（环境工程专业论文）67二氢5h环戊烷并b吡啶绿色合成研究.pdf

摘要 摘要 6 ，7 二氢5 h 环戊烷并【b b 吡啶是合成第四代头孢类抗生素新药头孢匹罗 ( c e f p i r o m e ) l 驹重要中间体。它具有抗溃疡、抗癌等重要生理活性。但是目前其合成 工艺还不太完善，需要在高温、高压条件下才能发生反应，反应步骤较多，产率不 高，并且在合成中都用到了大量的传统挥发性有机溶剂，极易对环境造成危害。离 子液体作为一种新型的绿色溶剂，通常是由有机阳离子和无机阴离子组成的，在室 温或室温附近呈液态的物质，并且是完全的离子状态，由于这些独特的物理化学性 质，离子液体已经得到广泛的关注。 鉴于6 ，7 一二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶传统合成方法中存在的缺陷，为减少环境污 染，我们拟采用这种新型的绿色溶剂离子液体作为溶剂或催化剂，在以丙炔胺 和环戊酮为原料的“一锅缩合法 中代替传统的溶剂和催化剂，实现6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶的绿色合成。 制备了两类功能化离子液体，其中一类为具有酰肼结构片断的功能化离子液体， 通过正交试验，对酰胼功能化离子液体反应条件进行了优化。合成了氯乙酰肼类化 合物：确定了季铵盐的合成反应条件：氯乙酰- n ，n 二甲基肼和烷基咪唑的反应 摩尔比为1 ：l ，反应溶剂为甲苯，反应时闻1 2h ：合成酰肼功能化离子液体较佳的 反应条件：季铵盐和四氟硼酸钠的反应摩尔比为1 ：1 1 ，反应溶剂为丙酮，反应时间 2 4h 。通过红外光谱和核磁共振对酰肼功能化离子液体的结构进行了表征。 另一类为氯化铁功能化离子液体，该功能化离子液体的合成包括两步。其中第 一步反应为经典的有机合成反应，合成条件已经成熟。对制备离子液体的第二步反 应通过单因素实验对其合成条件进行了优化，确定了较佳的反应条件：反应溶剂为 正己烷，反应温度为正己烷回流温度，反应时间为4 0h ，通过红外光谱对其结构进 行了表征，通过热重分析表明该功能化离子液体在一定温度内具有较好的热稳定性 ( 扩9 厂年多月2 胡 指剥币虢黎衷移尹 刁年朋) ，j 日 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1课题背景 近年来，全世界制药工业取得了前所未有的进展，在2 0 世纪9 0 年代末期世界药 品市场规模己达26 5 0 亿美元，其中抗菌药物占相当大的比重，与之相配套的中间体 的研究开发任务艰巨。我国年产3 0 万吨医药化学原料药，每年需配套的化工原料和 中间体达20 0 0 多种约5 0 0 吨以上。近年来，由于出口医药中间体不像出口药品那样会 受到进口国的种种限制，以及世界医药中间体生产向发展中国家转移，目前中国医 药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口，并且有许多 医药中间体还实现了大量出口【1 引。 医药中间体是用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，属于精细 化工类产业，其合成主要利用传统的有机化学合成反应。医药合成工业的特点是品 种多，更新快，反应步骤多，原、辅材料用量大，总产率较低，“三废”成份复杂， 排放量大。在这类合成过程中，所使用的溶剂是传统的有机分子溶剂，例如：苯、 甲苯、乙醚、乙腈、n ，n 二甲基甲酰氨( d m f ) 等，这类溶剂往往有毒、易挥发、易 燃、易爆。在生产过程中，不可避免的对环境造成污染，给人类的健康和社会的持 续发展带来危害。继续使用这类溶剂，不仅会大量增加废物处理费用，而且会破坏 生态环境，危害人身健康1 3 谜j 。 1 2 6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 吡啶性质 6 ，7 二氢- 5 h 环戊烷并 b 】吡啶( 见图1 1 ) ，简称环戊烷并 b 吡啶，英文名称为 6 7 - d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a b p y r i d i n e ，别名2 ，3 环戊烯并毗啶，是一种无色至淡黄色 透明液体，分子式c 8 h 9 n ，c a s # 5 3 3 3 7 9 ，易溶于二氯甲烷等溶剂。沸点1 0 8 - 11 0 ( 6 6m m h g ) ，闪点6 7 。 