 将干燥后的粉料压制并于1 2 0 0 0 下煅烧，然后细磨至过2 5 0 目筛，制得羟基磷灰石粉 末。该法反应温度不高，合成粉料纯度高，颗粒较细，工艺简单，合成粉料的成本相对 较低。 ( 3 ) 酸碱反应法 该法采用h 3 p 0 4 溶液与c a ( o h ) 2 悬浮液酸碱中和反应，即得h a 粉末。其反应式如下： 6 箜二兰堑笙 1 0 c a ( o h ) 2 + 6 h 3 p o + c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 山+ 1 8 h2 0 ( 1 8 ) 此反应的副产物只有水，对环境无污染，较反应( 1 7 ) 更适合于工业化生产。a a f s h a r l 4 6 1 ，m r s a e r i t 4 刀等将配置0 5 t o o l 的c a ( o h ) 2 悬浮液搅拌l h ，然后逐滴加0 3 m o l h 3 p 0 4 溶液( 2 d r o p s ) ，在心气保护气氛下进行反应，4 0 左右反应形成凝胶沉淀，加 入n - h 4 0 t l 来控制反应液的p h 值不低于7 或9 ，陈化1 2 h ，洗涤沉淀后8 0 烘箱干燥， 制得物相纯度高，化学计量和热稳定性好的h a 粉末，但该工艺反应气氛和反应温度要 求较高，并且需用氨水调控反应液的p h 值，洗涤沉淀物，反应成本较高，不利于工业 化生产。w a n t a e k i m 4 s 等以c a ( o h ) 2 h 3 p 0 4 为原料，利用超声化效应合成纳米h a ，将 反应液超声降解6 0 m i n ，合成反应基本完成，与传统的水热法相比，效率更高，获得了 粒度分布窄的h a 粉末，但在合成样品中发现d c p d 和c a ( o h ) 2 始终存在，反应没有进 行彻底。 可见，应用酸碱中和法合成h a 中，如何应用简单有效的方法调节反应液的口h 值， 以及如何使c a ( o h ) 2 反应完全，提高该液固反应进行的程度，是该工艺的两个关键因素， 应该进一步深入研究。 ( 4 ) 水热合成法 水热合成法是在特制的密闭反应容器( 高压釜) 里，采用水溶液作为反应介质，通 过对反应容器的加热，创造一个高温、高压反应环境，使得通常难溶或不溶的物质溶解、 发生反应并且重结晶。常采用c a c 0 3 ( 或c a ( o h ) d 粉末和c a h p 0 4 粉末为原料，按下 列反应生成h a ： 6 c a h p 0 4 + 4 c a c 0 3 业坠丝楚盟c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 + 4 c 0 24 - 2 h 2 0 ( i 9 ) 如上原料混合后，加水置于高压釜内进行h a 的水热合成。通过x r d 和s e m 分析发现： 当c a p = 1 6 7 4 2 0 ，温度为1 5 0 c 2 5 0 c 时，能够合成纯度较高、粒度较小的h a 粉末。 水热法是一种制各优质超细粉末的湿化学方法，用该工艺制备的粉末有极好的性 能：粉末晶粒发育完整，晶粒较小且分布均匀，团聚程度较低，易得到合适的化学计量 物和晶粒形态。但水热法制备工艺需要在不锈钢高压釜中完成，这就对制备实验条件提 出了较高的要求。 ( 5 ) 溶胶凝胶法 溶胶凝胶法是将反应物制成溶胶，通过溶剂的迅速挥发以及后续的缩聚反应而凝胶 化，再经干燥和热处理，即可获得所要求的粉末。该法制备h a 粉体的原料用硝酸钙 c a f n 0 3 h 4 h 2 0 】和磷酸三甲酯 ( c h 3 0 ) 3 p o ，将硝酸钙和磷酸三甲酯按质量比为2 8 6 的比例混合，用氨水调节其p h 值，倒入坩埚，再放进高温炉中以1 2 c m i n 的速度升温 到6 5 0 c ，恒温烧结2 h 后，将窑炉温度缓慢降至室温得到羟基磷灰石粉末。 ( 6 ) 微乳液法 微乳液法是指两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成乳液，在微泡中经成 核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子。微乳液法用于制备纳米h a 的报道甚少，新加 坡n , - 0 大学材料系的l i m 4 9 最先采用该法对制备h a 进行了研究，其方法是将c a c l 2 与 7 奎童奎兰堡圭兰竺笙茎 ( n i - h ) 2 h p 0 4 分别制成微乳液，油相为环乙醇，表面活性剂为h p 5 + n p 9 ，将2 种微乳液混 合后放置一定的时间，将沉淀物用乙醇洗涤，制备出了粒径为2 0 - 4 0 r i m 的h a 粉末。 这种方法实验装置简单，操作方便，具有体系的热力学及动力学稳定、纳米颗粒粒 径分布较窄、粒子细小、大小均一、并可人为控制粒径等特点【卯】。