（材料学专业论文）βTCPβCPP复相生物陶瓷的制备与性能研究.pdf

中文摘要本文将1 3 相磷酸三钙( 1 3 - t o p ) 和b 相焦磷酸钙( 1 3 一c p p ) 两种粉体进行复合，制备出致密的1 3 - t c p f j c p p 复相生物陶瓷。通过改变两相的比例、烧结温度等条件，对复相陶瓷的物理性能影响因索进行分析。另外通过添加焦磷酸钠来研究碱金属元素n a 对1 3 - t c p i b c p p 复相生物陶瓷烧结性能和降解性能的影响。实验采用真空水浸法测定复相陶瓷的气孔率、吸水率和体积密度，从而分析其物理性能。将不同的样品在t d s 模拟体液中浸泡，定时更换降解液，来研究1 3 - t c p ! b c p p 复相生物陶瓷的体外生物降解性能。借助x 射线衍射( x r d ) 、扫描电予显微镜( s e m ) 等测试方法分析了材料显微结构、物理性能、生物降解性能及其之间的相互关系。结果表明，少量的i b - c p p 促进了1 3 - t c p i b c p p 复相生物陶瓷的烧结。随着1 3 - c p p 加入，气孔率开始略有减小。1 3 - c p p 含量继续增加时，气孔率开始逐渐增大，纯的1 3 - c p p 陶瓷的气孔率最大，体积收缩最小。当1 3 - c p p 含量为5 w t 时，气孔率最小，此时收缩率最大，烧结最致密，抗压强度最大。另外少量n a 的加入使得陶瓷中出现微量的液相，进一步促进了f l - t c p 1 8 - c p p 陶瓷的烧结，力学强度进一步提高。当含有大量的n a 元素时，液相量增多，导致烧结体中出现大量的玻璃相。体外降解实验结果表明，含有任何比例的1 3 - t c p i b - c p p 复相生物陶瓷的降解性能均优于单纯的1 3 - t c p 或者1 3 - c p p 陶瓷，但是它们的降解程度并没有得到很好的提高。而当1 3 - t c p 1 3 c p p 复相生物陶瓷中含有少量的n a 元素时，降解量和降解速率却得到大幅度增加。关键词：1 3 相磷酸三钙；1 3 相焦磷酸钙：生物陶瓷：物理性能：降解性能a b s t r a c tt h ed e n s e t r i c a l c i u mp h o s p h a t e 1 3 一c a l c i u mp y r o p h o s p h a t e ( b - t c p 1 3 - c p p )c o m p o s i t ec e r a m i c sw e r ep r e p a r e di nt h i se x p e r i m e n t t h er a t i oo f t h et w op h a s e sa n ds i n t e r i n gt e m p e r a t u r ew e r ec h a n g e di no r d e rt oa n a l y z et h es i n t e r i n ga n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e so fi b - t c p 1 3 - c p pc e r a m i c s a tt h es a m et i m e ，t h ee f f e c to ft h en ai nt h e1 3 - t c p i b - c p pc e r a m i cw a ss t u d i e d t h eo p e np o r o s i t ya n db u l kd e n s i t yw e r et e s t e da n dt h es i n t e r i n ga n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e so f1 3 - t c p 1 3 - c p pc e r a m i c sw e l ea n a l y z e d t h em i e r o s t r u e t u r ea n dc r y s t a ls t r u c t u r ew e r ea n a l y z e db yt h et e c h n i q u e so fs e ma n dx r d d e g r a d a t i o nb e h a v i o ro f1 3 - t c p 1 3 一c p pc e r a m i c sw e r et e s t e db ys o a k i n gi nt r i ss o l u t i o nf r o ml d a yt o2 0d a y s t h ew e i g h tl o s sw a st e s t e da f t e rs o a k i n gi nt r i ss o l u t i o n t h es i n t e r i n gp r o p e r t yo f1 3 - t c pc e r a m i cw a si m p r o v e db ya d d i n gw i t l l5 w t 1 3 - c p p t h eo p e np o r o s i