（材料加工工程专业论文）药物中间体34二氢嘧啶2酮制备与研究.pdf

沈阳理工大学硕士学位论文 摘要 3 ，4 - 二氢嘧啶2 酮及其衍生物作为药物中间体具有特殊的治疗性质和药理活 性，目前已成为人们进行研究的热点之一。 本文研究了磷酸二氢钾、7 3 2 强酸性离子交换树脂、s r r 负载7 3 2 强酸性离子 交换树脂及苄基三乙基氯化铵为催化剂的催化活性及合成3 ，4 二氢嘧啶2 酮的最 优化条件。 应用薄层色谱法( t l c 法) 确定了反应终点；重结晶法提纯了产物；分光光 度法确定了s n 4 + 在树脂表面负载量；并通过熔点的测定、元素分析、红外光谱确 定了产物纯度，确定得到了较高产率的纯产品3 ，4 二氢嘧啶2 酮。 磷酸二氢钾为催化剂，便宜易得、无毒副作用、环境友好。以磷酸二氢钾为 催化剂，无水乙醇为溶剂，最佳摩尔配比为n ( 苯甲醛) ：n ( 乙酰乙酸乙酯) ：n ( 尿 素) = 1 ：1 8 ：5 ，经过3 h 反应完全，产率8 5 ；以乙二醇为溶剂，反应物最佳配比为 n ( 苯甲醛) ：n ( 乙酰乙酸乙酯) ：n ( 尿素) = 1 ：1 5 ：4 ，经过3 h 反应完全，产率9 6 。 7 3 2 强酸性离子交换树脂代替质子酸做催化剂，对设备无腐蚀，并且催化剂可 以重复使用。以无水乙醇为溶剂时，最优合成工艺条件为：原料摩尔比n ( 苯甲 醛) ：n ( 乙酰乙酸乙酯) ：n ( 尿素) = l ：3 ：4 ，催化剂用量o 6 9 ，反应温度为回流温度 8 0 8 4 ，反应时间2 h ，初产率为9 6 4 6 ；催化剂可重复使用3 次，产率为8 2 9 2 。 7 3 2 强酸性离子交换树脂上负载四氯化锡做催化剂合成3 ，4 二氢嘧啶2 一酮， 苯甲醛：乙酰乙酸乙酯：尿素= 1 ：3 ：2 的条件下，催化剂的最佳用量为o 6 9 ，产率可达 到9 0 3 1 ，四氯化锡的负载提高了树脂的催化性能。 苄基三乙基氯化铵为催化剂催化合成最优合成工艺条件为：原料摩尔比n ( 苯 甲醛) ：n ( 乙酰乙酸乙酯) ：n ( 尿素) = 1 ：1 8 ：5 ，催化剂用量o 0 9 2 9 9 ，无水乙醇作溶剂， 反应时问1 5 h ，在此条件下产率为8 6 7 。 经熔点测试，元素分析及红外光谱测试表明，制备了3 ，4 二氢嘧啶2 酮及其 衍生物。 关键词：3 ，4 一二氢嘧啶2 酮，催化剂，合成 沈阳理工大学硕士学位论文 a b s t r a c t 3 4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 o n e s a n di t sd e r i v a t i v e sa st h ed r u gi n t e r m e d i a t e sh a s s p e c i a ln a t u r ei n 仃e a t m e n ta n dp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t y ，a n dn o w i th a sb e e na l r e a d ya s t u d y h o t t h i s p a p e r h a ss t u d i e d t h e s y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 - o n e s p h a r m a c y e u t i c a li n t e r m e d i a t eu n d e rd i f f e r e n tc a t a l y s tu s i n gb e n z a l d e h y d e ，a c e t a c e t i c e t h e ra n dc a r b a m i d ea sr a wm a t e r i a l s t h ec a t a l y t i ca c t i v i t y o f p o t a s s i u m d m y d r o g e n p h o s p h a t e ，7 3 2s t r o n ga c i d i ci o ne x c h a n g er e s i n s ，s n 4 + l o a d e d7 3 2s t r o n g a c i d i ci o n e x c h a n g er e s i n sa n dp h a s et r a n s f e rc a t a l y s to fq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t b e n z y lg r o u pt r i e t h y la m m o n i u mc h l o r i d ew e r ea l s os t u d i e d ，a n df i n a l l yg o tt h eo p t i m a l c o n d i t i o n h e r et h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h yf i l e ) w a su s e dt od e t e r m i n et h et e r m i n a lr e a c t i