（外科学专业论文）新辅助化疗对乳腺癌er、pr表达的影响及其临床意义.pdf

东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包 含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：i 亘盟：虚 日期：坦f 皇盘：咿4 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学 位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外， 允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文 的公布( 包括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名： 。丕- = 雄导师签名：迦! 翌暨日期：耻：玉：野 中文摘要 新辅助化疗对乳腺癌e r 、p r 表达的影响及其临床意义 东南大学临床医学院 研究生：高小康导师：姚永忠副教授 中文摘要 第一部分：乳腺癌新辅助化疗临床疗效的观察 目的：乳腺癌的新辅助化疗( n a c ) 已在临床广泛应用，它的临床效果已经 得到认可，但是它的临床意义有待进一步观察总结。本研究主要以我科收治的 乳腺癌患者为基础，观察乳腺癌新辅助化疗的临床疗效，同时探讨临床意义。 方法：选取2 0 0 7 年2 0 0 9 年我科收治的乳腺癌患者中6 3 例作为研究对象， 予以新辅助化疗，化疗方案为( t t h p c 方案) ：多西紫杉醇( 艾素) 7 0 m g m 2 ，d l ， 吡柔比星6 0 m g ，d l ，环磷酰胺5 0 0 m g m 2 ，2 1 天为1 周期。经过3 - 4 个周期的 新辅助化疗，再行改良根治或保乳手术。 结果：新辅助化疗，c c r1 0 例( 1 5 8 7 ) ，c p r4 8 例( 7 6 1 9 ) ，s d5 例( 7 9 4 ) ， p d0 例，客观有效率( c c r + c p r ) 为9 2 0 6 ，临床获益率( c c r + c p r + s d ) 1 0 0 。 结论：乳腺癌新辅助化疗可以有效缩小肿瘤的大小，降低肿瘤的分期，增加 保乳几率，使局部晚期乳腺癌患者获得行改良根治术机会，逆转可能存在的全 身转移，为化疗方案提供药敏依据，最终提高患者的生存率。 第二部分：新辅助化疗对e r 、p r 表达的影响及其临床意义 目的：我科2 0 0 7 年2 0 0 9 年收治的6 3 例乳腺癌患者为研究对象，探讨新辅 助化疗对乳腺癌e r 、p r 表达的影响及其与新辅助化疗临床疗效的相关性，从 而明确新辅助化疗后e r 、p r 表达改变的临床意义。 方法：采用免疫组化法，分别检测新辅助化疗前后e r 、p r 的表达情况。 结果：6 3 例乳腺癌新辅助化疗病例中，e r 、p r ( + ) 一e r 、p r ( 一) 6 例( a 组) ，e r 、p r ( 一) - - - , e r 、p r ( + ) 8 例( b 组) ，e r 、p r ( + ) _ e r 、p r ( + ) 3 7 例( c 组) ，e r 、p r ( 一) _ e r 、p r ( 一) 1 2 例( d 组) ，新辅助化疗前后 e r 、p r 的表达改变有统计学意义( p 0 0 0 1 ) ，e r ( ) 较e r ( + ) 患者疗效差异无 东南大学硕七学位论文 明显统计学意义( p = o 3 3 8 ) 。四个亚组间疗效未见明显统计学意义( p = o 4 9 1 ) 。 结论：新辅助化疗会改变e r 和或p r 表达状态，但是新辅助化疗疗效与乳 腺癌患者的e r 和或p r 表达状态无明显相关性，同时新辅助化疗前后e r 和 或p r 的改变与疗效亦无明显相关性。 关键词：乳腺癌；新辅助化疗；雌激素受体；孕激素受体 u 英文摘要 a b s t r a c t s p a r tl ：o b s e r v a t i o no fc l i n i c a le f f e c tf o r n e o - a d ju v a n t c h e m o t h e r a p yi nb r e a s tc a n c e r o b j e c t i v e ：n e o - a d j u v a n tc h e m o t h e r a p yh a sb e e na b r o a db r o u g h ti n t o c l i n i cf o rb r e a s tc a n c e r t h ec l i n i c a le f f e c to f n e o - a d j u v a n t c h e m o t h e r a p yh a sb e e na c c r e d i t e d b u tw es t i l ln e e dt oo b s e r v ea n d e x a m i n et h ec l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fn