t yw a sd e c r e a s e dw h e na d d e dw i t h5 w t i 3 - c p p h o w e v e ri tw a si n c r e a s e dw h e nt h ec o n t e n to fp - c p pw a sh i g h e rt h a nac e r t a i na m o u n t t h er e s u l t so fd e g r a d a t i o ns h o w e dt h a tt h e1 3 - t c p i b c p pc e r a m i c sh a dg r e a tp o t e n t i a la sab i o d e g r a d a b l eb o n es u b s t i t u t et h a np u r e1 3 - t c pa n d1 3 - c p pc e r a m i c s d u et ot h ea d d i t i o no fn ai n t r o d u c e dt h el i q u i dp h a s ea th i g ht e m p e r a t u r e ，t h es i n t e r i n gp r o p e r t yo f1 3 - t c p i b - c p pc e r a m i cw a sf u r t h e ri m p r o v e d a tt h es a m et i m et h ed e g r a d a t i o nv e l o c i t yo f1 3 - t c p 1 3 一c p pw a si m p r o v e dw i t ht h ea d d i t i o no fn a k e yw o r d s ：1 3 - t c p ；1 3 - c p p ；b i o c e r a m i c s ；s i n t e r i n gp r o p e r t y ；d e g r a d a t i o np r o p e r t y独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得：叁壅盘茎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名嘻蝮慢签字日期：础哼年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解鑫垄盘茎有关保留、使用学位论文的规定。特授权苤洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：劣蝇谖导师签名；杨络势签字日期：沙6 年j 月f 日签字目期：2 印年7 月2 日第一章绪论1 1 可降解生物材料第一章绪论近年来生物材料被广泛的应用于医学领域中，并在临床上取得了成功，为研制人工器官和一些医疗器具提供了物质基础。生物医用材料是一类人工或天然材料，它可以单独或与药物一起制成制品，用于人体组织和器官的治疗或替代，其最终目的是能够替代或修复人体器官和组织，并实现其生理功能1 1 】。可降解生物医学材料是一种能够在生理环境中产生结构或物质的衰变，其产物被机体吸收利用或通过循环系统排出体外，发生生物降解，并同时完成特定的功能要求的生物材料。它具有良好的生物相容性、生物可降解性，无毒副作用，对人体无害等特 芷。这些优良的性能使得它获得了广泛的应用，如用作骨缺损修复材料，它能诱发或允许邻近骨组织长入。具有骨传导能力，其本身可逐渐降解而被新骨替代从而达到治疗的目的，而材料自身随体内代谢被吸收或被排除体外，这消除了材料长期存在体内而产生的后患，免除了患者二次手术的痛苦：用作药物载体，可对药物释放的部位、速度、方式等具有选择性和可控性，释放药物后其自身在体内逐渐降解消失。在手术缝合线、人造皮肤、人造血管等许多领域，可降解生物医学材料也得到了应用【2 j 。1 1 ，1 可降解生物医学材料的分类现在，人们研究最多的可降解生物医学材料包括有生物医学高分子材料、生物陶瓷材料、生物医学复合材料。1 可降解生物医学高分子材料生物医学高分子材料是指用以代替修补，或辅助修复活体器官或组织，长期和活体组织接触的内植材料，以区别予一次性使用的诸如塑料针筒等生物医用材料1 3 。生物医学高分子材料的种类繁多，它们可以是天然高分子、合成高分予或两者的结合；也可以是有生命力的活体细胞、天然组织同无生命材料复合而成的杂化高分子或高分子复合物。2 可降解生物陶瓷材料生物陶瓷材料，包括有陶瓷、玻璃、碳质材料等无机非金属材料，是指与生命科学、生物材料、生物工程学相关的无机非金属材料。具有良好的生物相容性、抗压强度高、易于高温消毒等优点。根据其生物性能，生物陶瓷可分为两类：1 、第一章绪论抗压强度高、易于高温消毒等优点。根据其生物性能，生物陶瓷可分为两类：1 、近于惰性的生物陶瓷，如氧化铝、氧化锆以及医用碳素材料。这类陶瓷材料的结构都比较稳定，分子中的键力较强。而且都具有较高的强度、耐磨性及化学稳定性。2 、生物活性陶瓷，如羟基磷灰石、生物玻璃等，在生理环境中可通过其表面发生的生物化学反应与生物体组织形成化学键结合。