o n p o i n t ，t h e nt h ep r o d u c tw a sp u r i f i e db yr e c r y s t a l l i z a t i o n ，t h ea m o u n to fs n “l o a d e do n t h ei o ne x c h a n g er e s i n sw a sm e a s u r e db ys p e c t r o p h o t o m e t r y , t h ep u r i t yo ft h ep r o d u c t o f3 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 一o n e sw a sd e t e r m i n e db ym e l t i n gp o i n tt e s t ，e l e m e n ta n a l y s i s a n di n f r a r e ds p e c t r u m u s i n gp o t a s s i u md i h y d r o g e np h o s p h a t ea sc a t a l y s t i sv e r yc o n v e n i e n t ，f o ri t i sr a t h e rc h e a pa n dc o m l n o n ，h a sn ot o x i ce f f e c t ，a n di sc o m p a t i b l ew i t ht h ee n v i r o n m e n t d i f f e r e n ts o l v e n th a sd i f f e r e n to p t i m a lr a t i oi nm a t e r i a l sf o r3 , 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 一o n e s i nd e h y d r a t e d a l c o h o ls o l v e n t ，t h eo p t i m a lm o l a rr a t i oo fr a w m a t e r i a lw a sn ( b e n z a l d e h y d e ) ：n ( a c e t a c e t i ce t h e r ) ：n ( c a r b a m i d e ) = 1 ：1 8 ：5 ，t h e y i e l do f3 , 4 - - d i h y d r o p y r i m i d i n 2 o n e s i nt h r e eh o u r su n d e rt h i sc o n d i t i o nc a nr e a c ht o8 5 ；w h i l ei ng l y c o l ，t h eo p t i m a lm a t e r i a lr a t i ow a sn ( b e n z a l d e h y d e ) ：n ( a c e t a c e t i ce t h e r ) ：n ( c a r b a m i d e ) = 1 ：1 5 ：4 ，t h ey i e l do f3 , 4 - - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 - o n e s i nt h r e eh o u r su n d e rt h i sc o n d i t i o nc a nr e a c ht o9 6 u s i n gs t r o n ga c i d i ci o ne x c h a n g er e s i nt os u b s t i t u t ep r o t o n i ca c i d a sc a t a l y s tc a n 沈阳理工大学硕士学位论文 r e d u c ee n v i r o n m e n t a lc o n t a m i n a t i o n ，a n dt h i sk i n do fc a t a l y s tc a nb er e u s e d w h i l e u s i n g7 3 2s t r o n ga c i d i ci o ne x c h a n g er e s i na sc a t a l y s t ，i nt h ed e h y d r a t ea l c o h o ls o l v e n t ， t h e o p t i m a l c o n d i t i o n f o r 3 , 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 一o n e sp r o d u c i n g c r a f t i s ： n ( h e n z a l d e h y d e ) ：n ( a c e t a c e f i ce t h e r ) ：n ( c a r b a m i d e ) = 1 ：3 ：4 a n dc a t a l y s ta m o u n ti s 0 6 9 