e o - a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y t h i s r e s e a r c hi sb a s e do no u rw o r kf o rt h eb r e a s tc a n c e rp a t i e n t sa d o p t e db y o u rd e p a r t m e n t ，i no r d e rt oo b s e r v et h ec l i n i c a le f f e c ta n dd i s c u s st h e c l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fn e o - a d j u v a n tc h e m o t h e r a p yt ot h eb r e a s tc a n c e r p a t i e n t s m e t h o d s ：6 3b r e a s tc a n c e r p a t i e n t s w e r e g i v e nn e o - a d j u v a n t c h e m o t h e r a p yi no u rh o s p i t a lf r o m2 0 0 7t o2 0 0 9 t h en e o - a d j u v a n t c h e m o t h e r a p yr e g i m e n ( t t h p cr e g i m e n ) w a st a x o t e r e7 0 m g m 2i nd a y o n e p i r a r u b i c i n6 0m gi nd a yo n e ，c y c l o p h o s p h a m i d e50 0 m g m ? i nd a y ，一 一 一 ， 一一一 一 ， o n ef o r21 d a y so n ec y c l e a f t e r3 - 4c y c l e s ，t h ep a t i e n t sw e r es u r g i c a l o p e r a t e ds e p a r a t e l y r e s u l t s ：a f t e rb e i n gg i v e nn e o a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y , t h e r ew e r e10 p a t i e n t s ( 15 8 7 ) w i t hc l i n i c a lc o m p l e t er e s p o n s e ( c c r ) ，4 8p a t i e n t s ( 7 6 19 ) w i t hc l i n i c a lp a r t i a lr e s p o n s e ( c p r ) ，5p a t i e n t s ( 7 9 4 ) w i t h s t a b l ed i s e a s e ( s d ) ，0p a t i e n t s ( 0 ) w i t hp r o c e s sd i s e a s e c l i n i c a l b e n e f i t e dr a t ei s10 0 i i i 东南大学硕士学位论文 c o n c l u s i o n ：r e d u c i n gv o l u m e so fn e o p l a s m a sa n ds t a g e so ft n m ， n a co fb r e a s tc a n c e ri n c r e a s e sp r o b a b i l i t yo fb r e a s 毛c o n s e r v i n g s u r g e r i e s ，g r a n t sl o c a l l y a d v a n c e db r e a s t c a n c e r ( l a b c ) p a t i e n t s o p p o r t u n i t i e sf o rm o d i f i e dr a d i c a lm a s t e c t o r r i e s ，r e v e r s e sp o t e n t i a l s y s t e m i cm e t a s t a s i sa n ds e r v e sa ss e n s i t i v et e s t sf o rn a cr e g i m e n t s ， w h i c he n h a n c et h es u r v i v a lr a t e su l t i m a t e l y i v 英文摘要 p a r t 2 ：i n f l u e n c ea n ds i g n i f i c a n c eo fn a cf o rb r e a s tc a n c e r t ot h ee x p r