3 、可降解吸收陶瓷，如石膏、磷酸三钙陶瓷，在生理环境中可被逐步降解和吸收，并随之为新生组织替代，从而达到修复或替代被损坏组织的目的。各种不同种类的生物陶瓷的物理、化学和生物性能差别很大，在医学领域中有着不同的用途，尤其是生物活性陶瓷更有着不可估量的发展前途。临床应用中，生物陶瓷主要存在的问题是强度和韧性较差。氧化铝、氧化锆陶瓷耐压、耐磨和化学稳定性比金属、有机材料都要好。但也存在脆性大的问题。生物活性陶瓷的强度则很难满足人体承力较大的部位的要求【4 】。可降解的生物陶瓷材料主要有磷酸三钙陶瓷、磷灰石陶瓷和某些生物玻璃。它们在生理环境中可被逐步分解或吸收，能促进新骨的生长，并随之被新生组织所替代，从而可达到修复或替换被损坏组织的目的。生物可降解陶瓷材料还可用于制作药物释放和传递的载体。3 可降解生物医学复合材料生物医学复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医学材料。主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造。不同于一般的复合材料，生物医学复合材料除应具有预期的物理化学性质之外，还必须满足生物相容性的要求。而且复合之后不允许出现有损材料自身生物学性能的性质。生物医学高分子材料、医用金属材料和合金以及生物陶瓷均可既作为生物医学复合材料基材，又可作为其增强材料或填料，它们相互搭配形成了大量性质各异的复合材料【5 】1 6 1 。现在应用的具有生物降解和吸收性能的生物医学复合材料主要是无机非金属材料与高分子材料的复合材料。1 1 2 可降懈生物医学材料的应用及发展趋势可降解生物医学材料是生命科学、材料科学和物理化学交叉的新兴科学，它是功能材料中最重要和发展最快的领域之一，也是材料科学的前沿。可降解生物医学材料在生物医学中具有重要的应用。作为药物载体，由于一般药物载体会随含药量的减少，药物的释放速度亦减小，因此无法保持药物的恒量释放。然而用可生物降解医学材料作为药物载体，由于随着药物载体在体内的降解，结构变的疏松，使包含在其体内的药物从载体2第一章绪论中溶解和扩散的速度提高，当正好与含药量减少所引起的释药速度的减少相一致时，就可以实现药物的长期恒量释放【7 】。可降解生物医学材料可用作为骨愈合和骨修复材料。可降解生物医学材料具有良好的生物相容性，生物降解性。将可降解生物医学材料与同种异体骨、异种骨、骨形态发生蛋白和骨细胞等相复合，可赋予材料以骨诱导活性功能。在一定的时间内能保持对组织的支持性能，然后逐渐地发生生物降解，变成组织相容的物质而被活性组织吸收并被愈合的取代【趴。m i c h i o t g l 等种植有成骨细胞的可降解聚合物修复老鼠颅骨骨缺损，与单纯的聚合物植入材料作对照，手术后3 、6 、9 、1 2 周取材的样本显示，单纯聚合物植入组和空白对照组的缺损均无骨修复迹象。成骨细胞降解聚合物移植组在3 周时缺损中有新生的软骨形成，6 周时有软骨和骨样组织并存，9 周和1 2 周时，缺损完全有骨组织修复。由于生物医学材料对人类健康具有重大的作用，可降解生物医学材料正形成高科技产业，它的研究与应用越来越受到世界各国的重视。而且它所具有的一个很明显的趋势是材料科学与物理学、化学、生物学及临床医学越来越紧密地结合起来，为造福人类和发展边缘与交叉科学做出贡献i l o j 。对过去2 0 年生物材料失败的分析表明，失败来自于生物材料一组织的界面。第一种结合类型，接近惰性生物材料的界面不是化学或生物键合，在软组织上的纤维膜存在相对的运动，最终导致植入体或组织或二者功能损坏。界面膜的厚度取决于材料和存在的相对运动。致密a 1 2 0 3 界面上的纤维组织相当薄。如果a 1 2 0 3植入体用一种非常牢固的机械配合同时承受的负荷为压力，则植入会非常成功。如承受的负荷能使界面发生移动，纤维膜的厚度将变成几百微米同时植入体会很快松动。第二种结合类型为惰性微孔材料，组织通过材料表面孔穴长入植入体。植入体和组织之间界面面积的增加导致植入体移动阻力增加，这种界面是由孔穴中活组织所建立的。因此这种结合方法通常称为“生物固定”。它比第一种类型“形态固定”具有抵抗更复杂应力的能力。对第二种结合类型，多孔植入体的限制是孔穴必须大于1 0 0 n ，以保持组织的成活性和健康。小于1 0 0 ”m 的孔不会出现血管组织。另外如果在多孔植入体界面上发生小移动，毛细管就可能被切断导致组织坏死并发生炎症，界面稳定性就遭到破坏。如果植入材料是多孔的金属，大的界面面积将使植入体腐蚀性增大，腐蚀下来的金属离子将进入组织造成多种医学问题。这可采用将生物活性陶瓷如羟基磷灰石涂层在金属上加以解决。孔径和孔的体积分数越大则材料的强度越低，这就限制多孔固定方式在负荷大的情况下使用。这种材料可作为无负荷的组织缺损填充物或用于金属材料的涂层。第三种结合类型，为生物活性材料，生物活性材料是介于生物惰性和可吸收之间的中间材料。生物活性材料在材料界面上引发出一种特殊的生物反应，结果在组织和第一章绪论材料间形成一种键而结合。这种概念目前已扩展到包括大量的材料表面具有键合能力的生物活性材料，包括生物活性玻璃和玻璃陶瓷或可加工玻璃一陶瓷、致密h a 、以及生物活性复合材料如h a 一聚乙烯、h a 一玻璃和不锈钢纤维增强生物玻璃，所有这些材料都与临近组织生成界面键。然而键合的时间关系、键的强度、键合机理、键合带的厚度随材料而异。