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s8 0 8 4 ，r e a c t i o nt i m ei s2h o u r s ，t h ey i e l d i sa b o u t 9 6 4 6 ：t h ec a t a l y s tc a nb er e u s e df o r3t i m e s a n dt h ey i e l dc a nr e a c ht o8 2 9 2 t h ey i e l do f3 , 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 o n e sc a nr e a c ht o9 0 3 1 u n d e rt h ec a t a l y s to fl e w i sa c i dt i nt e t m c h l o r i d el o a d e do nt h e7 3 2s t r o n ga c i di o ne x c h a n g e r e s i nw h i l et h ec a t a l y s ta m o u n tr e a c h e dt oo 6 9a n dn ( b e n z a l d e h y d e ) ：n ( a c e t a c e t i c e t h e r ) ：n ( c a r b a m i d e ) = 1 ：3 ：4 ，t i nt e t r a c h l o r i d e c a ni m p r o v et h ec a t a l y f i ca b i l i t yo f 7 3 2s t r o n ga c i di o ne x c h a n g er e s i n t h eo p t i m a lc o n d i t i o nf o r3 , 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 一o n e sp r o c e s s i n gw h i l eu s i n g q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l tb e n z y lg r o u pt r i e t h y la m m o n i u mc h l o r i d ea sc a t a l y s t i s ： n ( b e n z a l d e h y d e ) ：n ( a c e t a c e t i ce t h e r ) ：n ( c a r b a m i d e ) = 1 ：1 8 ：5 t h ea m o u n to fc a t a l y s t u s e dh e r ei s0 0 9 2 9 9 ，a n dt h es o l v e n ti sd e h y d r a t ea l c o h o l ，r e a c f i o nt i m ei sa nh o u ra n d h a l la n dt h ey i e l di s8 6 7 h e r eu s e dm e l t i n gp o i n tt e s t ，e l e m e n ta n a l y s i sa n di n f r a r e ds p e c t r u mt oi m p r o v e t h ep r o d u c to f3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 一o n e sa n di t sd e r i v a t i v e s k e yw o r d s ：3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 一o n e s ，c a t a l y s t ，s y n t h e s i z e 沈阳理工大学 硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：本论文的所有工作，是在导师的指导下，由作者本 人独立完成的。有关观点、方法、数据和文献的引用已在文中指出，并 与参考文献相对应。除文中已注明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经公开发表的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的 个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法 律结果由本人承担。 