e s s i o no fe ra n dp r o b je c t i v e ：a m o n g 6 3o fb r e a s tc a n c e r p a t i e n t s ，a d m i t t e da n d a d m i n i s t e r e dn a ci no u rd e p a r t m e n tf r o m2 0 0 7t o2 0 0 9 ，i n f l u e n c eo f n a ct ot h ee x p r e s s i o no fe ra n dp ra n di t sc o r r e l a t i o nw i t hn a c s c l i n i c a lc u r a t i v ee f f e c t sa r ep r o b e d ，s oa st od e t e r m i n et h es i g n i f i c a t i o n o f e x p r e s s i o n a lt r a n s f o r m a t i o no fe r a n dp ra f t e rn a c m e t h o d s ：i m m u n o h i s t o c h e m i s t r yi sa p p l i e dt od e t e c tt h ee ra n dp r e x p r e s s i o nb e f o r ea n d a f t e rn a c r e s u l t s ：a m o n g6 3 b r e a s tc a n c e rp a t i e n t sa p p l i e dn a c ，s e p a r a t e l y , t h e r ea r e6 ( g r o u pa ) ，8 ( g r o u pb ) ，3 7 ( g r o u pc ) a n d 1 2 ( g r o u pd ) c a s e so ft r a n s f o r m a t i o nf r o mp o s i t i v et on e g a t i v ee ra n dp rs t a t u s ， n e g a t i v et op o s i t i v e ，s u s t a i n e dp o s i t i v ea n dn e g a t i v ea f t e rn a c ，w i t h s t a t i s t i c a la l t e r a t i o nf o re ra n dp rs t a t u sd u et on a c ( p 0 0 01 ) ，a n d n o n - s t a t i s t i c a ld i v e r s i t yf o r t h e r a p e u t i ce f f e c t sb e t w e e ne rn e g a t i v ea n d p o s i t i v ep a t i e n t s ( p = 0 3 38 ) a n db e t w e e nt h ef o u rg r o u p s ( p = 0 4 9 1 ) c o n c l u s i o n ：e ra n dp rs t a t u so f b r e a s tc a n c e r , n o ts t a t i s t i c a l l yr e l a t e d t oc l i n i c a lp e r f o r m a n c eo fn a c ，c a nb em u t a t e db yn a c ，w h i c h ， n e v e r t h e l e s s ，i sn o tb o u n du pw i t ht h ec u r m i v eo u t c o m eo fn a c n e i t h e r k e y w o r d s ：b r e a s tc a n c e r n e o - a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y ,e s t r o g e n r e c e p t o r , p r o g e s t e r o n er e c e p t o r v p d o s d f s o r r p f s l u s m f s f n a c n b i h c s l n n a c p r o c e s s d i s e a s e疾病进展 o v e r a l ls u r v i v a l总体生存率 d i s e a s ef r e es u r v i v a l无病生存率 o b j e c t i v er e s p o n s e r a t e客观缓解率 p r o g r e s s f r e es u r v i v a l无进展生存期 r e l a p s e f r e es u r v i v a l无复发生存率 m e t a s t a s i sf