图t - 1 6 7 二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶的分子结构 f i g 1 - l t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f 6 7 - d i h y d r o - 5 h - c 3 ，c l o p e n t a b l p y r i d i n e 1 3 6 ，7 一二氢5 h 环戊烷并 b 吡啶在合成中应用 头孢菌素类抗生素是一类低毒、高效、抗菌谱广，并已得到广泛应用的抗生素， 河北科技大学硕士学位论文 用于合成此类药物的中间体的研究和生产成为世界抗生素行业的重要课题。在合成 天然化合物、在光或电化学物质或催化剂作用下合成性质优异的新物质、设计合成 治疗药物等，毗啶衍生物是合成药物等化合物的通用性建构骨架一j 。而6 7 二氢5 h 环戊烷并【b 吡啶是一种日益受到重视的医药中间体，它本身具有抗溃疡、抗癌等重 要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护 剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等，尤其是作为第4 代抗生素头孢匹罗的侧链， 其优异的性能引起了人们的关注1 10 1 。 头孢菌素类抗生素是目前用于治疗感染性疾病的一种主要抗菌药，约占整个抗 感决药物市场份额的4 0 j 。头孢匹罗( 见图1 2 ) 是第四代头孢菌素类抗生素其中之 一，其抗菌活性的特点主要取决于其化学结构3 位上连接有铵盐的环戊烯吡啶基。这 种结构可使头孢菌素与p 内酰胺酶亲合力降低，使药物对9 内酰胺酶更稳定，可对细 菌细胞膜穿透力更强，这是具有四价钱盐的两性离子的特征，而区别于第三代头孢 菌素f 1 2 】。 图1 2 头孢匹罗的分子结构 f 嘻i - 2 t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f c e f p i r o m 1 4 6 ，7 二氢5 h 一环戊烷并 b j p 比啶合成进展 1 4 1o 烯丙基环戊酮肟热重排法 k u s u m i 等【1 3 将环戊酮和o 烯丙基盐酸羟胺置于氨水体系中混台加热2h 得到 o 烯丙基环戊酮肟。然后以苯为溶剂，在氩气保护下于2 0 0 下密闭加热4 2h 使0 - 烯丙基环戊酮肟热重排得到目标产物6 ，7 二氢5 h 环戊烷并( b j 吡啶( 图1 3 ) 。 o h 2 n 3 0 n h 、h ，o n o 岽 图l - 3 热重排合成路线 f i g 1 - 3 t h es y n t h e s i sr o l l l o f t h e r m a lr e a r r a n g e m e n t i r i e 和k o y a m a 等m 嘲同样利用0 搿5 丙基环戊酾肟热重排理论，以环酮及脂肪 2 。 。凸 第1 章绪论 酮为原料合成了一系列的吡啶衍生物，并且提出了不同于了k u s u m i 热重排的反应机 理f 图1 4 ) ，尤其指出了氧气在重排过程中的作用。 一 一一 图1 _ 4 热重排反应的合成机理 f i g i - 4s y n t h e s i sm e c h a n i s mo f t h e r m a lr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n k o y a m a 在制备6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 毗啶过程中，重排过程以空气代替氢 气，且不使用溶剂在1 8 0 1 9 0 下加热3 0h 。同时k o y a m a 还表述了n 。羟基邻苯二 甲酰亚胺为原料合成o 烯丙基羟胺的过程。此外文献i l6 j 也对中间体o 烯丙基羟胺 的制备做了研究。 宫平等【l8 j 对k o y a m a 的合成路线进行了优化，以“一勺烩”方法，在合成中1 9 体o 烯丙基羟胺时，将产物冷却过滤，无需精制直接与环戊酮反应，从而减少了操 作( 图1 5 ) 。热重排过程中以氧气代替空气，使得该步反应收率达到4 5 。 o o r 一、 l 户o o o 忙。v 尸一 r 一、 l 卢n o 夕影 ：n n i l 2 。i ：o 图1 5 一勺烩合成路线 f i g i 一5 t h es y n t h e s i sr o u t eo f o n ep o tm e t h o d 1 4 2 丙炔胺加成环合法 g i o r g i o 等在金盐催化剂n a a u c l a 2 h 2 0 催化下，将过量的丙炔胺漓加到环戊 3 叫土h 定o 河北科技大学硕士学位论文 酮中，于7 8 下回流7h ，一步直接合成目标产物6 ，7 一二氢一5 h - 环戊烷并 b 吡啶， 收率为7 7 ( 图1 6 ) 。