作者( 签字) ：付为 e l 期 ：卅年占月二弓日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解沈阳理工大学有关保留、使用学位论文的 规定，即：沈阳理工大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论 文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权沈阳理工大学可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影 印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：何鸟 日 期：问6 弓 指导教师签名：带鸥睾 日 期：如7 纠钢，e 1 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 药物中间体的研究背景及其意义 在精细化工产品较长的生产过程中，有些从基本原料加工的产物，可以作为 生产某- n 或不同行业产品的原料，但仍不具有最终产品的性能，只是生产过程 中的阶段性产品或半成品，因此被称为有机中间体。按照行业划分，有机中间体 又包括染料中间体、医药中间体、农药中间体等等。 医药中间体属精细化工产品，对精细化学品企业有巨大的吸引力。医药中间 体相对而言化学结构比较复杂，合成往往需要经多步反应，从而具有较高的附加 值【”。目前，世界医药中间体市场的增长速度大致与医药市场增长速度相当，估计 为5 8 。1 9 9 2 1 9 9 3 年度，世界制药工业消耗中间体的价值为1 7 0 亿美元，而 当年包括中间体在内的精细化工产品全球交易额为3 2 0 亿美元，由此说明了医药 中间体在整个精细化工产品中的重要性【2 1 。以美国为例，预计每年医药中间体消费 量的增长率为7 6 ，其1 9 9 8 年需求额将接近1 1 0 亿美元，其中以研制生产治疗气 喘、关节炎、高血压和癌症药品公司需要的医药中间体增幅最大【3 】。 从需求方面看，世界医药中间体行业正承受着制药企业强烈要求降低中间体 产品价格的压力，无论是生产新的专利药品公司，还是出售非专利药品的厂家， 都一致要求降低中间体的定价。从供货角度看，西方医药中间体生产厂家正面临 来自亚洲低成本中间体市场日趋激烈的挑战，最突出的是印度。据说，印度各类 中间体制造厂商达9 0 0 0 多家，精细化工产品营业收人约2 0 亿美元，其中出口额 达5 亿美元。据印度i d m a 报告，1 9 9 4 1 9 9 5 年印度生产原料药价值达3 0 0 亿卢 比，其中一半用于出口，预计到2 0 0 2 年将达到1 0 0 0 亿卢比，出口比重也将进一 步提高。印度医药中间体市场每年增长速度( 1 0 ) 与其医药工业增长( 1 5 ) 大体同 步，而且生产成本大大低于西方同行。目前，能与亚洲国家抗衡的国家是拥有大 型原料药和精细化工产业的意大利，具有代表性的公司是意大利合成集n ( f i s 集 团1 。为了在强手如林的商战中求生存，世界医药中间体公司正在采取联合、合作、 1 沈阳理= 大学硕士学位论文 采用新技术、扩大规模等措施，以求降低成本赢得市场【4 l 。 医药中间体是精细化工行业获得成功的一个主要因素，它是十年来整个化工 行业增长最快的行业之一，医药中间体的增长尤为显著。医药中间体，尤其是关 键中间体是构建化学药物分子大厦的基石，是制约药用化学品发展的重要因素。 据世界卫生组织( w h o ) 1 9 9 7 年发布的“世界卫生状况”报告，预计今后1 0 年世界 性药物研究将集中在以下1 0 类药物【5 j ：脑功能改善药，抗风湿性关节炎药，抗艾 滋病药，抗肝炎及其它病毒性药，降血脂药，抗血栓药，抗肿瘤药，血小板激活 因子拮抗剂，非甙类强心剂，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药等。针对这些药物 去开发其中问体也是今后开发医药中间体的方向和拓展新的市场机遇的重要途 径。在技术高度发达的今天，一种新药从开发到投入市场仍旧需要1 0 年到1 2 年 的时间。要开发一种新药，大约要有3 0 0 到5 0 0 种化合物经实验室模拟评价，可 是只有3 到5 种选定可进行临床实验，最后也可能只有一种投入市场，开发一种 新药一般要花费5 亿美元左右f “。药物和中间体分子的复杂程度同益增加，其他的 技术发展趋势还包括手性中间体及其不对称合成，以及组合化学等。最近几年对 中间体市场有主要影响的另一个趋势是，结合生物技术进行有机合成。这在美国 特别明显，该地区对生产药物的需求每年增长1 3 ，到2 0 0 2 年将达到1 5 9 亿美元。 还有一个影响制药行业发展的趋势是新出现的生命型药物。这种生命健康型的趋 势促使了营养保健品市场的增长，尽管该行业存在日益增多的法规川。 2 0 世纪7 0 年代末以来，由于亚洲国家f ：t 益重视中间体工业的发展，提高了中 间体市场的竞争力，特别是7 0 年代之后欧美等国的环境和生态保护法规不断严格， 西方绿色和干运动的势头不断加强，欧美等国对于在三废污染中占有较大比重且 处理费用高昂、营运成本高的中间体生产重新做出了部署，大部分分公司逐渐减 少中间体的生产或停止生产，转向亚洲购买精细化工用中间体。 进入2 1 世纪，全球医药中间体市场进一步增长的势头不减，据有关方面预测 今后5 年中，精细化学品的年增长速度将达到1 5 。亚洲的中间体工业和贸易正 充满着强劲的活力，对世界精细化学品的生产和发展起着举足轻重的作用，并在 国际市场上占据越来越大的份额。若亚洲国家进步处理好中间体发展中的关键 问题，将对拓宽亚洲的中间体市场意义重大，这是放在亚洲国家面前的一次巨大 的商机和新的发展空间【8 】。 第1 章绪论 我国加入w t o 之后，医药制造业的国际合作大大加强。