第四种结合类型为可降解吸收生物材料，将材料设计成随时间逐步降解的同时逐步为天然宿主骨所取代，最终生成一层非常薄的界面层或无界面层存在的结果。如果组织再生时，植入体的强度和短期机械性能能满足要求便是解决界面稳定的适宜办法。因为天然组织本身修复和置换的能力贯彻人的一生。可吸收生物材料的修复则是建立在这种生物修复原理基础上的，而这种原理已超过百万年的进化。开发可吸收生物陶瓷的复杂性和困难在于：l 、在降解和被天然宿主组织取代期间，保持界面强度和稳定性；2 、吸收速率与活体组织修复速率相匹配( 有的材料溶解太快，有的又太慢) 。由于材料大量地被取代，这就要求可吸收的生物材料的组成只含新陈代谢可吸收的物质。1 2 可降解陶瓷材料一磷酸三钙1 2 1 磷酸三钙的结构和性质磷酸三钙 t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ，简称t c p ，c a a ( p 0 4 ) 2 有高温型的a 相和低温型的b 相两种。a 相的结晶系是单斜晶，晶格常数a = 1 2 8 9 a ，b = 2 7 2 8a ，c = 1 5 2 2 a ，胪1 2 6 6 0a ，密度为2 8 6 9 c m 3 。p 相是六面体，a = 1 0 ，3 2a ，c = 3 6 9a ，密度为3 0 7 9 c m 3 。p - t o 的化学性质近似于羟基磷灰石，对水的溶解性大，该材料具有良好的生物相容性，生物降解性，能与骨直接结合，是一种良好的骨修复材料【l l 】。磷酸三钙( t c p ) 是钙磷系统中一个重要的二元化合物，广泛用于制备烧结型生物陶瓷，如人工骨、牙齿等。 3 - - t c p 是生物降解和生物吸收型磷酸钙生物活性陶瓷材料，具有良好的生物相容性和骨诱导能力，当其植入人体后，能在体内降解，降解下来的c a 、p 进入活体循环系统形成新生骨，因此它是理想的生物硬组织替代材料，是研制新一代具有高诱导成骨能力的复合人工骨或杂化人工骨的基础，是目前生物医学工程和材料科学工作者研究的重点领域之一。从骨的结构上看，骨是由尺寸小于1 0 0 r i m 的磷酸钙盐晶体弥散分布在胶原蛋白以及其他生物聚合物中构成的连续多相复合体，因此磷酸钙盐陶瓷具有与骨骼矿化物类似的成分和表面及体相结构，与人体组织有良好的生物相容性，可和自4第一章绪论然骨形成牢固的骨性结合因此钙磷生物陶瓷由于其优良的生物相容性而成为重要的骨科、口腔外科修复材料。1 2 2b - t c p 粉体的合成制备t c p 粉末的方法主要有湿法和干法。干法即通过固相反应合成，可制得结晶较好的粉末。但晶粒尺寸较大，往往有杂相存在，研磨时不仅费时而且易粘污，因此在生物陶瓷领域较少采用。湿法即通过溶液反应合成，可制得细小晶粒或无定形粉末，所以被广泛使用。( 1 ) 干法用磷酸氢钙和碳酸钙在高温下反应生成d t c p 1 2 1 ，化学反应方程式为：c a h p 0 4 2 h 2 0 坠塑oc a h p 0 4 + 2 h 2 02 c a h p 0 4 2 h 2 0 塑! 兰一1 r c a 2 p 2 0 7 + h 2 0卜a 2 p 2 0 7 型bi 3 - c a 2 p 2 0 7c a c o 卜一c a o + c 0 2 tb c a 2 p 2 0 7 + c a o s 塑一l b - c a 3 ( p o 班( 2 ) 湿法湿法工艺有化学共沉淀法、直接沉淀法、醇化合物法等三种方法。1 ) 化学共沉淀法将c a ( n o d 2 溶液滴加到( n h 4 ) 2 h p 0 4 溶液中，并以一定速度强烈搅拌，使反庳体系中n ( c a ) n ( p ) = 1 5 ，反应过程中用氨水调节p h 值为8 ，在一定温度下反应并陈化一段时间后，经过滤、洗涤，升温至8 0 0 c ，烘干，然后在9 0 09 c 下锻烧2 h ，通过筛分得d t c p 陶瓷粉末。这种工艺能制得性质稳定的p t c p 陶瓷粉末。2 1 直接沉淀法室温下将c a ( o h ) 2 悬浊液按n ( c a ) n ( p ) = 1 5 滴加到强烈搅拌状态下的h 3 p 0 4 溶液中。过程中体系由酸性至碱性后，p h 值维持在8 5 9 0 。反应5 h ，无需陈化和洗涤，实验条件下沉淀物过滤仅需1 5 2 0 m i n ，经抽滤所得滤饼置于烘箱中8 0 。c下保持2 4 h ，然后在9 0 0 。c 下烧结2 h 得b t c p 生物陶瓷粉末。3 1 醇化合物法采用较稳定的钙乙二醇化合物和具有一定活性、由p 2 0 s 与n 一丁醇反应生成的p o ( o h ) 。( o r ) l - x 产物为先驱体。醋酸的引入可以有效控制先驱体问反应，避免两先驱体直接混合时沉淀的产生。当醋酸与钙的摩尔比为4 ，两先驱体以n ( c a ) ：( p ) = 1 5 混合，可获得稳定混合溶液。将混合溶液溶剂蒸发后得到的干胶状粉末第一章绪论在1 0 0 0 。c 烧成，可获得纯b t c p 【1 3 1 。1 2 3 磷酸钙致密生物陶瓷的力学性能与应用致密磷酸钙陶瓷的力学性能受强度分布、气孔、杂质以及颗粒的尺寸变化的影响。力学性能是衡量作为种植体的生物材科的重要性能，从力学相容的角度来看，作为硬组织替换用的磷酸钙陶瓷至少应与被替换的器官有相近的强度和弹性模量。