反应中环戊酮、丙炔胺和催化剂的摩尔配比为l ：1 5 ：o 0 2 5 。 o c a t a l y s t - - e t o h 图i - 6 丙炔胺环化台成路线 f i g 1 6 t h es y n t h e s i sr o u t eo f 2 - p r o p y n y l a m i n ec y c l i z a t i o n 颜继忠等【2 0 2 1 1 以廉价的铜盐c u ( n 0 3 ) 2 3 h 2 0 作催化剂，环戊酮与丙炔胺以1 ：2 的比例子7 8 下反应4 5h ，同样合成了6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 毗啶，浓缩过程 采用常压蒸馏，并且用碱性或碱性物质中和过的硅胶做填料进行柱层析分离以减少 产物损失，最终产率达到7 4 。 陈仁尔等1 2 2 1 使用过量的环戊酮与丙炔胺反应( 二者的摩尔比为1 2 ：1 ) ，以氯化亚 铜为催化剂，甲苯为溶剂，将反应物加入到高压釜中，氮气保护下于1 4 0 反应1 0h ， 目标产物收率达到6 2 。 魏福祥等i 23 l 将离子液体作为催化剂的载体应用到6 ，7 - z 氢5 h 一环戊烷并 b 】吡啶 的合成过程中。在b m i m c i c u c l 2 b m i m b f 4 复合离子体系中环戊酮与丙炔胺以l ：1 5 投料；于6 0 下反应3h ，产率达到6 7 3 ( 图1 7 ) 。相比传统方法，在离子液体体 系中反应条件温和、反应时间短、产率高。此外，离子液体还可以循环使用。 o i l 图1 7 离子液体催化合成路线 fi g 1 7t h es y n t h e s i sr o u t ec a t a l 3 z e db j i t ， 1 4 3 催化脱氢法 l o c h t e 等1 2 4 】利用s t o r k 烯胺反应将环戊酮与3 5 倍量的四氢吡咯在苯中回流除 水，生成的烯胺直接和丙烯腈反应生成2 ( 2 氰乙基) 环戊酮。在r a n e y 镍的催化作用 下，2 ( 2 。氰乙基) 环戊酮在3 4m p a ( 3 4a r m ) 的氢压下于1 2 0 下反应7h 得到八氢一1 ，5 - 环戊烷并毗啶，再用大于3 0 的钯碳子3 1 0 下脱氢生成目标产物( 图1 8 ) 。 4 第1 章绪论 + c w hjp o c n h n i = _ 。 h 1 h 2 c - - c h c n - - - - - - 2 h ：o 图1 8 四氢吡咯催化脱氢合成路线 f i g 1 8 t h es y n t h e s i sr o u t eo fc a t a l y t i cd e h y d r o g e n a t i o nf r o mp y r r o l i d i n e b e s c h k e 等( 2 5 2 6 】以环戊酮、丙烯醛和氨气为起始合成反应原料，在固体催化剂存 在下，利用固定床反应器于4 2 0 的高温条件下，进行气相合成，直接合成了目标 产物医药中间体6 ，7 一二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶，反应最终的收率为6 4 ( 图1 9 ) 。 o o 七删七n h 3 警 图1 - 9 丙烯醛催化脱氢合成路线 f i g 1 9t h es y n t h e s i sr o u t eo f c a t a l ”i cd e h y d r o g e n a t i o nf r o ma c r o l e i n 1 4 41 ，5 二羰基化合物环合法 e p s z t a j n 等口7 】在低温下通过丙烯醛和烯胺反应3h 得到1 5 - - n ；基化合物，然后 再将生成的1 ，5 二羰基化合物与盐酸羟胺加热回流反应2h 得到目标产物( 图1 1 0 ) 。 o 厂弋 盯l 夕 n h o h h c i o 1 矿 图】一1 0 烯胺环化台成路线 f i g 1 1 0 t h es y n t h e s i sr o u t eo f c 3 c l i z a t i o nf r o me n a m i n e 1 4 5 吡啶衍生物环合反应 e i s c h 等2 8 1 报道了以7 ( 3 毗啶基1 氯丙烷在g r i g n a r d 试剂作胃下进行分子内烷基化 反应合成了目标产物6 ，7 一二氢5 h 一环戊烷并洳 吡啶，产翠为5 0 ( 图i 】1 ) 。 。凸 。