由于生产医药中间体 会产生严重的环境污染、中国的生产成本低廉等因素，许多国外企业到中国发展 生产基地，他们带走了附加值高的产品，留给我们的是被污染的环境，同时国外 企业投资中国医药中间体生产设置重重技术壁垒，也不利于我国医药中间体行业 的发展。而国内化工界对此尚未形成充分的重视，医药中间体行业缺乏完善的行 业组织，没有相应的会展、媒体支持等等，在信息咨询方面也是空白。 目前我国出口的医药中间体品种不多数量也不大，每年还需耗费3 0 0 0 4 0 0 0 万美元进n 5 0 0 0 t 以上的医药中间体和化工原料。进口的主要中问体品种有：3 氟 基吡啶、4 甲基吡啶、n 乙基哌嗪、哌嗪、丙酸、酒石酸、氨基丁醇、5 氟尿嘧啶、 n 甲基4 哌啶、3 甲基吡啶、4 甲基咪哗、山梨醇、丙烯脯、四氢呋喃、异植物、 新的糖尿病药、心脏病药、抗过敏药等所用的中间体比较短缺。 1 2 药物中间体3 ，4 一二氢嘧啶一2 酮类及其衍生物的研究进展 3 ，4 一二氢嘧啶2 酮类化合物是一种重要的药物中间体，属于嘧啶类杂环化合 物。嘧啶类杂环结构由于其特殊的作用特性，目前已成为人们进行研究的热点之 一，其中，嘧啶环更是人们选择研究的对象。嘧啶类化合物广泛存在与自然界中， 如维生素b 1 含有嘧啶环，核酸中也有嘧啶环结构。近年来许多合成的医药和农药 中也有嘧啶环，这些促进了嘧啶类化合物的发展。如4 氨基一2 ，6 一二甲基嘧啶是 医药磺胺二甲基异嘧啶的中间体：2 , 4 二氨基一6 一羟基嘧啶也可生产抗贫血药叶 酸；此外2 梳基一4 一甲基6 羟基嘧啶和2 一氯一4 一甲基一6 甲氧基嘧啶分别是心血管药莫 索尼定的重要中间体【n 1 。氟胞嘧啶，5 一氟4 氨基2 ( h ) 嘧啶酮，对真菌有抑制作 用；氟尿嘧啶，5 一氟2 ，4 ( 1 h ，3 h ) 一嘧啶二酮，抗肿瘤药；噻嘧啶c 1 1 h 1 4 n 2 s c 1 3 h 1 6 0 6 抗虫药；海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮5 羧酸酯，是对h i v g p 1 2 0 c d 4 钆1 0 】很有 效的抑制计；嘧啶胺类如嘧菌腙、p y r i m e t h a n i l ，d i c y c l a n i l y 等具有杀菌作用，除 草剂中的嘧啶水杨酸类如农荚利、p y r i t h i o b a i n a ，c g a 2 7 9 2 3 3 等均为近年来开发 成功，并成为新类型的农药。在杀虫剂上，嘧啶环也己成为新农药设计中的一个 重要活性基团，并已开发了不少具有嘧啶环的杀虫剂，对含嘧啶环杀虫剂的开发 已有相当的历史，然而，随着研究的不断深入，尤其是对作用机理的不断了解， 则有望开发出含嘧啶环的系列杀虫剂，诸如2 ，4 ，二氨基嘧啶类。 3 , 4 二氢嘧啶一2 酮类化合物及其衍生物作为药物中间体具有特殊的治疗性质 沈阳理工人学硕士学位论文 和药理活性【1 1 】。可以制成除具有钙离子拮抗剂、抗高血压药、降e , 齐u t l 2 - 1 3 1 等。例 如：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、维拉帕米等降压药。同时这类化 合物及其衍生物在抗微生物、抗肿瘤、抗病毒、抗癌、杀菌、杀霉等领域具有广 阔的前景【1 4 1 。由于3 , 4 二氢嘧啶一2 ( 1 邱酮的结构，和临床广泛使用的1 ，4 二氢吡 啶类钙拮抗剂的结构十分相似，并且确实对心血管系统疾病有一定疗效，使人们 对3 , 4 二氢嘧啶2 ( 1 脚一酮类化合物的兴趣与日俱增，开展了深入的合成和生物活 性研究。 1 33 。4 二氢嘧啶2 酮的合成方法 通常该类化合物是在浓盐酸催化下由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿缩合得到， 这一合成方法被称为b i g i n c l l i 反应。虽然简单方便但该反应时间长0 8 h ) ，产率低 ( 2 0 5 0 ) 。为了提高反应产率，缩短反应时间，保护环境，人们进行了大量的 研究工作。主要有微波促进【1 5 】，固相合成【1 6 1 ，以及用b f 3 e t 2 0 c u c l l l7 1 ， f e c l 3 6 h 2 0 【1 8 1 ) ，p p e ( 多磷酸酯) 【”l ，l n c l 3 2 01 ，l a c l 3 7 h 2 0 2 1 1 ，y b ( o t f ) 3 2 2 1 ， l i c l 0 4 【冽，v c l 3 【2 4 1 ，b r l i 矧，i n b r 3 冽等催化剂的锅煮”。 国内对二氢嘧啶酮研究的较少，外国的文献报道较多。下面简单介绍二氢嘧 啶酮的合成方法。 1 3 1 常规法b i g i n e l l i 法 b i g i n e l l i 在1 8 9 3 1 z 首次在浓盐酸的催化下由乙酰乙酸乙酯，芳香醛和尿缩合 于乙醇中加热回流1 8 h 后得到3 ，4 - - 氢嘧啶一2 一酮这一合成方法称为b i g i n e l l i 合成 法。但该反应时间长( 1 8 h ) 、产率低( 2 0 5 0 ) 。另外，所用的催化剂腐蚀设备。 1 3 2 微波催化 微波辐照 2 7 - 3 2 1 有机合成，微波是频率为3 0 - 0 3 g h z 范围的电磁波，微波加热是 通过电介质分子将吸收的电磁能转变为热能的一种加热方式属于体加热方式温度 升高快，并且里外温度相同。