r e es u r v i v a l无转移生存率 f i n en e e d l e a s p i r a t i o n 细针抽吸细胞学检查 c o r en e e d l e b i o p s y 空心针活检 i m m u n o h i s t o c h e m i s t r y免疫组化法 s e n t i n e l l y m p h n o d e前哨淋巴结 n e o a a j u v a n tc h e m o t h e r a p y新辅助化疗 缩略词表 l a b c a l n d b c s e r p r e g f r v e g f l o c a l l y a d v a n c eb r e a s t c a n c e r a x i l l a r yl y m p h n o d e d i s s e c t i o n 局部晚期乳腺癌 腋窝淋巴结清扫术 b r e a s t - c o n s e r v i n gs u r g e r y 保乳手术 e s t r o g e nr e c e p t o r 雌激素受体 p r o g e s t e r o n er e c e p t o r e p i d e r m a lg r o w t hf a c t o r r e c e p t o r v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t h f a c t o rr e c e p t o r v i i 孕激素受体 表皮生长因子受体 血管内皮生长因子 东南大学硕士学位论文 目录 内容”页码 中文摘要”i 英文摘要 缩略词表v i 前言1 第一部分：文献综述4 第二部分：正文1 3 第三部分：正文2 0 参考文献”2 9 v i i i 前言 前言 乳腺癌是一种在肿瘤生物学及临床征象上呈多样性的全身性疾病，它是危害妇女 健康的主要恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，在我国占全身各种恶性肿瘤的7 1 0 ， 仅次于宫颈癌。乳腺癌的发病年龄以4 0 6 0 岁的女性最为多见，但近年来4 0 岁以下的 发病率逐渐升高。乳腺位于体表，癌肿容易通过病人自查，以及各种现代检查诊断手段， 如数字x 线检查、b 超检查和m m 扫描以及细针穿刺活检和空心针穿刺活检，使乳腺 癌可以早期发现、早期诊断及早期治疗。在治疗上，自2 0 世纪7 0 年代以来，由于医学 生物学和分子生物学研究的不断进展，对乳腺癌也有了全新的认识：乳腺癌不是一种局 部疾病，而是一种全身性的疾病，需要以外科手术为主的综合治疗。其癌细胞转移无固 定模式，手术方式和类型不再是影响预后的重要因素，寻求有效的治疗手段显得越来越 重要。乳腺癌的治疗理念已经开始从应用“可耐受的最大量治疗”向应用“有效的最小 量治疗”转变，外科治疗方式的变迁是这一转变的最好写照。乳腺癌的治疗方法包括手 术、化学药物、放疗及生物治疗等。 新辅助化疗( n a c n e o a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y ) ，最初仅用于局部晚期乳腺 癌( l a b cl o c a l l ya d v a n c eb r e a s tc a n c e r ) 的治疗。l a b c 即t n m 分期中的i i i 期( i l l 期a 、i i i 期b 、i i i 期c ) 患者。因为此类患者局部病变为t 3 、t 4 或区域淋巴结 转移较重，手术切除困难或属于不可切除者。早年曾采用许多方法加强局部治疗，如扩 大根治术、手术加放疗或化疗后手术等，但均未能明显提高治疗效果。鉴于化疗对乳腺 癌有较好的疗效，从2 0 世纪7 0 年代后期产生了对l a b c 先用化疗或巩固化疗。这就逐 渐形成了新辅助化疗局部治疗( 手术切除或放疗) 巩固化疗的“三明治”疗法， 其疗效明显优于单纯局部治疗。在l a b c 治疗获得显著成效的鼓舞下，人们进一步将这 一疗法扩展用于一些肿瘤较大或有腋窝淋巴结转移的可手术的乳腺癌，称之为术前化疗 ( p r e o p e r a t i v ec h e m o t h e r a p y ) 或初始化疗( p r i m a r yc h e m o t h e r a p y ) 或诱导化疗( i n d u c t i o n c h e n m o t h e r a p y ) 。虽有上述诸多名称，但均以化疗作为乳腺癌的第一步治疗。目前，为 区别术后辅助化疗，将其统称为新辅助化疗。因此，新辅助化疗指对非转移性的肿瘤， 在局部治疗前进行全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。新辅助化疗在局部晚期癌中的 地位现在已经确立，并且在可手术乳腺癌治疗中的作用也越来越重要，其现已成为乳腺 癌综合治疗的重要组成部分，近年来已得到广泛的重视和应用。 东南大学硕上学位论文 米兰癌症研究中心在1 9 7 3 年首次提出在局部晚期乳腺癌患者中运用新辅助化疗， 目的是观察运用3 个疗程的阿霉素和长春新碱能否增强放疗或者手术效果。