譬 河北科技大学硕士学位论文 c i f l lm t h v - - - - - - - - - - ( 2 ) h 2 0 + 图1 11吡啶衍生物环化台成路线 f i g i - 1i t h es y n t h e s i sr o u t eo fc y c l i z a t i o nf r o mp y r i d i n ed e r i v a t i v e s 1 4 6f r i e d l a n d e r 缩合反应 t h u m m e l 等f 2 9 1 采用f r i e d l a n d e r 缩合反应以环戊酮和3 氨基丙烯醛为原料，在乙 酸胺催化作用下得到目标产物，收率1 6 。b r e i t m a i e r 等也采用同样的方法，以三 乙胺和乙酸哌啶为催化剂，将环戊酮和3 氨基丙烯醛于1 2 0 下反应2 4h ，脱水生 成6 77 二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶，收率为3 5 ( 图l - 1 2 ) 。 + n h 。0 a c 图1 1 2f r i e d l a n d e r 缩合合成路线 f i g 1 - 12t h es y n t h e s i sr o u t eo ff r i e d i a n d e rc o n d e n s a t i o n 1 4 7d i e l s a i d e r 反应法 f r i s s e n 等以二嗪为原料，首先进行环加成反应，然后在氮气保护的条件下， 在硝基苯中加入适量的毗啶衍生物，搅拌加热到2 1 0 ，反应2h 左右。反应最终的 产物用柱色谱进行分离，得到目标产物6 ，7 二氢5 h 环戊烷并【b 吡啶，收率可达到 6 3 ( 图l 一1 3 ) 。 一r 1 h c n i 一 图1 1 3d i e l s a l d e r 合成路线 f i g 1 一t 3 t h es y n t h e s i sr o u l eo f d i e l s - a l d e r o k a t a n i 等f 3 ：j 将1 2 ，3 三嗪和烯胺在氯仿中于1 0 0 1 2 0 下反应2h ，产物用制 备薄层色谱进行分离，最后制得6 ，7 二氢一5 h 环戊烷并【b 1 吡啶，收率3 8 ( 图1 1 4 ) 。 6 。凸 。 第1 章绪论 n 彩n 1 4 8 其他方法 一c n h n ! 图1 14d i e l s a l d e r 台成路线 f i g i - 14 t h es y n t h e s i sr o u t eo fd i e l s a l d e r 于东海等1 3 3 】以2 ，5 ，6 ，7 四氢2 氧代1 h 环戊烷并吡啶3 氰基为原料，经过水解、 脱羧、氢代等工艺过程制得6 7 一二氢一5 h 环戊烷并 b 】吡啶，产率可达7 8 ( 图1 1 5 ) 。 n - - h o 图1 1 5 于东海等报道的台成路线 f i g 1 - 1 5 t h es y n t h e s i sr o u t ：r e p o r t e d d ) y ud o n g h a i 莫卫民等以己二酸二乙酯为起始原料，经缩合、氨化、闭环、水解后，再经 脱羧、氯化及脱氯等6 步反应制得目标产物6 7 二氢- 5 h 一环戊烷并 b 】吡啶( 图l 一1 6 ) 。 o c 2 h 5 q 、 oo n a - 0 刚。八几儿 c ! h ! o h c l p o c l l 护 o l l n h ： 0 c ，h ；：， oo h p 氆c h h c l o h ( ) l | n h ， ( ) h o c , h ； 图1 1 6 莫卫民等报道的台成路线 f i g 1 16 t h es y n t h e s i sr o l j t er e p o r t e db jm o m m i r 芗 旷 h = 阿 河北科技夕：学硕士学位论文 冯泽旺等用石化工业副产物1 氨基2 氰基环戊烯经乙酰化、闭环、水解、氯 化以及脱氯5 步反应制得2 ，4 氯一6 77 二氢一5 h 环戊烯并毗啶，将中间产物及p d c 催 化剂置于高压釜中，于5 0 、o - 3m p a 压力下通入氢气氢解得到目标产物( 图1 1 7 ) 。 o h h o n c n ，太。旦 c 图1 1 7 冯泽旺等报道的合成路线 f i g i - 17 t h es y n t h e s i sr o u t er e p o n e ab 3 f e n gz e w a n g 1 5 离子液体 传统医药中间体生产工艺反应步骤多，“三废 排放量大，成份复杂，容易构 成环境污染。