但由于微波加热的直接性和高效性，往往是介质内 部产生过热现象，温度示值产生很大的误差或者无法进行稳定的温度测量。由于 容器是微波透过的所以不需要传统的传热过程，这是微波加速化学反应的主要原 因。化工时刊中报道南京工业大学理学院应化系戴冲之，郭成，王建强用n i - 1 4 c ! 作为催化剂，反应中用无水乙醇作溶剂，在微波辐射下反应。但一般在家用微波 第1 章绪论 炉中进行有机合成并不能得到很好的控制有时会有操作事故发生，为避免事故发 生的一个方法是不使用溶剂，让反应在固相中进行，如在黏土，氧化铝和硅酸盐 中。一般认为无溶剂技术是非常环境友好的，因为它避免了使用有机溶剂并且操 作简便，但反应物的预处理过程中仍会用到溶剂。假如固体支持物能够作为一个 反应物参与反应，并且能够在反应之后仅仅用过滤就能够除去的话就可称是简单 操作。而且通过改变固体的性质。就有可能较大的影响了反应结果。因此投入生 产中有一定的限制。c a t a l y s i sc o m m u n i c a t i o n s 中报道环境友好无溶剂微波固相合 成a m o n g t h es i m c m - 4 1 0 r 高岭土k i o 黏土支持z n c l 2 ，a 1 c 1 3 ，g a c h ，i n c l 3 和f e c l 3 催化剂，主要s i m c m - 4 1 支持f e e l 3 或f e c l 3 s i 0 2 作催化剂在3 5 分内高效的得到产 物。当醛与尿素首先反应，对羰基的亲核加成反应微波辐射法加热高产率且高速 的得到产物。 1 3 3 固相合成 固相合成( s o l i d p h a s es y n t h e s i s ) 就是把底物或催化剂锚合在某种固相载体上再 与其它试剂反应，生成的化合物同载体过滤，淋洗与试剂和副产物分离，这一过 程可以重复多次以制备具有多个重复单元或不同单元的复杂化合物。最后将最终 产物从载体上解脱出来。固相合成使用取代的树脂作为固相载体来合成广泛采用 的树脂是由聚苯乙烯形成的凝胶状高聚物。 如图1 1 用巯基树脂键连的4 三氟甲基一5 羧酸酯嘧啶1 是制备各种取代嘧啶的 基本结构。它除了可以从2 一氯一4 ，三氟甲基- 5 一羧酸酯与巯基树脂反应制得外，还可 以从硫尿树脂与n ，n 二甲基烯胺衍生物反应制得，然后再氧化为化学活性很高的 磺酰型l i n k e r 2 。此种l i n k e r 结构是一种很好的离去基，在温和的胺解条件下即可获 得相应的胺取代嘧啶衍生物3 。前面的2 还可以使酯水解，在经几步反应转化为苄 醚4 ，然后转化为磺酰型l i n k e r ，胺解得到另一类型的嘧啶衍生物5 【3 3 1 。 沈阳理j 二大学硕士学位论文 o 鹋移、 上| j “电- c 呸如 r i r 2 q h 2 d g m i t r 1 k r ， n 、c o o c 2 h 5 囝一s h +。l r n b n c o o q 地 竺一曲t e 毫a 皿f m 。，吼。墨n _ 戈 图1 14 - - - 氟甲基5 - 羧酸酯嘧啶的制备 固相组合合成的不足：固相合成的方法，工艺路线，反应条件都受到树脂本 身物化性质的限制，例如反应温度的选择，原位跟踪，分析技术都有一定限制， 在固相合成中，树脂与底物的连接与解离。这多出来的两步增加了反应的难度， 因为连接基团对反应试剂的敏感性是化学家考虑的一点，解离中大量的解离剂的 加入给产物提纯带来一定的影响。 1 3 4 相转移催化反应 相转移催化反应是化学反应得方式之一。在这类反应中，由于两种反应物互 不相溶而构成两相( 既非均相) 反应物之间接触概率较少，反应较难进行，甚至 不能发生反应。若加入一种催化剂，将反应物之一由原来所在的一相穿过两相之 间的界面转移到另一个反应物所在的另一相中，使两种反应物在均相中反应，从 而反应较易进行，这种反应方式称为相转移催化反应( 简称p t c 反应) 。相转移催 化反应的主要特点是：反应条件温和，操作较简便，反应速率较快，选择性好， 产率较高。在其它条件不易发生的反应，有时利用相转移催化反应可以进行，甚 第1 章绪论 至产率较高。相转移催化反应虽然提出的时间不长，但从2 0 世纪6 0 年代末以来， 无论在实验室还是工业上均有很大发展，已成为有机合成的一种新技术，在有机 合成化学中占有重要地位。根据反应过程中所涉及的相不同，相转移催化反应可 分为三种类型： ( 1 ) 两相均为液相者，称为液一液相转移催化反应 ( 2 ) 一相为固相，另一相为液相，称为固一相转移催化反应 ( 3 ) 在液一液相转移催化反应中，当使用聚合物负载的相转移催化剂时，因催化 剂不溶与反应物所在的两相( 催化剂本身是固体一固相) ，这类反应称为三相相 转移催化反应 相转移催化剂( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ，v r c ) 是能够使一些负离子f 还有一些正 离子或中性分子) 从相转移到另一相的催化剂。种类很多，较常用的有以下几类： ( 1 ) 纷盐类：最常用的是季铵盐 ( 2 ) 胺类：常用叔胺 ( 3 ) 冠醚类：如1 8 一冠一6 等 ( 4 ) 非环多醚类：最常用的是聚乙二醇及其醚 ( 5 ) 高聚物负载催化剂：是将鲶盐等连接在聚苯乙烯等高聚物上而得，是一种三 相相转移催化剂。 