磷酸钙盐的机械强度与其显微结构密切相关，致密磷酸钙盐陶瓷在强度和杨氏模量的指标上要比人体自然骨高出几倍，但断裂韧性却低很多，这说明脆性是制约磷酸钙生物陶瓷临床应用的主要因素之一。通过改善磷酸钙盐陶瓷的脆性，使其能应用到大块骨缺损及承力部位，就成为这一领域中材料研究急需解决的问题。目前磷酸钙生物陶瓷己经可以做成颗粒、纤维、块体、多孔、涂屡等多种不同形态、结构的材料。被用作小的非承载种植体，应用于口腔种植、牙槽脊增高、骨缺损修复、耳小骨替换、正形和骨缺损修复等i 临床手术之中。磷酸钙致密陶瓷相对于多孔陶瓷来说，其降解速率很低。虽然和h a p 相比较，b - t c p 更易于在体内溶解，p - t c p 的溶解度约比h a p 高1 0 一2 0 倍。但是，它们的生理性质却无本质上的差别。磷酸钙生物陶瓷在体内的降解速率不仅取决于它的结晶相的组成，而且和它的显微结构密切相关，致密的陶瓷，无论是h a 还是 ，- t c p ，都是几乎不降解的，属于表面活性生物陶瓷，通过孔隙率和组成含量的控制，可改变磷酸钙陶瓷在体内的降解速率，当它们在体内降解和被吸收后，通常都被新生骨所代替。磷酸钙生物活性陶瓷材料l 临床实践证明，它具有骨传导性和骨组织的赢接结合性，是生物活性和生物相容性的优良骨植入材料。不足之处为：i 、缺乏骨诱导性。骨组织渗入材料的速度和深度是有限的。2 、力学强度差。显然致密的磷酸钙陶瓷比多孔材料强度要高，但作为大型人工承重骨如骨片、髋关节等其强度仍显太低，这主要是陶瓷材料本性所决定的。且致密h a 不能提供有效的生物吸收速率。块状料基本不宜用于耐冲击、扭转和弯曲应力部位骨的置换。只适合用于不承受力及小形态种植体，如耳骨和骨缺损的填充。由于力学性能较麓，限制了作为硬组织修复的广泛应用。3 、粉末型、颗粒型材料植入后固定困难，易于流失，手术填充方法尚待改进。为此国内外学者以磷酸钙陶瓷材料为基础和其他材料进行复合以发挥其生物活性的优点弥补其不足之处，已更广泛地应用于骨的修复。1 3 可降解生物陶瓷材料一焦磷酸钙6第一章绪论1 3 1 焦磷酸钙的晶体结构以及b 一焦磷酸钙粉体的制备方法焦磷酸钙c a 2 p 2 0 7 是磷酸钙中的一种，具有重铬酸盐结构。其晶体结构已经被人们进行过深入的研究【1 4 1 。x 射线衍射分析表明，根据煅烧温度的不同，c a 2 p 2 0 7 有三种不同的晶型存在【1 5 l 【1 6 1 ，7 5 0 。c 以下为tc a 2 p 2 0 7 晶型，7 5 0 0 c 转化为1 3 - c a 2 p 2 0 7 晶型，1 1 7 1 转化为俚- c a 2 p 2 0 7 晶型。b - c a 2 p 2 0 7 中p - o - p 键的角度为1 3 8 。，q - c a 2 p 2 0 7 中此键的角度为1 3 0 。两种晶型的晶胞结构如图1( f i g 1 ) 所示。在实际应用中，以1 3 c a 2 1 2 0 7 最为常见。1 3 c a 2 p 2 0 7 粉体可直接由磷酸氢钙( c a h p 0 4 2 h 2 0 ) 在8 0 0 0 c 煅烧而制得旧另外也可以采用固相反应的方法【i ，以碳酸钙( c a c o s ) 和磷酸氢二氨( ( n 地) 2 h p 0 4 )为主要原料，c a p 摩尔比为1 ：1 ，以酒精为分散剂球磨2 4 h 是两者混合均匀，在8 0 0 。c 缎烧，即可制得b - c a 2 p 2 0 7 粉体。( b )f i g1 ( a ) p - c a 2 v 2 0 7 和( b ) a - c a 2 p 2 0 7 的晶胞结构f i g l ( a ) t h ec r y s t a ls t r u c t u r eo fc a 2 p 2 0 71 3 1p 一焦磷酸钙生物材料的研究进展p - 焦磷酸钙 p - c a 2 p 2 0 7 ，p - c p p i 是生物矿化过程中的中间产物，c a p 比为1 ：1 ，远低于t c p ，降解速率大于i s - t c p l 2 9 1 。研究发现f 2 。 2 ，c p p 陶瓷在植入生物体内时能与骨组织发生骨性结合，不会在两者界面形成纤维包裹物，并且界面处的结合强度随着植入时间的延长而增加，。具有良好的生物活性。第一章绪论f e n g h u e il i n 等人1 2 2 在 3 - c a z p 2 0 7 生物陶瓷的强度和降解性能方面作了比较深入的研究。实验中以粒径为o 1 哪的p - c a 2 p 2 0 7 粉体作为主要原料，加入一定质量百分比的n a 4 p 2 0 7 1 0 h 2 0 结果指出，加入质量百分比为5 的n a 4 p 2 0 7 1 0 h 2 0 时，b - c a 2 p 2 0 7 生物陶瓷的强度达到最大。其抗压强度和四点弯曲强度分别为5 8 9 m p a 和1 2 8 m p a 生物学实验证明t 2 3 1 ，多孔p - c a 2 p 2 0 7 生物陶瓷植入生物体内后。能够很快的溶解，并且被努i 生骨所替代。少量的b c a 2 p ：2 0 7 加入到b - t c p 生物陶瓷中，可以与b - t c p 形成固熔体，提高了p - t c p 向m t c p 转化的温度i 列，可以使b - t c p 在较高的温度下烧结，从而改善了b - t c p 生物陶瓷的力学性能。