其中的污染很大部分来自于反应过程中使用的大量的易挥发性有机溶 剂( v o c s ) ，如苯、氯代烷烃、醇、酮类等。因此寻找绿色替代溶剂、防止有机溶剂 污染是本世纪绿色化学的重要发展方向。目前比较常见的替代溶剂技术主要有以下 几个方面，如用水作溶剂进行水基金属催化有机合成、用超临界二氧化碳作溶剂及 进行固相反应、无溶剂有机反应。近年来，人们又发现在一种新的绿色替代溶剂技 术，那就是用离子液体作溶剂进行有机合成。 离子液体( i o n i cl i q u i d ) 也称室温熔融盐( r o o mt e m p e r a t u r em o l t e ns a l t ) ，是一类在室 温或接近室温( ( 1 0 0 c ) 下呈液态的，通常完全由特定的体积相对较大、不对称的有 机阳离子和体积相对较小的无机阴离子组成的物质【3 制。离子液体作为一种新型的溶 剂，具有如下特点： 1 ) 液体状态温度范围宽： 2 ) 蒸汽压低，不易挥发，消除了v o c s 环境污染问题； 3 ) 对大量的无机和有机物质都表现出良好的溶解能力，且具有溶剂和催化剂的 双重功能； 4 ) 具有较大的极性可调控性，粘度低，密度大，可以形成二相或多相体系，适 合作分离溶剂或构成反应分离藕合新体系f 3 卜3 9 1 。 正是由于以上理化特性，加上制各较容易，且易回收和重复使用，离子液体被 认为是继水和超临界二氧化碳后的又一大类在现代有机台成中具有良好应用前景的 8 h 兰 第1 章绪论 反应介质和新型绿色溶剂系列，正逐渐成为现代化工业研究的热点和前沿1 4 0 4 。而 将离子液体和现代有机药物合成工业相结合，取代原挥发性高、有毒、有害、易燃、 易爆的传统有机分子溶剂，发展绿色的、安全的、清洁的药物合成工艺，在现代生 活中具有广阔的应用前景【4 2 川】。 1 6离子液体在医药中间体合成中的应用 近年来，将离子液体应用于医药中间体合成的研究，已逐渐引起人们的关注， 且取得了一定的成果。研究发现，在离子液体中对医药中间体进行合成，可促使反 应进行，缩短反应时间，提高目标产物在反应中的收率和选择性，且由于离子液体 具有无蒸汽压、几乎不挥发等特性，减小了环境的污染。此外，离子液体还可方便 的回收，重复使用，从一定程度上可降低医药中间体的台成成本。 1 6 。l 合成3 ，4 二氢嘧啶2 。酮 3 ，4 二氢嘧啶2 ( 1 h ) 酮及其衍生物是重要的医药中间体，可盼作为钙通道剂、 抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等。邓友全等1 45 j 报道了分别在室温离子液体 b m i m b f 4 、 【b m i m p f 6 中，在无另加其他溶剂条件下催化芳香醛、尿素和a b 二羰基化合物，经 一步缩合制得3 4 二氢嘧啶2 酮衍生物。李明【46 4 7 j 等人利用新型离子液 涔 b m i m s a c 作催化剂；采用同样的方法台成了3 4 二氢嘧啶2 ( 1 h ) 酮f 图1 1 8 ) 。实验表明：在反 应中加入少量 b m i m s a c ，使原反应在1 0 0 下就能反应( 没有 b m i m s a c 的催化，该 反应在1 0 0 。c 下不发生) ，且反应时间大大缩短，由1 8h 缩短到2h ，目标产物的收率也 大大提高，达到9 0 以上。 0r 。 o r c h o + 监 + h 2 n n h 2 h 图1 1 8 离子液体催化下合成3 ，4 二氢嘧啶2 ( i hj 酮 f i g i - 1 8s y n t h e s i so f 3 4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( ih ) - o n e sc a t a t 3 z e db ) 。l l 1 6 2 合成医药中间体蒂巴因 蒂巴因是是麻醉药品初始原料，其典型的合成方法是左四氢呋喃中氮气保护下， 用n ( m n o ：) ：嘎可代囡甲基醚t = 2 5 ：1 的氧化剂，可以将可代因甲基醚氧化成蒂巴因，产 率8 0 。但这个方法中使用过量的氧化剂，使得蒂巴因的分离成为问题。s i n g e r 等 4 剐 依然以四氢呋喃作溶剂在超声波辐射条件下，用1 0 倍量的m n 0 2 进行反应，利用离 子液体 b m i m b f 4 的特殊溶解性，除去或提取过量的m n o 二及反直混台物中自专杂质， 母 从 河北科技大学硕士学位论文 只需用一半量l 拘m n 0 2 作催化剂，就以大于9 5 的产率得到了蒂巴因( 图1 1 9 ) 。 