在2 0 世纪 8 0 年代，其他一些欧洲研究者主要在可切除的乳腺癌局部治疗前运用该化疗方案。也有 很多的临床研究中心开始关注新辅助化疗对肿瘤分期、完全病理缓解( p c r ) 、淋巴结 转移和总体生存率的影响。米兰中心随之于1 9 8 8 年开始了对需要实行乳腺改良根治术 的患者开展新辅助化疗的非随机研究。此外，m d a n d e r s o n 中心从1 9 7 4 年就开展对局 部晚期乳腺癌施行保乳手术。n s a b pb 18 是第一个关于新辅助化疗和辅助化疗的随机 前瞻性研究，目的是研究新辅助化疗和术后化疗相比是否更能提高生存率；同时也为研 究新辅助化疗是否能使肿瘤缩小，以便可以开展更多的保乳手术。 乳腺癌的治疗已逐渐发展为以分子标记物表达不同为基础，制定出个体化的治疗 方案。为提高新辅助化疗的效果，用一些生物学因子如e r 、p r 作为预测药物敏感性指 标。乳腺癌对化疗的反应与e r 有关，e r 状况可作为乳腺癌化疗敏感性程度的一个指 标。e r ( ) 患者行新辅助化疗疗效会更好，但预后较差。e r 、p r 的情况是乳腺癌选择内 分泌治疗的依据，对预测病人的d f s 和o s 有重要意义。e r 受体阻断剂治疗是晚期乳 腺癌最有效的内分泌治疗方法，对e r 阴性乳腺癌患者的疗效却十分有限，而且e r 阴 性的乳腺癌患者常常恶性程度更高，预后更差。 在临床工作中，我们发现经过新辅助化疗，很多患者术前和术后的免疫组化表达 发生了改变。为了进一步明确新辅助化疗究竟对e r 、p r 的表达产生什么影响，这种影 响有无统计学意义，并且对临床的诊治具有何种意义，我们立此课题，对乳腺癌患者行 新辅助化疗及进行其对e r 、p r 表达影响的相关研究，并探讨其临床意义。 本课题选取2 0 0 7 年一2 0 0 9 年空心针穿刺病理诊断明确的i i i i i 期乳腺癌患者6 3 例， 采用t t h p c 方案行新辅助化疗：多西紫杉醇( 艾素) 7 0 m g m 2 ，d l ，吡柔比星6 0 m g ，d l ， 环磷酰胺5 0 0 m g m 2 ，2 1 d 为l 周期，化疗3 4 个周期后，评估化疗疗效，行乳腺癌改良 根治术或保乳术，运用免疫组化法分别检测化疗前后乳腺癌组织中e r 、p r 的表达。研 究结果显示，新辅助化疗后临床完全缓解( c c r ) 1 0 例( 1 5 8 7 ) ，临床部分缓解( c p r ) 4 8 例( 7 6 1 9 ) ，病情稳定( s d ) 5 例( 7 9 4 ) ，病情进展( p d ) 0 例，客观有效率( c c r + c p r ) 为9 2 0 6 ，临床获益率( c c r + c p r + s d ) 1 0 0 。由此推论总结，乳腺癌新辅助化疗可以有 2 前言 效的行早期全身治疗，减低肿瘤细胞活力，甚至从病理学水平消灭肿瘤细胞，抑制可能 发生但是早期尚无法检查的骨髓微转移，减少远处播散机会；经过新辅助化疗，肿瘤明 显缩小，甚至完全消失，降低了肿瘤的临床分期，由不具备行保乳术的条件转变为具有 行保乳手术的条件，为患者增加了保乳几率；新辅助化疗后，肿瘤明显缩小，局部晚期 乳腺癌原先无法手术的患者可以行手术治疗，提高了近期疗效；手术之前，病灶存在时 行新辅助化疗，可直观观察肿瘤大小的变化，为敏感化疗方案的选择提供了最好的条件， 提供了药敏依据，并为术后化疗方案的制定提供了最直接的证据，避免了仅凭经验选择 化疗方案，有利于患者的预后。 新辅助化疗还会改变乳腺癌e r 、p r 的表达。新辅助化疗不仅可改变乳腺癌患者化 疗前后e r 、p r 的表达产生量变，而且可使部分乳腺癌患者化疗前后e r 、p r 的表达发 生质变，所以我们临床工作中一定要考虑到新辅助化疗的这种作用，根据乳腺癌患者新 辅助化疗前后的e r 、p r 表达的综合情况，针对性选择适宜的化疗方案，同时制定相应 的内分泌治疗方案。综合应用乳腺癌患者新辅助化疗前后的免疫组化指标表达情况来指 导治疗，才可能使患者有更高的获益。 本研究结果在新辅助化疗条件下，于分子生物学水平研究e r 、p r 的表达情况，为 针对乳腺癌患者如何判断取舍免疫组化表达结果提供了有价值的线索，也为如何制定化 疗方案、内分泌治疗方案提供了进一步的理论依据，这对乳腺癌规范化治疗、判断预后、 提高乳腺癌患者生存率具有重要的意义。 东南大学硕士学位论文 第一部分文献综述 乳腺癌是一种在肿瘤生物学及临床征象上呈多样性的全身性疾病，它是危害妇女健 康的主要恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，在我国占全身各种恶性肿瘤的7 1 0 ， 仅次于宫颈癌。乳腺位于体表，癌肿容易通过病人自查，以及各种现代检查诊断手段， 如数字x 线检查、b 超检查和m 砒扫描以及细针穿刺活检，使乳腺癌可以早期发现、 早期诊断及早期治疗。在治疗上，自2 0 世纪7 0 年代以来，由于医学生物学和分子生物 学研究的不断进展，对乳腺癌也有了全新的认识：乳腺癌不是一种局部疾病，而是一种 全身性的疾病，需要以外科手术为主的综合治疗。其癌细胞转移无固定模式，手术方式 和类型不在是影响预后的重要因素，寻求有效的治疗手段显得越来越重要。