报道指出，加入3 w t 的1 3 - t c p 陶瓷致密度达到9 5 t 2 ”。另外在研究无硅、高钙磷比的微晶玻璃新一代生物材料方面，b c a 2 p 2 0 7 也起到很大的作用。k a s u g a 等用玻璃粉末烧结的方法获得含有b - c a 2 p 2 0 7 晶相的生物玻璃陶瓷【2 ”。z h a n g 等用玻璃热处理方式制备出组分为n a 2 0 一t i 0 2 c a o - p 2 0 s的玻璃陶瓷，主晶相为b c a 2 p 2 0 7 1 2 7 1 。李延报等研究了热处理对磷酸钙玻璃陶瓷6 c a 2 p 2 0 7 晶相含量的影响【2 们。结果表明，随着成核温度提高和成核时间的延长，含9 - c a 2 p 2 0 7 晶相的玻璃陶瓷有较强的生物活性，这是由于6 c a e p 2 0 7 晶相有较强的促进生物活性的能力，因而使其有较强的生物活性。争c a 2 p 2 0 7 生物玻璃陶瓷具有很好的生物活性，同时通过控制其结晶度，使其具有良好的可切削性，可以利用传统的工具对其进行切削、刮擦、刨平和钻孔。d c a 2 p 2 0 7 生物玻璃陶瓷还可以作为涂层材料与钛合金复合，这种材料可以用作生物医用承载材料。b c a 2 p 2 0 7 不仅在生物医用材料方面有着广泛的应用，还可以用作为热发光材料和微波介电材料。h i r o k a z u 等人以h a 和硝酸铥为主要原料制备出b c a 2 p 2 0 7 ，并且研究了其在x 射线和y 射线的照射下的热发光性能。当加入7 w t 的铥时，它的发光强度提高1 0 0 倍。作为微波介质材料，j i a n j i a n gb i a n 等人研究表明，b c a 2 p 2 0 ，在1 1 5 0 0 c 烧结2 h 后，其介电系数为8 4 ，温度系数为一5 3 p p m o c ，谐振频率为5 3 0 0 g h z 。1 4 磷酸钙生物陶瓷材料的复合化研究羟基磷灰石、磷酸三钙等生物陶瓷材料的出现比过去长期使用的金属材料、有机材料是一大进步，但是它本身也存在着脆性大、缺乏骨诱导性等缺点，为此开展了以磷酸钙为中心的研究工作，其领域非常宽广，也非常活跃。归纳起来主要有以下几个方面1 2 9 1 1 3 0 】：1 生物活性陶瓷之间的复合第一章绪论单一的羟基磷灰石、磷酸三钙和玻璃类材料其生物降解性可能不能满足要求。用溶胶凝胶方法制备的羟基磷灰石一磷酸三钙复合材料同时具有生物活性和生物降解性，从而能使植入材料和宿主骨之间逐渐达到完全融合，实现骨性结合【3 l l 。2 生物活性陶瓷与生物惰性陶瓷的复合很多氧化物的机械强度很高，但它们是生物惰性的材料，如氧化铝和氧化锆等。将它们与h a p 或t c p 复合，可制得具有生物活性和一定机械强度的生物陶瓷复合材料八十年代以来，在德国、美国和日本己陆续有关于羟基磷灰石与氧化物的复合材料的专利报道 3 2 1 。值得注意的是，h a p 在1 3 0 0 。c 以上会分解，t c p 在1 1 0 0 1 2 0 0 0 c 之间会发生晶型转变，所以制造氧化物的复合材料时必须降低烧结温度。通常采用热压或热等静压来达到这个要求。在烧结时通入水蒸气，也可防止h a p 被高温分解。总的来说，氧化物复合量过多总会影响复合材料的生物活性的，因此，要将氧化物的量严格控制在合理范围内。国外学者曾用下列纤维材料与h a p 材料复合：氧化铝纤维、氮化硅晶须、钛纤维、不锈钢纤维和合金纤维等。复合后的效果不一，有的增加韧性，有的引起基质开裂或者与基质发生反应。因此选用纤维材料时要求其不会或很少与h a p 材料反应，有一定的延展性，膨胀系数与h a p 相匹配。3 生物活性陶瓷与生物高分子材料的复合在生物高分子材料中加入生物活性陶瓷，利用陶瓷材料去调节高分子材料的刚性，赋予高分子材料生物活性，调节生物陶瓷粉的掺入量可以改变这种复合材料的力学性能以致能获得与人体骨相近的机械强度。1 9 9 0 年芬兰生产出的一种聚乳酸。活性玻璃纤维复合材料已用于骨科手术中的骨夹板、骨螺钉，这种材料已在美国市场上销售【3 3 】。目前已有的这类材料是h a p 聚乙烯复合材料，h a p 体积分数为4 0 一6 0 ，该复合材料具有与自然骨类似的弹性模量，克服了其它强韧化h a p 复合材料与骨力学性能不相容的缺点。另外开发了含h a p 的丙烯酸骨水泥作为填充物，以促进与骨的结合，这些复合材料的一个缺点是大多h a p 颗粒被粘结剂或聚合物包围，一旦植入，机体不能直接和h a p 颗粒接触。聚a 羟基酸是生物材料研究中的主要聚合物之一，而p l l a 是其中一个代表，可生物降解、无毒性、水解产物为乳酸、c 0 2 和h 2 0 ，可随体内新陈代谢排除体外。生物活性的h a p 材料和可生物降解的p l l a 高分子材料结合成h a p p l l a 复合材料，因为它的骨结合特性和可降解性能力以及高抗拉强度、抗压强度和硬度而成为一种有希望的生物复合材料【3 4 】。4 生物活性陶瓷与金属表面的复合。9第一章绪论作为人体承力较大部位的硬组织替代材料，如各种人工关节，长期以来都是采用生物惰性的金属材料。个别也有采用高强度的无机非金属材料。常见的有不锈钢、钴基合金、钛基合金、氧化锆、氧化铝等。