c h ，o 图1 1 9 离子液体催化下合成蒂巴因中间体 f i g 1 1 9s y n t h e s i so f i n t e r m e d i a t eo f t h e b a i n ec a t a l y z e db yi l 1 6 3 合成2 氰基1 苯基一丙烯酸乙酯 2 氰基1 苯基丙烯酸乙酯是抗癫癍药物苯琥胺的重要中闻体，传统的合成方法 是以苯甲醛和氰基乙酸乙酯作原料进行k n o e x ，e n a g e l 缩合，反应采用氨、胺或其盐做 催化剂，在苯、乙酸或d m f 等有机溶剂中进行。岳彩波等1 49 | 将乳酸乙醇胺盐离子液 体作为催化剂，用于无溶剂条件下的k n o e v e n a g e l 缩合反应( 图1 2 0 ) 。反应可以在室温 下快速进行，产物产率高且处理简单。 ，c n f + , 产- 0 c h ， o 乳酸乙醇胺盐 图1 2 0 离子液体催化下合成苯琥胺的重要中间体 f i g 1 2 0s ) 1 1 t h e s i so fi n t e r m e d i a t eo f p b e n s u x i m i d ec a t a l ) 7 z e db j i t 1 6 4 在氟罗沙星合成过程中应用 呈堑m 至 n h 2 【b m l m 】p f 6 几 也c 弋h - - - - - - d m s o h f 0 l c h 3 妊 b r m m p i w 出 堕坚丫丫v ? 6f 八、 c q et气蕞奄ct)2etnao c n f 分、 h l ：i i 一几j 人岁h 1 n 7 、v ， 、 图1 2 1离子液体催化下台威氟罗沙星 f i g 1 - 2 1 s y n t h e s i so ff l e r o x a c i nc a t a l 3 z e db ji l l o + c 圣| 邮 主i 岫 第1 章绪论 许剑平等1 5 0 l 用离子溶剂1 丁基3 甲基咪唑六氟r 僦( b m i m p f 6 ) 促进氟罗沙 星的合成，降低了反应温度、缩短了反应时间，而且不污染环境，前3 步反应不必分 离提纯，总收率6 1 ( 图1 2 1 ) 。 1 6 5 在普拉朵林合成中的应用 m a r t y n 等【5 l 】报道了在离子液体中合成普拉朵林的过程( 图1 2 2 ) ，结果表明在离子 液体中进行反应比普通溶剂做溶剂的产率有了大幅度提井，且副产物少。同时还对 比了不同液体 e m i m c 1 a 1 c h 和【b m i m p f 6 中反应条件及产率的对比，证明在 【b m i m b f 6 离子液体中具有更优越的性能：不需酸催化，副产物少，产率高( 9 0 9 5 ) ， 产品易分离。 。 瞬吣，c h h d 八、 o o 图l - 2 2 离子液体催化下合成普拉朵林 f i g 1 - 2 2s y n t h e s i so fp r a v a d o l i n ec a t a l y z e db 3l l 1 7 本课题的研究意义及研究内容 1 7 1 研究意义 绿色化学是实现生态环境与化学和化工生产协调发展的一门科学，采用“原子 经济反应，不产生任何废物和副产品，实现废物的“零排放 ；也不采用有毒、有 害的原料、催化剂和溶剂，并生产环境友好的产品。医药行业作为重要的化工生产 行业之一，同时也是主要的污染源之一，现有污染问题的解决和工艺的改进对于实 现清洁生产、保护环境和人们身体健康具有重要意义。 6 ，7 二氢。5 h 环戊烷并【b 】毗啶是一种重要的医药中间体，在医药、化工行业得 到了广泛的应用，在国内仍主要依靠进口，且价格昂贵? 关于其台成，现在仍处于 研究开发阶段，已知的凡种台成方法，都存在着自身的缺点：反应时间长、产物收 1 1 河北科技大学硕士学位论文 率低、反应中用到了大量的挥发性的有机分子溶剂，易对环境和人们生命安全带来 危害等。离子液体作为一种新型的“绿色溶剂 ，具有传统有机分子溶剂所不可比拟 的特点，将其引入环戊烷并 b 】毗啶的合成过程，对6 ，7 一二氢- 5 h 一环戊烷并 b 吡啶的 绿色合成进行研究，对我国医药中间体的合成实现“绿色化”具有一定的意义，符 合“绿色化学的理念，可为现阶段医药中间体的合成工业，提供一个新的合成思 路和方向。 1 7 2 研究内容 鉴于6 ，7 二氢5 h 环戊烷并【b 】吡啶传统合成方法中存在的缺陷，为减轻环境污 染和节约原料，我们拟制备酰肼结构功能化离子液体和氯化铁功能化离子液体，并 用其作为溶剂或催化剂，在以丙炔胺和环戊酮为原料的“一锅缩合法”中代替传统 的溶剂或催化剂，实现6 ，7 。二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶的绿色合成。 