一般来说具有较多碳原子数的季铵盐常用作相转移催化剂，因为它的亲酯能 力强，溶剂化作用不明显。女r l r o s ir e d d y 报道的环境友好无溶剂三组分合成嘧啶酮 用苄基二甲基丁基溴化铵作催化剂，反应时间短2 0 6 0 分钟，得到较高的产率。 1 3 5 声化学合成 声化学合成研究的主要是多相反应，特别是有机金属反应。声化学采用得激 励源主要是超声波，频率范围为6 k h z - 5 m h z 甚至5 0 0 m h z 。声化学中声波通过介 质进入分子。在能量上则不是量子化的。u l t r a s o n i c ss o n o c h e m i s t r y 中报道i - t a il i ， j u n f e nh a n ，j i n h u iy a n g ，t o n g s h u a n gl i 用n h 2 s 0 3 h 作催化剂，乙醇为溶剂， 超声波辐射三组分醛，乙酰乙酸乙酯在较底的温度2 5 3 0 。c 在4 0 m i n 高效合成3 ，4 二 氢嘧啶酮。 超声辐射对有的化学反应效果不佳，对有的反应速率和产率增加不大，甚至 对有的反应还有抑制作用，并且由于空化泡爆裂产生的离子和自由基与主反应发 沈阳理工大学硕士学位论文 生竞争而降低了某些反应的选则性，使副产物增加。 1 3 6 催化剂的影响 由于一般生产3 ，4 二氢嘧啶酮衍生物是用b 酮酸酯，芳香醛和尿素用一锅煮的 方法来合成，当改变反应用的催化剂时，可以缩短反应时间，提高产率。目前用 的催化剂类型有： ( 1 ) 质子酸作为催化剂 b i g i n e l l i 反应用浓盐酸反应时间慢，反应产率低。且腐蚀设备，对环境有污染。 ( 2 ) l e w i s 酸作为催化剂 作为催化3 ，4 一二氢嘧啶一2 一酮的l e w i s 酸催化剂有b f 3 ，e t 2 0 c u c l ，l i b r 等。l i b r 作为唯一较温和的l e w i s 酸，有温和的反应条件，较高的反应产率和速率。但一般 l e w i s 酸选择性不好，反应的转化率较低。 ( 3 ) 稀土元素的化合物作为催化剂 稀土元素作为催化3 ，4 - 二氢嘧啶一2 一酮的催化剂有l a c l 3 ，l n ( o t f ) 3 1 3 4 1 ，i n c l 3 等。 稀土元素具有以下特点：首先稀土金属1 1 1 离子具有较高的正电性，与碱金属，碱土 金属一样容易形成离子键。其次是电子填充方式不同于d 区过渡金属，与d 轨道顺 次充满的过渡金属不同。电子从5 d 轨道向内壳的4 鼽道顺次充满。 稀土化合物及其有机配比和具有独特的催化性能，具有硬酸的性质，同时对 羰基氧有较好的亲和力，因此是较强的l e w i s 酸，如三氯化镧( l a c l 3 ) ，三氟甲基 磺酸盐l n ( o t f ) s 。 b ( 0 吼作为催化剂b i g i i l e l l i 反应的反应机理【捌如图( 1 2 ) 为：醛和尿在k w i s 酸 y b ( o t f ) 3 的作用下首先生成乙酰基亚胺中间体3 ，该中间体由i j l ( o t f ) 3 所稳定，这 是反应的关键也是决定反应速度的步骤；然后，中间体3 再和二羰基化合物的烯 醇盐发生缩合反应生成开链的酰尿5 ，随后进一步环化脱水而得到相应产物7 。但 是，稀土元素较昂贵。 第1 章绪论 r h h 2 nn h 2 r o r 帘卜二 r r o 图1 2l n ( o t 0 3 催化的b i g i n e l l i 反应的机理 ( 4 ) 负载型催化剂 固体催化剂组成由主催化剂，助催化剂，载体。j o u r n a lo fm o l e c u l a rc a t a l y s i sa ： c h e m i c a l 中报道n a h s 0 4 一s i 0 2 为催化剂催化三组分高效合成嘧啶酮。 ( 5 ) 固体酸催化 n h 4 s 0 3 h ，对甲苯磺酸，苯甲酸 3 5 - 3 8 】价廉易得，对目标产物有较好的催化效 果，具有反应时间短，收率高等优点，对设备腐蚀小，用于此合成反应活性高， 选择性高，收率高，用量少，后处理容易，很少污染环境，可在较高温度范围内 使用，扩大了热力学上可能进行的酸催化反应的应用范围。 ( 6 ) 离子交换膜作催化剂 强酸性阳离子交换蒯3 9 1 是一种固体酸，对设备无腐蚀，对此合成反应催化活 性高，收率高，后处理容易，循环使用多次仍然可达较高产率，树脂经过相应的 酸处理还可以还原。但是强酸性离子交换膜的水溶性浸出物会污染阴离子交换树 脂。 1 4 本论文研究的内容 1 、以无机盐磷酸二氢钾为催化剂催化苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，尿素合成3 ，4 一 二氢嘧啶2 酮，研究最优化条件，并进行相应的检测。 、， 。i i 。i i 沈阳理工大学硕士学位论文 2 、利用强酸性离子交换树脂催化合成3 ，4 二氢嘧啶2 酮，研究最优化条件， 并进行相应的检测。 3 、以季铵盐苄基三乙基氯化铵为催化剂催化苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，尿素合 成3 ，4 二氢嘧啶一2 一酮，研究最优化条件，并进行相应的检测。 4 、分别用季铵盐苄基三乙基氯化铵和强酸性离子交换树脂为催化剂催化合成 3 ，4 二氢嘧啶2 酮的衍生物。