所以微乳液法给人 们提供了制备均匀大小尺寸颗粒的理想微环境。 1 4 钙磷系微球颗粒的制备 钙磷陶瓷微球具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积密 度、不易团聚、填充到复合材料中不易引起应力集中等【5 1 1 ，主要用于牙根管和拔牙窝的 充填、牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽崤增高、颌骨骨囊腔填塞、萎缩性鼻炎充填、 乳突腔充填、整形( 如鞍鼻美容) 及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填。成球工艺是制 备钙磷陶瓷微球的关键，根据不同的成型和干燥方法，微球制备工艺可分为； ( 一) 乳化化学交联法 该法是利用乳剂中带有氨基的高分子材料易和其他化合物的相应活性基团发生反 应的特点，交联制得微球。交联剂主要是不同浓度的戊二醛溶液，浓度根据溶液的使用 性能而定。高分子材料主要是明胶、淀粉、壳聚糖等，这些材料与钙磷陶瓷粉末复合制 备的微球不仅圆整度好，粒径范围窄，而且仍保持了良好的生物相容性和生物活性，是 目前微球制备较常用的方法。s h u h u a t e n g 等) k t 5 2 】采用w 幻乳液法以乳化的凝胶滴作为微 反应体系和胶体保护介质制备出粒径7 5 1 a mh 胶原质复合微球，此微球粒度分布均一， 并且具有高度连通的多孔结构，被用于控制药物释放，和诱导内骨生长。t a - j e nw u a 等 人睁习用w ，双乳液法制各了h a ，胶原微球，微球成型后加入戊二醛交联使其具有一定 的机械性能，同时微球上的微孔有利于造骨细胞的生长和骨化，可以作为临床医学上的 骨移植和填充材料。 此种方法工艺设备简单、易操作，通过乳化使得微球能够很好的分散在有机物中， 避免了微球的团聚，并且获得了有利于造骨细胞生长的微孔结构，但由于无机物浆料表 面张力小、密度大，在有机溶剂中乳化成微球体较为困难，成型性较差，因丽此种方法 更适合于有机物占主要成分的小粒径复合微球的制备。 ( 二) 乳化溶剂蒸发法 本法的基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，溶剂 相挥发除去，成球材料析出，固化成微球，此法又称为液中干燥法【划。常用于聚乳酸 ( p l a ) ，聚乳酸一乙醇酸共聚物( p l g a ) 等q 羟基酸类微球的制备。即将材料单体溶于可挥 发且在水中可适当溶解的有机溶剂中。药物溶解或者分散在材料的溶液中，再挥发除去 材料溶剂，分离得微球。 该法必须对有机溶剂种类、乳化剂、药物与载体重量比、载体重量与有机相体积比、 乳化温度和溶剂挥发的温度等进行多项筛选工作，以制备合乎要求的微球。因而工艺比 较复杂，多用于药物载体或靶向定位药物微球的制备。 茎= 童堕堡 ( 三) 喷雾干燥法 喷雾干燥是将原料液用雾化器分散成雾滴，并用热空气( 或其它气体) 与雾滴直接 接触的方式而获得粉粒状产品的一种干燥过程。基本原理简图如图1 2 【5 5 】所示。 此种方法已成功用于陶瓷微球的制备，如y u t a k a 矧通过喷雾干燥法制各出可注射的 多孔羟基磷灰石微颗粒( s p h a ) 作为药物载体，s p - h a 微球直径约5 p z n ，孔隙率5 8 ， 并且测试了s p - h a 作为干扰素和各类激素的使用性能。将药物注射到皮下组织后，s p h a 微球发生降解，降解速度可通过煅烧温度进行调节。喷雾干燥法已成功用于白蛋白微球 的制备，方法简便快捷，药物几乎全部包裹于微球中，是微球制备工业化最有希望的途 径之一。喷雾干燥技术需要专用的设备，一般是由雾化器( 喷头) 、干燥塔、进出气及物 料收集回收系统等组成。因而生产成本较高，并且喷雾形成的微球粒径分布范围较宽， 产品利用率低，不利于微球工艺的探索性研究。 图1 - 2 喷雾干燥法制备微球颗粒的原理 f i g 1 - 2m e c h a n i s mo f t h ep r e p a r a t i o no f m i c r o s p h e r e sb yt h es p r a yd r y i n gm e t h o d ( 四) 液滴一冷凝法 液滴冷凝法是将配置好的浆料注射到预先冷冻的有机溶剂中，应用液体的表面张 力冷凝成球形颗粒的一种工艺方法。该方法是利用表面( 界面) 张力原理形成微球，纯 液体表面( 或两相液体界面) 上的分子因受力不平衡，比内部分子具有更高的能量，所以 就有尽可能减少表面积，使表面能降低的趋势，而同体积的液体，球形的表面积最小， 自由液滴必成球形，这样其表面能最小，也最稳赳引】，图1 3 为液滴在表面张力