其中合金材料由于具有优秀的综合力学性能，应用最为广泛口5 1 。这类材料的抗弯强度、断裂韧性等性能均较其它材料优异，但由于材料属于生物惰性，与人体组织没有生物结合，植入人体后，材料始终是宿主的异体，材料与骨组织之间有明显的脱离断层。容易造成材料松动、下沉及局部生体组织的病变，往往在材料植入人体一段时间后，需取出重新置换，给病人带来了很大的痛苦【3 6 j 。为了解决人工关节置换手术的远期疗效的问题，国内外生物材料研究领域投入了大量的人力和资金研制生物活性的人工关节。最多见的是在高强度的生物惰性基体上涂覆生物活性材料的研究。己有报道的涂覆工艺有：磁控溅射、高速火焰喷涂法、激光熔覆沉积法、离子束喷溅工艺、等离子喷涂。6 生物活性陶瓷与人体组织中的有机质复合近年来，随着世界性高科技的发展和医学生物工程的进步。人们逐渐对生物体内的各种细胞组织、生长因子及生长机制等结构和性能更加了解，在此基础上建立了研制具有促进人体自身修复和再生作用的生物医学复合材料的新概念。与上述所讨论的生物医学复合材料不同的是，这一新概念的基本思想是通过材料之间的复合，材料与活细胞的融合，生物体材料与人工材科的杂交等手段，赋予材料一定的生命力及具有特异的靶向修复、治疗和促进作用，从而达到病变组织主要甚至全部由健康的再生组织所取代。这类材料一般由具有生理的“活性”组元及控制载体的“非活性”组元所构成，具有比较理想的修复再生效果。如含有骨形态发生蛋白( b o n em o r p h o g e n e t i cp r o t e i n 简称b m p ) ，复合材料中的b m p 具有诱导间质细胞向成骨方向转化的作用，而载体则控制b m p 诱导成骨作用量、速度及位置以及设计再生骨的形状。材料植入后，最终形成由自身天然骨或主要由天然骨构成的新骨再建骨。又如胶原基质上接种病人的上皮细胞、真皮细胞或表皮生长因子，通过细胞培养或基体材料设计后植入人体，可促进人体自身皮肤的快速修复和再生，最终形成自身天然皮肤覆盖的受伤部位p ”。由于h a p 与骨组织中无机矿物质在化学成分上的相似性，第一种被研究用作骨组织替代材料的磷酸钙盐就是致密的h a p 陶瓷 3 8 。4 i 】，人们发现这种陶瓷具有很好的生物相容性和生物活性，与宿主骨组织有良好的结合。由于它固有的力学性能的缺陷，以及在组织结构上致密的h a p 陶瓷与骨组织之间极大的差异，这种陶瓷的致密体已经很少单独作为骨组织替代材料来使用和研究。在受力的部位，取代h a p 陶瓷的是强度更好的生物活性玻璃陶瓷【4 2 】和羟基磷灰石涂层的金属植入体【4 3 】。1 0第章绪论自然的骨组织特别是松质骨可以看成是大孔的磷灰石材料，因此，无论是人工合成的还是从天然的珊瑚碳酸钙水热转化而来的、还是从其它动物( 如牛) 骨组织脱有机质制成的大孔羟基磷灰石，仍然是当今研究的主流 4 4 - 4 s l 。大量的研究显示，h a p 是骨传导性的，不能够诱导干细胞向成骨细胞的分化。虽然大孔h a p 的力学强度并不高，但植入体内随着骨组织、维管组织在孔内的生长，形成的羟基磷灰石一新生的骨组织的复合物的力学强度逐渐提高，这种复合物在结构上模拟了松质骨的结构。无论是羟基磷灰石还是磷酸曼钙，都缺乏诱导骨形成的能力( 虽然有几篇文献报道，一定形态的多孔磷酸钙陶瓷具有骨诱导性能) ，但磷酸钙陶瓷的骨诱导能力没有得到足够的证据 4 9 1 ，添加骨髓细胞等于多孔的磷酸钙陶瓷中，可以诱导骨细胞的形成，甚至在骨生长位以外也能够产生骨组织，这使通过骨组织工程预制生物活性的骨组织成为可能。据报道【5 0 1 我国第一军医大学裴国献教授领导的研究小组，在体外培养增殖羊的骨髓细胞，再接种于大孔的羟基磷灰石陶瓷中，经体外骨组织工程培养，成功的产生了带血管的活体骨组织，并使用这带管蒂的人造羊骨，成功地进行了羊胫骨缺损的修复实验。这实际上沿用了带蒂自体骨移植的概念，只不过这里的自体骨组织是通过体外骨组织工程产生的。日本奈良医科大学的y o s h i k a w a 等学者【4 6 】研究发现，将鼠的骨髓细胞移植于大孔的羟基磷灰石中，经2 周的体外培养后，植入同系鼠的皮下，一周后就能够监测到新形成的活性骨，从而显示了很好的成骨能力。h a p 几乎不被吸收，而t c p 比较快速地被破骨细胞吸收 5 t , 5 2 1 。事实上，自上世纪7 0 年代大孔羟基磷灰石的合成和骨形态发生蛋白( b m p1被成功分离以后，大孔羟基磷灰石与骨髓细胞、b m p 或t o f ( 转化生长因子) 等促进、诱导骨质形成的生长因子的结合性研究，一直就很活跃。但h a p 的生物降解很慢，在体内的中性或弱酸性介质中，它是最稳定的或者说是最不易溶解的1 5 i l ，这样在很长的时间内，h a p 很难完全转化为自然形成的骨组织，虽然它被整合在新形成的宿主骨中。为了改进磷酸钙基生物陶瓷的生物降解性能，将生物可吸收的磷酸三钙f f c p ) 添加在羟基磷灰石中，形成双相h a p t c p 的复合物，或者单独使用t c p 作为骨替代材料。磷酸三钙( t c p ) 比羟基磷灰石的生物降解快，t c p h a p 的不同比例的组合可望获得不同降解速率的骨替代材料。以适应于不同的骨形成速率的需要。因为材料降解与新骨形成速率的同步对保持骨形态和功能具有重要的临床意义。