本课题的主要研究内容包括： 1 ) 制备酰肼结构功能化离子液体和氯化铁功能化离子液体，探讨较优的合成条 件，并对其结构进行表征； 2 ) 将离子液体作为溶剂和催化剂，应用于“一锅缩合法”合成6 ，7 一二氢- 5 h 环戊烷并 b 吡啶的研究，确定合成条件。 研究路线见图1 2 3 。 酰肼功能化离子液体的制备 氯化铁功能化离子液体的制备 应用于环戊烷并f b i 毗啶台成 反应条件优化( 单因素试验) 图l 一2 3 研究路线 f i g 1 - 2 3 r e s e a r c hm e t h o d 第2 章6 ，7 - 二氢5 h 一环戊烷并嗍吡啶的传统合成 第2 章 6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 吡啶的传统合成 经过对文献报道的方法进行对比和分析，本课题选择了相比其他合成方法简单， 且便于操作的合成路线，即环戊酮和丙炔胺加成环化法，对医药中间体6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 】吡啶在有机溶剂中的合成进行了研究。实验以医药中间体6 ，7 二氢5 h 环戊烷并b 】毗啶为最终的目标产物，以目标产物的产率为指标，通过正交试验的手 段对该合成方法的反应条件进行了优化。 2 1仪器和试剂 2 1 1实验仪器及设备 j j 1 增力电动搅拌器( 江苏金坛市中大仪器厂) ，9 8 1 一b 型电子调温电热套( 天津 市泰斯特仪器有限公司) ，l j b 系列低温冷阱仪( 天津市精易工贸有限公司) ，r e 5 2 a a 旋转式蒸发器( 上海亚荣生化仪器厂) ，s h b i t i a 循环水式多用真空泵( 郑州长城科工 贸有限公司) ，g c 一1 7 a 气相色谱仪( 日本岛津公司) ，微量进样器( 10 9 l ，上海医用激 光仪器厂) ，t e n s o r2 7 傅立叶红外光谱仪( 德国布鲁克光谱仪器公司) 2 1 2实验试剂 环戊酮( 分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司) ，无水乙醇( 分析纯，天津市 永大化学试剂开发中心) ，丙炔胺( 工业纯，南京布莱克精细化工有限公司) ，氢氧化 钠( 分析纯，天津市北方天医化学试剂厂) ，盐酸( 分析纯，新光化工试剂厂) ，无水 n a 2 s 0 4 ( 分析纯，天津市北辰骅跃化学试剂厂) ，二水合氯化铜盐( 分析纯，天津市科 密欧化学试剂有限公司) ，乙酸乙酯f 分析纯，天津市富宇精细化工有限公司) 2 2实验方法 2 2 1 合成路线 以环戊酮和丙炔胺为起始反应合成原料，通过步加成反应，直接合成目标产 物医药中间体6 j7 二氢5 h ，环戊烷并 b 口 | = 啶的反应合成路线见图2 1 。 一十凸专 图2 1 合成6 7 - 二氢- 5 h 一环戊烷并 b 】吡啶 f i g ：- l t h es x n t h e s i so f 6 7 - d i h d r o 5 1 q - c ) c i o p c n t a f b j p y r i d i n e 。1 3 河北科技大学硕士学位论文 以环戊酮和丙炔胺为起始反应合成原料，在铜盐( c u c l 2 2 h 2 0 ) 催化作用下，于无 水乙醇中加热回流反应5h ，反应结束，将反应剩余物用乙酸乙酯溶解，并用6m 0 1 l 一 的盐酸浓溶液进行萃取分离，然后再对水相用固体n a o h 调溶液p h 值到8 左右，呈微 碱性，并用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，再用无水n a 2 s 0 4 干燥，最后经过 滤、减压蒸馏；制得目标产物医药中间体6 。7 二氢5 h 环戊烷芳b 1 吡啶。 2 2 2 合成步骤及实验现象 2 2 2 1 合成步骤 用天平称取一定量的环戊酮溶于1 0m l 的无水乙醇当中，并将配成的环戊酮的乙 醇溶液，加入到装有搅拌器的5 0m l - - 口圆底蒸馏烧瓶中，同时加入铜盐催化剂 ( c u c l 2 2 h 2 0 ) ，加热升温同时打开搅拌，达到一定温度并保持温度稳定；称量定量的 丙炔胺溶于1 5m l 的无水乙醇当中，得到丙炔胺的乙醇溶液，并将配好的丙炔胺乙醇 溶液缓慢滴加到反应容器中，反应5h 后，常压过滤除去催化剂，并通过旋转蒸发仪 蒸除溶剂无水乙醇，然后将剩余物质溶于一定量的乙酸乙酯，再用6m o l l 1 的盐酸溶 液萃取分离三次，合并水相，芳用固体n a o h 调节水相p h 值到碱性，再用乙酸乙酯继 续萃取水相三次，合并有机相，用无水n a ：s o 二干燥有机相3 0r a i n ，过- - 6 滤，减压蒸馏 除去乙酸乙酯，剩余物质经减压蒸馏得到微黄色透明液体，即为呈标产物6 ，7 二氢 5 h 环戊烷并 b 】毗啶。 