乳腺癌的治 疗理念已经开始从应用“可耐受的最大量治疗”向应用“有效的最小量治疗 转变，外 科治疗方式的变迁是这一转变的最好写照。乳腺癌的治疗方法包括手术、化学药物、放 疗及生物治疗等。 新辅助化疗( n a c n e o a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y ) ，最初仅用于局部晚期乳腺癌 ( l a b c l o c a l l y m v a i l c eb r e a s tc a n c e r ) 的治疗。l a b c 即t n m 分期中的i i i 期( i i i 期a 、i i i 期b 、i i i 期c ) 患者。因为此类患者局部病变为t 3 、t 4 或区域淋巴结转移较 重，手术切除困难或属于不可切除者。早年曾采用许多方法加强局部治疗，如扩大根治 术、手术加放疗或化疗后手术等，但均未能明显提高治疗效果。鉴于化疗对乳腺癌有较 好的疗效，从2 0 世纪7 0 年代后期产生了对l a b c 先用化疗或巩固化疗。这就逐渐形成 了新辅助化疗局部治疗( 手术切除或放疗) 巩固化疗的“三明治 疗法，其疗 效明显优于单纯局部治疗。在l a b c 治疗获得显著成效的鼓舞下，人民进一步将这一疗 法扩展用于一些肿瘤较大或有腋窝淋巴结转移的可手术的乳腺癌，称之为术前化疗 ( p r e o p e r a t i v ec h e m o t h e r a p y ) 或初始化疗( p r i m a r yc h e m o t h e r a p y ) 或诱导化疗( i n d u c t i o n c h e n m o t h e r a p y ) 。虽有上述诸多名称，但均以化疗作为乳腺癌的第一步治疗。目前，为 区别术后辅助化疗，将其统称为新辅助化疗。因此，新辅助化疗指对非转移性的肿瘤， 在局部治疗前进行全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。新辅助化疗在局部晚期癌中的 地位现在已经确立，并且在可手术乳腺癌治疗中的作用也越来越重要，其现已成为乳腺 癌综合治疗的重要组成部分，近年来已得到广泛的重视和应用。 4 第一章文献综述 乳腺癌新辅助化疗化疗的适应证和目的( 1 ) 缩小原发灶，便于手术，损伤小，对术后功 能恢复和美容有利。( 2 ) 降低肿瘤细胞的活力，减少散播。由于早期开始治疗，更有利于消 除微小转移灶，延长病人生存期。( 3 ) 术前化疗后的病理坏死率可作为术后辅助化疗的依 据【1 、2 1 。( 4 ) 适用于i 期乳腺癌及炎性乳腺癌，并向含高危因素的i 、i i 期病人扩展。 新辅助化疗的方案及其发展 乳腺癌新辅助化疗的开始阶段主要采取的是单药化疗，上世纪8 0 年代有效的单药 有：e a d m 、v d s 、m i t 、p d d 、i f o 、卡铂等。9 0 年代又有一些新药应用与临床，有效 的有：n v b 、v l b 、p t x 、t x t 等。随着有效的单药进入临床，乳腺癌的联合化疗方案也 逐渐发展。 乳腺癌联合化疗的里程碑：【1 】以c m f 为代表的联合化疗方案c m f ( c t x 、m t x 、 5 - f u ) 有效率为3 5 左右，c m f v p ( c t x 、m t x 、5 - f u 、v c r 、强的松) ，有效率为4 7 左 右，该类方案在7 0 年代应用与临床。目前应用于以下几种情况：( 1 ) 年老体弱，一般状况较 差得病人，( 2 ) 骨髓造血功能较差的病人，( 3 ) 腋窝淋巴结转移少于3 个的术后辅助化疗病 人。1 2 1 蒽环类抗生素参与的联合化疗方案该类药物有a d m 、e a d m 、m i t 等。如 c a f ( c t x 、a d m 、5 f u ) t y 案t 3 1 ，有效率为5 0 左右，e a d m 与a d m 疗效相似，且e a d m 的心脏毒性和胃肠道反应较轻。而m i t 的疗效低于a d m ，但其心脏毒性和脱发较a d m 轻。该类方案在8 0 年代陆续进入临床，并且将乳腺癌的治疗效果向前推进了一步。目前 仍是乳腺癌联合化疗的有效方案，特别适合于( 1 ) 乳腺癌的术前化疗，( 2 ) 腋窝淋巴结转移 3 “个月的术后辅助化疗。【3 】顺铂参与的联合化疗方案如c a p ( c t x 、a d m 、p d d ) 方案，有效率为5 8 8 3 ，该类方案在8 0 年代末9 0 年代初进入临床，并且提出了剂量强 度的概念，大宗资料显示：p d d 剂量强度与疗效有关。c a p 方案疗效好，骨髓抑制轻，可作 为乳腺癌的一线方案，且是目前治疗乳腺癌的优选方案。尤其适于肺转移的病人【4 j 。【4 】 长春瑞宾小b ) 参与的联合化疗方案n v b 为植物类药，且有阻滞微管蛋白聚合形成微管 及诱导微管解聚的双重作用。n v b + a d m 、n v b + p d d 均为治疗乳腺癌的有效方案，有效 率在6 0 左右。n v b 的毒性主要为易发生静脉炎和骨髓抑制较重，该方案在上世纪9 0 年代中期进入临床，可作为一线方案出现远期毒性及耐药性的首选方案，甚至可作为乳 腺癌化疗的一线方案。