采用测熔点，薄层色谱，红外光谱对试验结果的检测。 第2 章实验部分和表征方法 第2 章实验部分 2 1 实验药品和仪器设备 2 1 1 实验药品 表2 1 实验药品 名称品级产地 苯甲醛分析纯试剂沈阳市试剂一厂 4 _ 一羟基苯甲醛 化学纯上海化学试剂有限公司 间硝基苯甲醛化学纯上海特种试剂开发中心 4 _ 一甲氧基苯甲醛 化学纯国药集团化学试荆有限公司 乙酰乙酸乙酯分析纯天津市人茂化学试剂厂 尿素分析纯东陵区精细化学厂 磷酸二氢钾化学试剂北京红星化工厂 苄基三乙基氯化铵化学试剂国药集团化学试剂有限公司 7 3 2 树脂分析纯上海华树脂厂生产 结晶四氯化锡分析纯国药集团化学试剂有限公司 乙醇分析纯安徽特酒总厂 硫酸 分析纯试剂沈阳市民民生化工厂 乙酸乙酯分析纯海城试剂厂 石油醚分析纯 天津市大茂化学试剂厂 乙二醇分析纯沈阳市新西试剂厂 薄层层析硅胶g f ( 2 5 4 ) 化学纯 青岛海洋化工有限公司 羧甲基纤维素钠化学纯沈阳市试剂一厂 沈阳理工大学硕士学位论文 2 1 2 实验仪器 表2 2 实验仪器 名称 产地 9 8 1 一b 型电子调温电热套天律市泰斯特仪器有限公司 电热鼓风干燥箱( 1 0 1 1 e s 型) 北京市永光明医疗仪器厂 v q f ，4 1 0 傅立叶变换红外光谱仪北京第二光学仪器厂 x z 1 裂旋片式真空泵沈阳市三环真空技术研究所 z f 7 二用紫外分析仪巩义市予华仪器有限责任公司 7 2 1 型分光光度计 上海光学仪器厂 p e - 2 4 0 0 元素分析仪上海光学仪器厂 2 2 前处理 2 2 ，1 原料的精制 苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在光照及热的作用下容易氧化和分解，为了保证产品 的纯度，需要将原料进行精制。苯甲醛和乙酰乙酸乙酯具有较高的沸点，苯甲醛 的沸点为1 7 0 c ，乙酰乙酸乙酯沸点为1 8 1 c ，因此采用减压蒸馏提纯嗍。 利用压力一温度的关系表来估计沸点值。 减压蒸馏装置按蒸发，冷凝，接收，减压四部分依次装好。 减压装置密闭性检查与真空度调试。 开通冷却水，加热蒸馏瓶。并记录第一滴液滴滴出的时间，温度，压力。 蒸馏完毕应先撤去热源，缓缓旋开毛细管上的螺旋夹，再缓缓的旋开安全 瓶上的二通活塞，慢慢放入空气，使u 型压力计水银柱逐渐回原，使装置内外压 力平衡后，可最后关闭真空泵及压力计的活塞。 第2 章实验部分和表征方法 图2 1 减压燕馏装置 2 2 2 负载7 3 2 型离子交换树脂催化剂的制备 1 、树脂的前处理 配置5 的盐酸2 0 0 m l 取一定量的树脂，用配制好的5 赫酸浸泡4 小时 将浸泡完的树脂用清水洗涤干净 再将树脂用蒸馏水浸泡2 4 小时 抽干 最后经真空干燥处理。 2 、s n 4 + 一负载7 3 2 型离子交换树脂催化剂的制备 取5 克结晶四氯化锡溶于2 0 毫升水中，加入6 克7 3 2 树脂浸泡2 4 小时 将浸泡后的树脂用蒸馏水清洗干净 将清洗完的树脂重复上述实验 抽干，放入烘箱烘干 将烘干后的树脂称重，为6 5 克。 3 、7 3 2 离子交换树脂负载s n c i 。催化剂的制备 取3 0 毫升无水乙醇于锥形瓶中 加入结晶四氯化锡配成饱和溶液 将1 9 9 树脂加入上述溶液中，浸泡4 8 小时 将浸泡后的树脂先用无水乙醇清洗两遍，再用蒸馏水清洗数遍 抽干，放入烘箱 将烘干后的树脂称重，为2 1 1 3 1 克。 沈阳理工大学硕士学位论文 2 2 3 3 , 4 二氢嘧啶2 酮的物理常数及产率计算 实验用药品物理性质见表2 3 。 表2 3 各反应物的物理常数 密度d 2 0 4沸点熔点 反应物分子量折射率 溶解性 ( 咖l j )( )( ) 苯甲醛 1 0 6 1 31 0 4 6 1 5 4 4 0 1 5 4 7 01 7 8 0 1 7 9 52 6 微溶水 间硝基苯甲醛 1 5 1 5 6 5 8 微溶水 4 一羟基苯甲 1 2 2 1 21 1 2 9 1 1 5 1 1 8 微溶水 醛 4 一甲氧基苯 1 1 1 9 1 3 6 1 5 2 4 8微溶水 甲醛 1 1 2 3 乙酰乙酸乙酯 1 3 0 1 41 0 2 01 4 1 9 0 ，1 4 1 9 61 8 0 1 8 1 54 3 4 3溶于水 尿素 6 0 0 61 3 2 7溶丁水 磷酸_ 二氢钾 1 3 6 0 9 2 5 2 6 溶于水 苄基三乙基氯 2 2 7 7 0 1 8 5 易溶水 化铵 乙醇 4 6 o7 8 5易溶水 乙二醇6 2 o 1 9 6 1 9 8易溶水 m = m x ( m 质量肛摩尔质量n 一摩尔)( 3 1 ) v - - - m d ( v - 体积d - 密度)( 3 ，2 ) 产率= 实际产量理论产量( 3 3 ) 取苯甲醛1 0m m o l ，按反应式配比和公式3 1 ，3 2 计算苯甲醛和乙酰乙酸乙酯 的体积，尿素的质量以及反应的理论产量。按3 3 计算产率 2 33 ，4 二氢嘧啶一2 酮的制备 分别称取固体尿素和催化剂。 取原料苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，尿素，放入加有溶剂的三口烧瓶中。然后 再加一些沸石。 固定三口烧瓶于铁架台上，并在右支口连好冷凝装置，中间口连上带活塞 的2 2 0 的温度计，左支口盖上玻璃盖。 第2 章实验部分