2 2 2 2 实验现象 以环戊酮和丙炔胺为反应的起始台成原料，经过一步加成反应，直接合成了目 标产物医药中间体6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 吡啶，反应实验现象见表2 1 。 表2 1合成6 ，7 二氢5 h 环戊烷并 b 】毗啶 t a b 2 - 1t h es y n t h e s i so f 6 7 - d i h y d r o - 5 h c y c i o p e n t a f 1 p v r i d i n e 操作步骤实验现象 加入反应原料( 环戊酮乙醇溶液) 加入催化剂铜盐) 开始加热 继续加热至8 0 滴加丙炔胺的乙醚溶液 滴加完毕，继续加热 反应完毕 溶液无色透咦 母液呈浅绿色 母液变为蓝色 母液颜色逐渐变沃 颜色变深 母液呈棕红色 母泛呈椽红色 2 2 2 3 合成环戊烷并【b 1 吡啶的正交试验设计 在合成6 7 二氢5 h 环戊烷并 - b 】吡啶的买验中，以产物最终在反应中的收率为 第2 章6 ，7 二氢- 5 h 环戊烷并【b 】吡啶的传统合成 指标，对以下三个因素：a ( 反应原料配比) 、b ( 反应温度) 、c ( 反应时间) ，每个因素 设计四个水平，建立正交试验因素水平表，见表2 - 2 ( - 三个因素随机排列) 。 表2 - 2 合成6 ，7 一二氢5 h 环戊烷并【b 】吡啶 t a b 。2 - 2t h es y n t h e s i so f 6 ，7 - d i h y d r o 5 h - e y c l o p e n t a l b p y r i d i n e 2 3 结果与讨论 根据表2 2 所示设计正交试验，实验得到1 组实验的收率数据。该实验以产品的 收率作为实验的指标，收率越高，则实验条件越好。正交试验数据见表2 3 。 正交试验结果分析与讨论如下： 1 )以产物环戊烷并 b 】吡啶在反应中的收率为指标，从表2 3 可以看出，三个主 要的影响因素对反应产物收率的影响程度依次为：a c b ，影响产物收率最主要 的因素是a ：反应原料丙炔胺和环戊酮的物质的量配比，其次为c ：反应时间，对 产物收率影响最小的因素是b ：反应温度。 2 )实验的最佳工艺为a 3 8 4 c 3 ，即反应原料丙炔胺和环戊酮的物质的量配比为 1 ：2 ；最佳的反应温度为7 8 ，最佳的反应时间为7h 。 3 ) 在实验操作过程中，控制丙炔胺的滴加反应速度，滴加速囊越快，不利于反 应的进行。 2 4 气相色谱分析 2 4 1 仪器及色谱条件 g c 1 7 a 气相色谱仪f 日本岛津公司) ，c l a s s g c1 0 色谱工作站； s e 3 0 石英毛细管柱( 2 sm x o 2 2r a m ) ； f i d 检测器； 1 0 此微量进样器； 进样器温度：2 0 0 ：检测器温度：2 0 0 ；柱温：1 3 0 ； n 2 流量：1m l m i n 一： 分流进样模式，分流比：1 0 0 ：1 。 1 5 河北科技大学硕士学位论文 表2 3合成6 ，7 一二氢一5 h - 环戊烷并 b 】吡啶 t a b 2 - 3t h es y n t h e s i so f 6 7 - d i h y d m - 5 h c y c l o p e n t a b l p y r i d i n e w ( 丙炔胺) w ( 环戊酮) 反应温度7 反应时i s - h空白虿白 收率 l 1 ( i ：1 2 )1 f 7 0 )1 ( 5j 1i 3 7 4 1 l 1 2 ( i ：1 ) 3 ( i ：2 ) 3 3 3 4 ( i ：2 5 ) 4 4 4 1 6 5 6 1 8 5 6 2 1 6 0 2 0 9 6 4 1 4 4 6 4 5 4 0 5 2 4 1 2 6 2 ( 6 ) 3 ( 7 ) 4 ( 8 j l 4 j j 4 1 一 4 3 2 1 l8 4 8 1 9 2 0 2 0 0 4 2 0 0 0 4 6 2 4 8 0 5 0 1 5 0 0 3 9 4 0 2 4 4 0 4 4 o 4 4 6 4 5 1 4 7 9 4 8 1 5 4 7 5 6 o 5 1 3 5 4 1 5 2 o 5 3 4 5 3 o 5 1 o 凶素主一次 a cb 最优方案a 1b 。c 3 a ：两炔版j w 环戊酮 ；b ：反哑温度：c ：反应时间 2 4 2 样品测定 取6 ，7 - 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