【5 】紫杉醇类参与的联合化疗方案泰素、泰素帝均为植物类药， 东南大学硕士学位论文 其作用机制独特，特异性的结合到微管小管的b 位上，导致微管聚合成团块和束状并使其 稳定，这些作用能阻滞微管网的重组【5 1 。该类药物已在国内上市，紫杉醇类+ p d d 或卅山m ， 均对乳腺癌有较好疗效，特别对乳腺癌肝转移疗效较好，可作为乳腺癌病人化疗时最后的 选择方案。 近年来，乳腺癌的化疗进展围绕新制剂和联合用药的发展，主要目的在于增加缓解 率、减轻症状、延缓疾病进程，延长无病生存期并最终改善患者的生命质量。半个世纪 来，乳腺癌的治疗由外科治疗为主逐渐转变到综合治疗。随着对肿瘤生物学特性的研究 和重新认识，有许多新的理念不断导入肿瘤的临床治疗中，给肿瘤治疗带来希望。新辅 助化疗就是基于理论、药理学及临床实践等多方面基础上提出的一种新的抗肿瘤治疗模 式。近年来迅速应用于临床治疗。它可使乳腺癌原发肿瘤及淋巴结转移灶明显缩小，提 高进展期乳腺癌的手术切除率，大大增加乳腺癌行保乳手术的几率，提高生活质量，获 得了至少等同术后辅助化疗一样的效果，同时可获得体内药敏试验依据，其临床疗效可 能成为预测治疗、指导综合治疗方案制定及判断预后的重要标志。由于新的抗癌药物不 断开发，各种各样的化疗方案相继应用于乳腺癌的新辅助化疗，并取得了令人瞩目的成 绩。 新辅助化疗的不良反应 n a c 与其他细胞毒性药物一样，n a c 也存在以下一些不良反应：化疗药物外渗，可致 局部红肿、疼痛、甚至组织坏死；对全身脏器( 系统) 功能，特别是心脏、肝脏、肺、眼、泌 尿系统、神经系统、生殖系统等脏器( 系统) 有一定的损害，严重者甚至出现脏器( 系统) 功 能衰竭、骨髓抑制、再生障碍性贫血、免疫功能低下、并发严重的感染甚至发生败血症。 严重的药物过敏反应，恶心、呕吐、食欲不振，严重的腹痛、腹泻、消化道出血等胃肠道 并发症；脱发、皮疹等皮肤损害；化疗药物所致的发热( 药物热) 引起的严重后果。 所以，患者行新辅助化疗过程中，我们要随时关注患者的身体状态，注意观察患者 出现的副作用，及时对症处理，减轻患者的痛苦。同时，我们尽量选择化疗效果突出， 临床副作用小的药物。 6 第一章文献综述 新辅助化疗前后细胞分子生物学改变及其对判定化疗效果与预后的意义 新辅助化疗对肿瘤细胞的生物学性质会产生很大的影响，因此，可通过监测一系列细 胞标记物在新辅助化疗前后的变化，以达到判断新辅助化疗的效果及预后的目的。临床上 常检测的生物学因子：e r 、p r 、c e r b b 2 、p 5 3 、b c l 2 、e g f r 、v e g f 等，这些因子作 为预测药物敏感性指标的研究已有报道。现在乳腺癌的治疗已逐渐发展为以分子标记物 表达不同的基础，制定出个体的治疗方案【6 】。新辅助化疗为前瞻性研究这些指标的预后 意义及其化疗疗效之间的关系提供了良好的机会【| 7 、引。 乳腺是多种内分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素、泌乳素等，其中雌激素与孕激 素对乳腺癌的发病直接相关。2 0 世纪7 0 年代，发现了雌激素受体( e r ) ，癌细胞中e r 含量升 高者，称为激素依赖性肿瘤，内分泌治疗只有对这些肿瘤有效，而对e r 含量低者或称为激 素非依赖性肿瘤则无效。因此，e r 、p r 的表达状态是乳腺癌选择内分泌治疗的依据。 同时体外及临床研究均已表明e r 阴性的肿瘤细胞系和肿瘤对化疗( 尤其是含葸环类药 物的化疗呻3 ) 更为敏感，原因在于e r 阴性的肿瘤细胞分化差、增殖能力强，而增殖能力强 的肿瘤细胞对化疗更为敏感。此外，亦有研究表明e r 阴性的肿瘤细胞p 5 3 多为阳性、 b c l 2 2 常为阴性，故凋亡更常见于e r 阴性的肿瘤细胞0 1 。 原癌基因h e r - 2 ：又称n e u 基因或c - e r b b - 2 基因，h e r 2 n e u 原癌基因位于染色体 1 7 q 2 1 ，编码一种相对分子质量为1 8 50 0 0 的跨膜糖蛋白( p 1 8 5 ) 。p 1 8 5 具有受体酪氨酸激 酶( r t k ) 活性，在结构上与表皮生长因子受体( e g f r ) 高度相似。p 1 8 5 在体内承担着重要的 生理功能，它通过多种途径参与跨膜信号的转导，从而对细胞分化、增殖发挥重要的调控 作用。在很多恶性肿瘤中较常出现h e r 2 n e u 原癌基因扩增，而在非癌组织中均呈阴性表 达。约2 5 的乳腺癌患者出现h e r 2 原癌基因的过度表达与扩增n 。它是目前已在临床开 展应用的化疗疗效的生物学预测指标之一。它在乳腺癌组织中表达，提示预后不良。 g r e g o r y 等n 2 1 在2 8 3 例新辅助化疗与辅助化疗的对比实验中，证实h e r - 2 与化疗缓解显著 相关。h e r - 2 阴性新辅助化疗组d f s 显著优于其他组( p 0 0 5 ) 。e s t e v e z 口羽等在用单药 泰索帝行新辅助化疗中也观察到，实现p c r 的患者大多为h e r - 2 阴性。