一般认为，在植入体满足被替代的组织的强度和功能的同时，理想的植入材料应该在一定的时间内经过生物降解途径并被自然的宿主组织替代。磷酸三钙的生物降解特性，赋予了h a p 厂r c p 陶瓷的生物降解吸收和被新生骨组织替代的特殊性能，这在第一章绪论骨组织缺损的填充修复中具有重要的意义，因此吸引了众多研究人员的兴趣。孔径在1 0 0 - 5 0 0 l m 的大孔陶瓷或大于1 0 0 r m 的颗粒状磷酸钙陶瓷，允许细胞在陶瓷的大孔中或颗粒间隙自由流动，允许骨组织、纤维组织、脉管组织的长入。在生物体内，巨噬细胞和破骨细胞对t c p 陶瓷的溶解，成纤维细胞和成骨细胞的大量增殖，产生了编织骨和微管组织，这些都发生在陶瓷间隙或陶瓷的大孔中。虽然a - t c p 比 3 - t c p 的生物溶解和降解性更好，但大孔t t - t c p 的成骨能力远不及大孔1 3 - t c p 陶瓷 5 3 1 。双相磷酸钙陶瓷( h a p t c p 复合物) 和t c p 陶瓷的颗粒或多孔材料与骨髓、血小板浓缩液的混合使用，或与自体松质骨一起使用，或将骨髓细胞、骨生长因子田m p ，t g f ) 增殖后结合到陶瓷上，用于骨组织的缺损的填充修复，己经取得了可喜的研究成果【5 4 l 。所有这些工作均是基于模拟松质骨的无机一有机复合体结构的理念。依照这样的思路，生物可降解的有机聚合物( 聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟甲基丙基纤维素、聚乙烯醇等，以及生物有机高分子胶原蛋白) 与这些陶瓷颗粒形成复合的或可注入的骨组织替代材料，为骨组织的生长提供了很好的生物活性基质，正日益受到人们的关注。可注入的骨替代材料能够适用于各种形态的骨质缺损的修复，并能够通过微创的手术方式植入，具有良好的应用前景。在整形外科手术中将生物陶瓷或生物陶瓷的复合物加工成合适的形状，往往比较困难。为此，在1 9 8 3 年生物活性的磷酸钙骨水泥问世。这种骨水泥与以往的有机聚合物p m m a 不同。磷酸钙骨水泥具有高度的生物相容性，生物活性和骨传导性，固化后具有一定的力学强度，同时在手术台上就可成型，也可以注入到骨腔中，可操作性很好，在临床上己经用于骨组织缺失的填充和修复【5 5 】。1 5 生物陶瓷材料的成型方法1 5 1 多孑l 生物材料的成型方法1 炭填加法将陶瓷粉料与一定比例的炭粉、粘结剂混合均匀，压制成型。经过干燥、烧成后，炭粉烧掉，留下一定空间，形成珊瑚状的气孔。通过控制炭粉的粒度和含量，可以得到不同孔径大小和气孔率的多孔材料。2 气体分解法将陶瓷粉料与不同比例的发泡剂、有机悬浮剂混合，用去离子水调制成具有一定流动性和悬浮性的浆料。抽真空后，在石膏模内成型，并于常压下烧结，利用发泡剂分解产生气体而得到具有一定孔径的多孔材料。3 有机物添加法1 2第一章绪论采用干压或注浆法，在坯体中引进烧去温度低于坯体烧结温度的有机质，如硬脂酸等，高温烧成时，这些物质的分解和挥发，会在坯体结构中造成连通气孔，从而制造多孔陶瓷材料。4 蜡复型法以蜡充满天然骨骼或类似结构的空隙，以酸溶去原骨骼，便得到蜡模。再将陶瓷浆料注入蜡模中，干燥后，将蜡烧掉，并烧成，便得到具有天然骨骼结构的陶瓷复制品。1 5 2 致密生物陶瓷的成型方法1 等静压成型法等静压成型法是利用液体介质不可压缩性和均匀传递压力的性能而进行制品成型的方法。成型时将坯料均匀装入弹性模具内，密封后，置于注入液体介质的高压容器内，再将容器密封，压力通过液体对模具在三维方向均匀加压，然后释放压力取出模具，得到成型好的坯体。这种成型方法的特点是成型压力大，生坯密度、强度高，烧结后制品尺寸精确，结构致密。2 抽滤法将水溶液反应合成的沉淀，经过洗涤、抽滤，滤饼于9 0 。c 下干燥1 5 h 后，直接烧结，得到相对密度约1 0 0 的致密陶瓷材料。此法优点是工艺简单，易获得致密烧结体。缺点是烧成收缩大，易产生裂纹，不易获得均质、大块的烧结体。3 热压烧结法它是利用粉末材料被压的同时被烧成，可在较低温度下，较短时间内得到接近理论密度的致密烧结体。一般用于较难烧结或制品力学性能要求较高的陶瓷材料的制作。特点是烧结后的制品显微结构致密，晶粒均匀、细小。缺点是不能用于形状复杂的异型产品。4 热等静压法热等静压法也是一种成型和烧成同时进行的工艺。与热压烧结法比较，一是热等静压采用不可压缩的气体在高温下均匀地传递压力，坯体可在各个方向均匀受压，而热压烧结一般只能单面或双面受压，所以热等静压烧结的制品结构更为均匀，性能更为优异。二是热等静压可制备形状复杂的陶瓷产品。1 6 可降解生物陶瓷的评价方法生物相容性是指在某一特定用途中材料能正常发挥作用而只引起适当宿主第一章绪论反应的能力。生物材料植入体内后可有下列几种宿主组织反应i s 6 1 ：( 1 ) 若材料有毒，周围组织发生坏死；( 2 ) 若材料无毒且可溶解，周围组织将取而代之；( 3 ) 若材料无毒且系生物惰性材料，其周围将形成不同厚度纤维组织包膜；( 4 ) 若材料无毒，且系生物活性材料，将会与组织形成相互间结合。生物骨代用品应具有良好的生物相容性，其要求为：( 1 ) 无毒：( 2 ) 无热原，无致癌性，不致畸；( 3 ) 对周围组织无刺激性，不干扰机体的免疫机制，不引起免疫排斥反应：( 4 ) 植入组织后不引起溶血、凝血反应，不破坏和改变血液