t a u c h e r n 钔等对9 7 例乳腺癌患者采用e d 方案( 表阿霉素+ 泰索帝) 化疗，观察h e r - 2 表达水平变化情况，证 7 东南大学硕士学位论文 实化疗前后h e r - 2 在癌组织中表达并不是对表阿霉素、泰索帝耐药的危险因素。 y a m a u c h i 口朝等证实h e r 一2 阳性提示预后不良，对激素及c m f 化疗方案不敏感，但h e r 一2 阳 性患者对含阿霉素的化疗剂量后疗效更佳，对c m f 方案则不敏感。p e n a u l t l l o r e a 等对 1 1 5 例乳腺癌行含葸环类新辅助化疗。治疗前后粗针组织活检，测核分级、e r 、p r 、h e r - 2 、 p 5 3 、k i 一6 7 结果：h e r - 2 ( + ) 的p c r 是h e r - 2 ( 一) 的4 5 4 倍( p o 0 0 5 ) 。认为h e r - 2 过表达 是预测蒽环类化疗效果的独立因素。 肿瘤发生、发展的一个重要机制是细胞凋亡的不足。体外实验证明，有不同抗癌机 制的抗肿瘤药物，杀灭癌细胞共同的终末途径均是对癌细胞调亡的诱导。抗肿瘤药物不 仅诱导肿瘤细胞的凋亡，同时也诱导正常细胞尤其是增生活跃的如骨髓细胞、上皮细胞 的凋亡。如果肿瘤细胞产生耐药性，其在使用化疗药物的条件下凋亡仍会明显不足。 b c l 一2 家族蛋白是在细胞凋亡过程中起关键性作用的一组蛋白质，它包括两类蛋白质：一 类是抗凋亡蛋白，包括b c l 一2 、b c l x l 等1 0 余个成员：另一类是促凋亡蛋白，包括b a x 、b a k 等l o 余个成员。观察新辅助化疗前后b c l - 2 与b a x 的比值发现，其比值的降低与肿瘤细胞 对新辅助化疗的敏感性存在显著相关性。同时，化疗的不良反应如恶心呕吐、白细胞降 低、脱发等发生率与b c l - 2 b a x l l 值亦存在显著负相关n 钔。有文献报道，大多认为新辅助 化疗前后b c l - 2 的表达并无显著性差异，因此，不能作为新辅助化疗效果的判定标志n 7 、1 引。 而在新辅助化疗前，b c l 一2 呈低表达的患者更易通过新辅助化疗达到完全病理缓解n 8 1 。 b u c h h o l z n 钉等亦作了相关研究，证实b a x 阴性的患者均为b c l - 2 阴性，且同时缺乏b a x 及 b c l 一2 表达的患者c p r 水平较高，以上结果提示这两个基因的逆转录调节平衡将是决定化 疗反应的重要因素之一。 p 5 3 ：p 5 3 具有调节细胞凋亡的活性，提示它可能影响抗癌药物效果。a m e l l i 等对7 3 例l a b c 患者接受p d 方案n c t 前后的p 5 3 表达情况作了分析，患者c r 为8 3 5 ，其中p c r 的患 者1 5 1 。在2 5 例获得临床缓解的患者中，仅2 例p 5 3 p d 性( p = 0 0 0 4 ) ；在1 l 例获得p c r 的患者中，仅1 例p 5 3 阳性( p = o 0 9 9 ) 。说明p 5 3 表达状况可作为筛选患者是否进行n c t 的生物学指标。d a n i e l a 等口叫对6 7 例l a b c 患者采用两种n c t 方案化疗，以表阿霉素为主的 化疗组3 5 例中有1 8 例患者有效，其中均为p 5 3 突变，仅有1 例p 5 3 表达阳性：而对化疗反 应的1 7 例中，检出p 5 3 突变者7 例，p 5 3 阳性者1 4 例，仅有1 例既无p 5 3 突变又无p 5 3 阳性表 达。3 2 例紫杉醇化疗组中，总有效率4 7 ，在化疗无反应的1 7 例患者中，1 3 例p 5 3 阴性( 即 8 第一章文献综述 p 5 3 为野生型) ，1 5 例有反应中，5 例有p 5 3 突变，8 例p 5 3 b b 性，2 例患者两者均有。说明 野生型p 5 3 患者对表阿霉素敏感；而与此相反，细胞毒性药物紫杉醇在有丝分裂中的作 用依赖于缺陷型p 5 3 ，即突变型p 5 3 的患者可能对紫杉醇为主的n c t 较好。b o t t i n i 报道1 4 3 例可手术乳腺癌的新辅助化疗，分c m f 与表阿霉素单药化疗两组，6 n 期，检测指标有e r 、 p r 、h e r 一2 、p 5 3 、p g 一1 7 0 结果：表阿霉素组p 5 3 f b 性表达和阴性表达的c r 分别为9 4 和 2 5 5 ( p 9 5 ，假 阴性率 l o 为阳性，阳性细胞数 1 0 为阴性。 如下图： 图3 - - 1e r ( 1 0 0图3 2p 酎) 1 0 0 图3 3 e r ( 一) x 4 0 0 2 1 东南大学硕士学位论文 免疫组化染色结果判定 e r 、p r 免疫组化的阳性表达按癌细胞着色阳性细胞的百分率。 7 5 ( 十h ) 为了简化统计分析，e r 、p r 任一阳性定为阳性：e r 、p r ( + ) ，e r 、p r 均为阴性 定为阴性：e r 、p r ( 一) 统计学处理 采用s p s s l l 5 统计软件进行统计分析。计数资料的比较采用卡方检验，以p 0 0 5 作为显著性检验水准。 2结果 乳腺癌中e r 和p r 蛋白表达于细胞核，应用免疫组化法判定e r 、p r 的表达状态， 统计数据，应用卡方检验分析。 2 1